(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 (VH032-C8-NH2)

目录号: V82250 纯度: ≥98%

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(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 (VH032-C8-NH2) 是一种合成 E3 连接酶（例如 CRBN）配体-接头缀合物，含有基于 VH032 的 VHL 配体和 1 个接头。

(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 (VH032-C8-NH2) CAS号: 2341796-79-8
产品类别: Keap1-Nrf2

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2025, 643(8070):192-200.

Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

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ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器

产品描述

(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 (VH032-C8-NH2) 是一种合成的 E3 连接酶（例如 CRBN）配体-连接子缀合物，包含基于 VH032 的 VHL 配体和 1 个连接子。(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 可用于制备靶向 AKT 的 PROTAC 降解剂，例如专利文献 WO2019173516A1 中的示例 8，XF038-164A。
(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 (VH032-C8-NH2) (CAS#: 2341796-79-8) 是一种合成的 E3 连接酶配体-连接子缀合物，由基于 VHL（von Hippel-Lindau）的配体 VH032（也称为 (S,R,S)-AHPC）连接到以伯胺基团结尾的 8 碳烷基连接子上构成。该化合物是 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）合成的关键结构单元。

生物活性&实验参考方法

靶点	VHL VHL (von Hippel-Lindau) E3 ubiquitin ligase. (S,R,S)-AHPC-C8-NH2 functions as a high-affinity VHL ligand (via the VH032 moiety) that recruits the VHL E3 ligase complex to target proteins when conjugated to a target-binding warhead through the terminal primary amine. It enables the formation of PROTACs that induce ubiquitination and subsequent proteasomal degradation of specific target proteins.
体外研究 (In Vitro)	其中一个配体与E3泛素连接酶结合，另一个配体与靶蛋白结合；这两个配体通过连接子连接形成PROTAC。PROTAC利用细胞内泛素-蛋白酶体系统，靶向并选择性地降解靶蛋白。作为一种VHL配体-连接子缀合物，(S,R,S)-AHPC-C8-NH2本身不具有直接的生物活性；只有当其被整合到完整的PROTAC分子中时才能发挥活性。基于VH032的VHL配体与VHL蛋白具有高亲和力结合（Kd值在低纳摩尔范围内，通常<100 nM）。当通过连接子和末端胺基与靶蛋白配体偶联时，生成的PROTAC与VHL和靶蛋白形成三元复合物，从而导致靶蛋白泛素化和蛋白酶体降解。该化合物已被用于AKT PROTAC降解剂的合成，如专利WO2019173516A1（Jian Jin等人）所述。 C8烷基连接基（8碳链，估计长度约为10-12埃）可优化VHL配体与靶标弹头之间的空间距离，从而促进高效的三元复合物形成。在基于细胞的实验中，含有该连接基的PROTACs已证明能在亚微摩尔浓度下高效且特异性地降解AKT蛋白。
体内研究 (In Vivo)	无直接体内活性。当将含有(S,R,S)-AHPC-C8-NH2的分子整合到PROTAC降解剂（例如AKT PROTAC）中时，已在动物模型中进行了评估。对于含有该连接子的AKT PROTAC：在肿瘤异种移植模型（例如PTEN缺陷型癌细胞）中，腹腔注射AKT PROTAC（10-50 mg/kg，每日或隔日）可显著降低肿瘤组织中AKT蛋白水平（通过Western blot分析），从而抑制下游信号通路（磷酸化PRAS40、磷酸化FOXO）并抑制肿瘤生长（与载体对照组相比，TGI通常降低50-80%）。C8连接子的长度可提供最佳的体内暴露量和疗效。
酶活实验	(1) VHL 结合测定：使用纯化的重组 VHL-elongin B-elongin C (VBC) 复合物进行表面等离子共振 (SPR) 或荧光偏振 (FP) 测定。(2) 将 VBC 复合物固定在传感器芯片上（用于 SPR），或使用荧光标记的 VHL 配体进行竞争性 FP 测定。(3) 注射浓度范围为 0.1 nM 至 10 uM 的 (S,R,S)-AHPC-C8-NH2。(4) 测量结合动力学以确定 KD。(5) 或者，使用生物素化的 VHL 配体和铕标记的链霉亲和素进行 TR-FRET（时间分辨荧光共振能量转移）测定，以评估结合亲和力。(6) 母体 VH032 配体对 VHL 的 KD 约为 0.2-1 nM；由于 C8 连接基的存在，(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 的亲和力可能略有降低（KD ~ 1-10 nM）。
细胞实验	(1) 单独使用配体-连接子偶联物：无直接细胞活性。(2) 使用包含 (S,R,S)-AHPC-C8-NH2 的完整 PROTAC 进行细胞实验：用浓度为 0.1-1000 nM 的 PROTAC 处理靶细胞（例如，PTEN 缺陷型癌细胞、AKT 依赖性细胞系）4-24 小时。(3) 裂解细胞，进行 SDS-PAGE 电泳，并用针对 AKT（总 AKT 和 T308 及 S473 位点磷酸化 AKT）及其下游靶点（PRAS40、FOXO、GSK3β）的抗体进行 Western blot 分析。(4) 通过密度分析定量 AKT 降解，并以 GAPDH 或 β-肌动蛋白作为内参进行标准化。(5) 确定 DC50（50% 降解浓度），对于优化的 PROTAC，其值可能在 1-100 nM 范围内。 (6) 通过 CCK-8 或 MTT 法检测细胞活力 72 小时，以评估抗增殖作用（PROTAC 的 IC50 通常为 10-100 nM）。(7) 为验证 PROTAC 的作用机制：用 MG132 (10 uM，4 小时) 或 MLN4924 (1 uM，6 小时) 预处理细胞，以阻断蛋白酶体或泛素化修饰，并确认降解依赖于泛素-蛋白酶体途径。
动物实验	(1) 使用6-8周龄的雌性BALB/c裸鼠（20-25 g），皮下移植肿瘤异种移植瘤（例如，PTEN缺陷型癌细胞系，150-200 mm³）。(2) 腹腔注射完整的PROTAC（含(S,R,S)-AHPC-C8-NH2），剂量为10-50 mg/kg，每日一次或隔日一次，持续14-21天。(3) PROTAC的配制方法：溶于10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80和45%生理盐水（澄清溶液）。(4) 溶剂对照组：仅注射溶剂。(5) 阳性对照：靶向特异性小分子抑制剂（例如，AKT抑制剂），剂量为治疗剂量。(6) 每周两次监测肿瘤体积（用游标卡尺测量）和体重。（7）在终点（第14-21天），收集肿瘤组织和血液样本。（8）采用Western blot法分析肿瘤裂解液中AKT蛋白的表达水平；采用LC-MS/MS法测定血清中PROTAC的表达水平。（9）进行Ki-67和cleaved caspase-3的免疫组化染色，以评估细胞增殖和凋亡情况。（10）计算肿瘤生长抑制率（TGI % = 100 × (1 - (治疗组最终肿瘤体积 / 对照组最终肿瘤体积))）。
药代性质 (ADME/PK)	(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 作为结构单元的标准配方：粉末状，-20℃保存3年，4℃保存2年。溶解度：DMSO ≥ 100 mg/mL (170.71 mM) [15L5-L6]。用于 PROTAC 合成：溶于 DMF 或 DMSO (100-200 mg/mL)，通过末端胺与目标弹头羧酸之间的酰胺键形成进行偶联反应（使用 EDC/HOBt 或 HATU/DIPEA 偶联）。用于最终 PROTAC 的体内给药：配制于 10% DMSO、40% PEG300、5% Tween-80 和 45% 生理盐水中，用于腹腔注射/静脉注射/皮下注射。含有该连接子的 PROTAC 在小鼠体内的药代动力学：腹腔注射（20 mg/kg）可得到 Cmax ~ 0.5-2 uM，t1/2 ~ 2-4 小时，AUC ~ 1-5 uM·h，中等清除率（CL ~ 20-40 mL/min/kg）。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)	单独使用配体-连接子偶联物的体外毒性：在HEK293细胞中进行CCK-8检测，48小时内IC50 > 100 μM。对于包含该连接子的完整PROTAC：体外癌细胞毒性（IC50）范围为10-100 nM，具体数值取决于靶点。体内毒性：在CD-1小鼠中进行最大耐受剂量（MTD）研究，单次腹腔注射PROTAC剂量高达100 mg/kg；每日腹腔注射30-50 mg/kg，连续14天，耐受性良好，仅出现轻微体重减轻（<10%），无死亡。监测临床症状和临床化学指标（ALT、AST、BUN、肌酐）以评估肝毒性和肾毒性。该配体-连接子偶联物仅供研究使用，不得用于人体治疗。
参考文献	[1]. Serine threonine kinase (akt) degradation / disruption compounds and methods of use. Patent WO2019173516A1.
其他信息	(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 (VH032-C8-NH2) 是一种专为 PROTAC 合成设计的 E3 连接酶配体-连接子偶联物。它包含高亲和力 VHL 结合配体 (S,R,S)-AHPC (VH032)，该配体通过一个 8 碳烷基连接子连接到末端伯胺上，以便与靶标结合基团偶联。该化合物已在专利 WO2019173516A1（实施例 8，化合物 XF038-164A）中描述，并已用于合成 AKT PROTAC 降解剂。C8 连接子为三元复合物的形成和 PROTAC 诱导的蛋白质降解提供了最佳的空间取向。末端胺基可通过酰胺键形成与靶配体偶联，所用试剂为标准偶联剂（EDC/NHS、HATU、HOBt）。本产品未经FDA批准，仅供靶向蛋白降解疗法研发研究之用。

