VIP/vasoactive intestinal polypeptide; vasodilatory

在 L2 细胞中，aviptadilacetate (1 nM–10 μM) 以浓度依赖性方式抑制 CSE 诱导的细胞死亡。 10 μM 醋酸阿维他地尔可抑制 L2 细胞中 caspase-3 的激活和 CSE 刺激的 MMP 活性[1]。

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Aviptadil是一种人类血管活性肠多肽（VIP）的合成形式，已被FDA授予治疗ARDS的孤儿药指定，并获准进入FDA冠状病毒技术加速计划。 VIP与肺泡II型（ATII）细胞上的VPAC1受体结合。ATII细胞仅占肺上皮细胞的5%，但对肺泡1型细胞的氧转移、表面活性剂的产生和维持至关重要。70%的VIP与这种受体结合。II型细胞也是SARS-CoV-2病毒通过ACE2表面受体选择性攻击的细胞。［1］

肺动脉高压（PH）导致右心室负荷增加、心力衰竭和死亡。在特发性肺动脉高压（PAH）中，血管舒张血管活性肠肽（aviptadil）缺乏。本研究的目的是测试慢性PH患者单剂量吸入阿维他地尔对血液动力学和血气的急性影响，以及安全性。共有20例PH患者（9例为PAH， 8例为肺部疾病，3例为慢性血栓栓塞性PH）在右心导管插入期间吸入单剂量100微克的阿维他地尔。测量血液动力学和血气。阿维他地尔气雾剂引起小而短暂但显著的选择性肺血管舒张，提高脑卒中容量和混合静脉氧饱和度。总的来说，6名患者的肺血管阻力降低了20%。在有明显肺部疾病的患者中，阿维他地尔倾向于改善氧合。阿维他地尔气雾剂的肺血管扩张作用是适度和短暂的，没有引起任何副作用，导致右心室负荷减少，而不影响全身血压。阿维他地尔吸入可改善明显肺部疾病患者的氧合。需要进一步的研究来评估阿维他地尔气雾剂的全部治疗潜力，包括更高的剂量和慢性治疗。［5］

急性肺损伤是引发危重症 COVID-19 的已知致命并发症，由冠状病毒 (SARS-CoV-2) 感染引起。包括重症监护和呼吸支持在内的常规医疗手段，死亡率高达 80%。阿维帕地尔 (Aviptadil) 是一种合成的人血管活性肠肽 (VIP)，已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 授予治疗急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的孤儿药资格，并被纳入 FDA 冠状病毒技术加速器计划。VIP 与肺泡 II 型 (ATII) 细胞上的 VPAC1 受体结合。ATII 细胞仅占肺上皮细胞的 5%，但对氧气输送、表面活性物质生成和维持肺泡 I 型细胞至关重要。70% 的 VIP 与该受体结合。ATII 细胞也是 SARS-CoV-2 病毒通过其表面受体 ACE2 选择性攻击的细胞。非临床研究表明，血管活性肠肽（VIP）在肺部高度富集，并特异性结合于II型肺泡上皮细胞（ATII细胞），从而抑制肺部NMDA诱导的caspase-3活化，抑制IL-6和TNF-α的产生，保护肺部免受盐酸诱导的肺水肿，并上调表面活性物质的生成。这些作用以及其他作用已在小鼠、大鼠、豚鼠、绵羊、猪和犬等多种肺损伤动物模型中观察到。在这些模型中，阿维帕地尔（Aviptadil）可恢复内皮/肺泡界面的屏障功能，从而保护肺部和其他器官免于衰竭。阿维帕地尔在治疗结节病、肺纤维化和支气管痉挛的II期临床试验以及一项治疗急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的I期临床试验中，已证实其安全性长达20年。在该I期临床试验中，8名接受机械通气的重度ARDS患者接受了递增剂量的VIP治疗。 8名患者中有7名成功拔管，并在第5天时仍存活。其中6名出院，1名死于与治疗无关的心脏事件。在欧洲监管机构的批准下，已开展了5项阿维帕地尔（aviptadil）的II期临床试验。大量健康志愿者研究表明，静脉输注阿维帕地尔耐受性良好，不良反应较少，包括血压、心率或心电图的改变。除已发表的人体研究外，阿维帕地尔多年来一直以复方制剂的形式用于某些重症监护室（ICU），人们认为它能够挽救生命并恢复肺动脉高压、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和急性肺损伤（ALI）患者的肺功能。本研究将随机分配因呼吸衰竭而住院的重症COVID-19感染患者，分别接受静脉输注阿维帕地尔联合最大程度的重症监护，或仅接受最大程度的重症监护。主要终点为血氧饱和度和死亡率的改善。[1]

[1]. Intravenous Aviptadil for Critical COVID-19 With Respiratory Failure (COVID-AIV).

[2]. Novel Targets of Drug Treatment for Pulmonary Hypertension. Am J Cardiovasc Drugs.

