| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 50mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Cereblon
The compound targets cereblon (CRBN), a substrate receptor component of the CUL4-RBX1-DDB1-CRBN E3 ubiquitin ligase complex. The thalidomide-derived moiety binds to CRBN, leading to recruitment of the E3 ligase machinery. This binding alters the substrate specificity of the ligase complex, enabling the ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of target proteins when the ligand-linker conjugate is incorporated into a PROTAC molecule. The piperazine ring contributes to structural rigidity and favorable binding geometry for CRBN interaction. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
PROTAC 由连接肽连接两个配体；一个配体与 E3 泛素连接酶结合，另一个配体与靶蛋白结合。PROTAC 利用细胞内泛素-蛋白酶体系统选择性地降解靶蛋白[2]。
该化合物的体外活性是通过其作为PROTAC构建单元实现的。当与靶蛋白结合配体偶联时，生成的PROTAC分子可诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体依赖性降解。单独的配体-连接子偶联物本身几乎没有生物活性。体外验证包括用浓度范围通常为0.001-10 uM的、由该连接子构建的PROTAC处理细胞，然后通过Western印迹法检测靶蛋白水平。降解效力（DC50）由剂量反应曲线确定。短的PEG1连接子柔性最小，可能适用于某些E3连接酶与靶蛋白之间距离至关重要的靶蛋白结合几何构型。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
含有该连接子的PROTAC的体内研究通常在啮齿动物肿瘤异种移植模型中进行。完整的PROTAC分子（包括与该化合物偶联的靶蛋白配体）以1-50 mg/kg的剂量通过腹腔或静脉途径给药，通常每日或隔日给药，持续2-4周。疗效评估方法包括肿瘤体积测量、对收集的肿瘤组织中靶蛋白降解情况进行Western blot分析以及药效学生物标志物的评估。短的PEG1连接子在构建高度紧凑的PROTAC分子方面具有优势，与较长的PEG变体相比，这些分子可能表现出不同的药代动力学和细胞穿透特性。
|
| 酶活实验 |
沙利度胺-哌嗪组分与CRBN的结合亲和力可通过荧光偏振（FP）竞争性结合实验或表面等离子共振（SPR）进行测定。将纯化的CRBN-DDB1蛋白复合物与荧光标记的沙利度胺探针和不同浓度的待测化合物孵育。通过测量探针的位移来确定结合力（IC50或KD）。或者，等温滴定量热法（ITC）可直接测定热力学结合参数。典型的测定缓冲液为：50 mM HEPES（pH 7.5）、150 mM NaCl、1 mM DTT、0.1% BSA。沙利度胺衍生的CRBN配体的KD值通常在低微摩尔至亚微摩尔范围内。
|
| 细胞实验 |
为了构建PROTAC，首先利用偶联试剂（HATU、EDCI/HOBt）在DMF或DMSO中，以DIPEA为碱，通过标准的酰胺键形成反应，将该化合物的末端胺基与带有羧酸基团的靶蛋白配体偶联。所得PROTAC经制备型HPLC纯化，并用LC-MS进行表征。在细胞活性测定中，将细胞用浓度范围为0.1 nM至10 uM的PROTAC处理4-24小时，然后裂解细胞进行Western blotting分析，以评估靶蛋白的降解情况。对照条件包括单独用未偶联的靶蛋白配体和单独用CRBN配体处理，以确认靶蛋白的降解需要靶蛋白的结合。
|
| 动物实验 |
体内动物研究采用使用该连接子合成的完整PROTAC分子。将携带人癌细胞系皮下异种移植瘤的雄性或雌性免疫缺陷小鼠（例如裸鼠或NSG小鼠）随机分为治疗组（每组n=5-10）。PROTAC通常配制于赋形剂（例如10% DMSO、40% PEG300、5% Tween 80、45%生理盐水）中，每日一次或隔日一次通过腹腔注射或静脉注射给药，剂量为1-30 mg/kg。每2-3天测量一次肿瘤体积和体重。在研究终点（通常为2-4周），收集肿瘤组织进行Western blot分析、免疫组化（IHC）和组织病理学检查。药代动力学研究包括给药后连续采集血样进行LC-MS/MS分析。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
对于独立的配体-连接子缀合物（分子量约为 657.5 g/mol），PEG1 连接子（一个环氧乙烷单元）是该系列中最短的柔性间隔基，因此其亲水性极低。然而，作为 PROTAC 的构建单元，该化合物通常不单独给药。当其被整合到 PROTAC 中时，其总分子量通常在 800-1200 Da 之间。PROTAC 的药代动力学特征是口服生物利用度通常较差（由于其高分子量和极性表面积），血浆半衰期短（啮齿动物为 1-4 小时），以及广泛的肝脏代谢。静脉给药通常能达到更高的药物暴露量，因此在疗效研究中更受青睐。二三氟乙酸盐有助于提高合成和制剂过程中的溶解度。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
该化合物仅供研究使用，无任何临床应用。三氟乙酸盐 (TFA) 需要采取标准的化学安全防护措施——使用通风橱、手套和护目镜，因为 TFA 具有腐蚀性。沙利度胺核心结构因其与脑蛋白结合的活性而具有已知的致畸作用（出生缺陷），这种活性会改变发育基因的调控。尽管该化合物是研究用原料而非治疗药物，但研究人员仍应了解沙利度胺衍生物可能存在的发育毒性风险，并谨慎处理，尤其是有生育能力的女性研究人员。所有工作均应遵循机构关于管制物质的安全指南。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
沙利度胺-哌嗪-PEG1-NH2 diTFA 是一种研究级化学构件，专用于 PROTAC 的开发和靶向蛋白降解研究。与 PEG2 变体相比，较短的 PEG1 连接基降低了分子柔性和整体分子量，这可能会影响 PROTAC 的细胞渗透性和降解效率，具体取决于靶蛋白。PROTAC 利用细胞内泛素-蛋白酶体系统选择性降解靶蛋白，代表了一种新兴的精准医疗治疗模式。该化合物尚未进行临床试验，也未获准用于人体。它仅供实验室研究用途，包括癌症生物学研究、蛋白靶点验证和 E3 连接酶机制研究。请于 -20℃ 避光防潮保存。
|
| 分子式 |
C25H29F6N5O9
|
|---|---|
| 分子量 |
657.52
|
| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~100 mg/mL (~152.09 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.80 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.80 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.5209 mL | 7.6043 mL | 15.2087 mL | |
| 5 mM | 0.3042 mL | 1.5209 mL | 3.0417 mL | |
| 10 mM | 0.1521 mL | 0.7604 mL | 1.5209 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