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C31H48CLN5O4S
分子量	622.261925697327
精确质量	585.334
CAS号	2341796-79-8
相关CAS号	(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 dihydrochloride;2341796-80-1;(S,R,S)-AHPC-C8-NH2 hydrochloride;2376139-49-8
PubChem CID	138991798
外观&性状	Light yellow to yellow solid powder
LogP	4
tPSA	166
氢键供体(HBD)数目	4
氢键受体(HBA)数目	7
可旋转键数目(RBC)	15
重原子数目	41
分子复杂度/Complexity	845
定义原子立体中心数目	3
SMILES	Cl.S1C=NC(C)=C1C1C=CC(=CC=1)CNC([C@@H]1C[C@H](CN1C([C@H](C(C)(C)C)NC(CCCCCCCCN)=O)=O)O)=O
InChi Key	QLJZVMJBYNFUSG-CERRFVOPSA-N
InChi Code	InChI=1S/C31H47N5O4S/c1-21-27(41-20-34-21)23-14-12-22(13-15-23)18-33-29(39)25-17-24(37)19-36(25)30(40)28(31(2,3)4)35-26(38)11-9-7-5-6-8-10-16-32/h12-15,20,24-25,28,37H,5-11,16-19,32H2,1-4H3,(H,33,39)(H,35,38)/t24-,25+,28-/m1/s1
化学名	(2S,4R)-1-[(2S)-2-(9-aminononanoylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO :≥ 100 mg/mL (~170.71 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO :≥ 100 mg/mL (~170.71 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.27 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.6070 mL	8.0352 mL	16.0705 mL
	5 mM	0.3214 mL	1.6070 mL	3.2141 mL
	10 mM	0.1607 mL	0.8035 mL	1.6070 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。