[3]. VIP and endothelin receptor antagonist: an effective combination against experimental pulmonary arterial hypertension. Respir Res. 2011;12(1):141.

[4]. Vasoactive intestinal peptide ameliorates reperfusion injury in rat lung transplantation. J Heart Lung Transplant. 1998;17(6):617-621.

阿维普地尔是一种合成的血管活性肠肽（VIP），具有潜在的抗细胞因子、抗炎和免疫调节活性。给药后，阿维普地尔可模拟内源性VIP的作用。在肺部，阿维普地尔可能抑制N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）诱导的caspase-3活化，抑制某些促炎介质（如白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α））的产生，并可能保护肺部免受细胞因子风暴和炎症的损害。由于细胞因子会导致肺泡充满水，使肺泡对氧气不通透，阿维普地尔可能有助于预防肺水肿，并恢复内皮/肺泡界面的屏障功能。这可能改善血液氧合，缓解呼吸窘迫，并预防肺损伤。 VIP是一种天然合成的肽类激素，在肺部高度富集。
AVIPTADIL是一种蛋白质药物，目前已完成III期临床试验（涵盖所有适应症），并有4个在研适应症。

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过去十年生物医学的进展揭示了增殖性肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）在肺动脉高压（PH）发展中的核心作用。此外，研究还发现了PASMCs和内皮细胞增殖和抗凋亡的促进因素，例如涉及生长因子、G蛋白偶联受体、激酶和microRNA的异常信号通路。基于这些发现，目前根据潜在病理将PH分为不同的亚型，从而可以进行更有针对性的治疗。PH的特征性表现是PASMCs增殖失调、局部炎症和内皮细胞抗凋亡，这些特征最终会导致血管壁重塑。为评估这些因素的相对贡献，人们已经发现了几个有前景的靶点。本综述讨论了近年来基于这些进展而开发的PH治疗新靶点，这些靶点目前正处于临床前和临床试验阶段（例如，伊马替尼[III期]；尼洛替尼、AT-877ER、利妥昔单抗、他克莫司、帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、巴多索隆甲酯[II期]；以及索拉非尼、FK506、阿维帕地尔、内皮祖细胞（EPCs）[I期]）。尽管近年来在靶向关键分子通路方面取得了显著进展，但肺动脉高压（PH）仍无法治愈。这些新型疗法为基于分子表型对患者进行分类，从而实现疾病的有效治疗，提供了一个重要的概念框架。[2]

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背景：肺动脉高压（PAH）的治疗仍面临挑战，人们仍在不断探索更有效的药物和药物组合。我们近期报道，血管活性肠肽（VIP）基因缺失会导致PH表型的自发表达，而VIP可以完全纠正这种表型。本研究旨在回答以下问题：1）VIP能否在其他实验模型中预防PH？ 2）血管活性肠肽（VIP）与内皮素（ET）受体拮抗剂波生坦联合使用是否能增强其疗效？方法：在Sprague Dawley大鼠单次皮下注射单克罗他林（MCT）后3周内，大鼠出现肺动脉高压（PAH），表现为肺血管重塑、肺部炎症、右心室肥大，并在接下来的2周内死亡。MCT注射组动物分别接受以下治疗：未治疗、单独口服波生坦、单独腹腔注射VIP或联合治疗。我们选择这种联合用药方案是因为发现VIP可下调内皮素受体的表达，而波生坦可进一步抑制内皮素受体的表达。比较各组治疗后的血流动力学、肺血管病理和生存率。结果：与MCT注射同一天开始，每隔一天给予VIP治疗，持续3周，几乎完全阻止了PAH的病理进展，并消除了45天内的死亡。然而，在MCT治疗3周后开始使用VIP，虽然其疗效优于波生坦，但仅部分逆转了PAH的病理改变。两种药物联合治疗可完全逆转病理改变，并至少在45天内预防死亡。结论：1）VIP可完全预防并显著逆转MCT诱导的PAH；2）VIP比波生坦更有效，可能是因为其靶向更广泛的促重塑通路；3）VIP联合波生坦的治疗比单独使用任何一种药物都更有效，可能是因为两种药物协同抑制了ET-ET受体通路。[3]

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背景：据报道，血管活性肠肽（VIP）具有一些保护肺免受损伤的特性。此外，其在供体肺冷保存中的保护作用也已得到证实。我们采用体内大鼠肺移植模型，研究了VIP的作用及其给药时机。方法：所有肺脏均用低钾葡聚糖-1%葡萄糖溶液冲洗，并进行原位左肺移植。大鼠分为四组（n=6）。第一组未进行任何保存处理。第二、三、四组移植肺在4℃下保存18小时。第二组未接受VIP治疗。第三组通过冲洗液接受VIP（0.1 g/ml）。第四组受体在再灌注后立即静脉注射VIP（3 μg/kg）。移植后24小时，结扎右肺动脉和右支气管，并用100%氧气通气5分钟。测量了平均肺动脉压、气道峰压、血气分析、血清脂质过氧化物水平、组织髓过氧化物酶活性和湿重/干重比。结果：III组和IV组的氧分压值优于II组（II、III和IV组：147.4±71.4、402.1±64.8、373.4±81.0 mmHg；p<0.05）。III组和IV组的气道峰压低于II组（II、III和IV组：19.7±0.8、16.7±0.9和16.3±1.0 mmHg；p<0.05）。第三组的平均肺动脉压低于第二组（第二组和第三组：36.3±3.0和22.1±2.2 mmHg；p<0.01）。第三组的湿重/干重比低于第二组和第四组（第二组、第三组和第四组：5.2±0.2、4.4±0.2和5.2±0.3；第二组与第三组比较：p<0.05，第三组与第四组比较：p<0.01）。第三组和第四组的血清脂质过氧化物水平显著低于其他组（第二组、第三组和第四组分别为 2.643 ± 0.913、0.455 ± 0.147 和 0.325 ± 0.124 nmol/ml；p < 0.01）。结论：VIP 可改善体内大鼠肺移植模型中的再灌注损伤。无论是通过冲洗液还是在再灌注后立即全身给药 VIP，均可改善肺功能。[4]

C149H242N44O44S

3385.84921216965

3384.78

1444827-29-5

Aviptadil;40077-57-4

91820620

HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-NH2
L-histidyl-L-seryl-L-alpha-aspartyl-L-alanyl-L-valyl-L-phenylalanyl-L-threonyl-L-alpha-aspartyl-L-asparagyl-L-tyrosyl-L-threonyl-L-arginyl-L-leucyl-L-arginyl-L-lysyl-L-glutaminyl-L-methionyl-L-alanyl-L-valyl-L-lysyl-L-lysyl-L-tyrosyl-L-leucyl-L-asparagyl-L-seryl-L-isoleucyl-L-leucyl-L-asparagine

H-HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN-OH

White to off-white solid powder

1520

52

52

115

238

7610

31

CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(=N)N)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N.CC(=O)O

ZPFJSONBPCXUTA-JEBDDVQLSA-N

InChI=1S/C147H238N44O42S.C2H4O2/c1-18-75(12)115(143(231)182-97(56-72(6)7)131(219)174-94(118(156)206)61-108(153)199)189-140(228)106(68-193)186-135(223)102(63-110(155)201)179-132(220)96(55-71(4)5)176-133(221)98(58-81-37-41-84(196)42-38-81)177-126(214)88(33-23-26-49-149)168-124(212)89(34-24-27-50-150)172-141(229)113(73(8)9)187-119(207)76(13)165-122(210)93(47-53-234-17)171-128(216)92(45-46-107(152)198)170-123(211)87(32-22-25-48-148)167-125(213)90(35-28-51-162-146(157)158)169-130(218)95(54-70(2)3)175-127(215)91(36-29-52-163-147(159)160)173-144(232)116(78(15)194)190-137(225)99(59-82-39-43-85(197)44-40-82)178-134(222)101(62-109(154)200)180-136(224)104(65-112(204)205)184-145(233)117(79(16)195)191-138(226)100(57-80-30-20-19-21-31-80)183-142(230)114(74(10)11)188-120(208)77(14)166-129(217)103(64-111(202)203)181-139(227)105(67-192)185-121(209)86(151)60-83-66-161-69-164-83;1-2(3)4/h19-21,30-31,37-44,66,69-79,86-106,113-117,192-197H,18,22-29,32-36,45-65,67-68,148-151H2,1-17H3,(H2,152,198)(H2,153,199)(H2,154,200)(H2,155,201)(H2,156,206)(H,161,164)(H,165,210)(H,166,217)(H,167,213)(H,168,212)(H,169,218)(H,170,211)(H,171,216)(H,172,229)(H,173,232)(H,174,219)(H,175,215)(H,176,221)(H,177,214)(H,178,222)(H,179,220)(H,180,224)(H,181,227)(H,182,231)(H,183,230)(H,184,233)(H,185,209)(H,186,223)(H,187,207)(H,188,208)(H,189,228)(H,190,225)(H,191,226)(H,202,203)(H,204,205)(H4,157,158,162)(H4,159,160,163);1H3,(H,3,4)/t75-,76-,77-,78+,79+,86-,87-,88-,89-,90-,91-,92-,93-,94-,95-,96-,97-,98-,99-,100-,101-,102-,103-,104-,105-,106-,113-,114-,115-,116-,117-;/m0./s1

acetic acid;(3S)-4-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1,4-diamino-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid

Aviptadil; Vasoactive intestinal octacosapeptide; invicorp; Vip human vip; RLF-100; UNII-A67JUW790C; Aviptadil [USAN:INN:BAN]; A67JUW790C;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

H2O: 100 mg/mL (29.53 mM)
DMSO: 100 mg/mL (29.53 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (0.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (0.74 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (0.74 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (14.77 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。