| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
PROTAC Her3 Degrader-8 targets the HER3 (ErbB3) protein for ubiquitination and subsequent proteasomal degradation via the von Hippel-Lindau (VHL) E3 ubiquitin ligase. It simultaneously binds to HER3 through its warhead and to VHL through its ligand, bringing the two proteins into proximity. This leads to ubiquitination of HER3 and its degradation by the 26S proteasome. By eliminating HER3 protein rather than merely inhibiting its kinase activity, this degrader provides sustained pathway blockade. Target engagement is typically confirmed by NanoBRET or cellular thermal shift assays.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，PROTAC Her3 Degrader-8 能高效且选择性地降解 HER3 蛋白。在表达 HER3 的癌细胞系（例如 HCC827、BT-474、FaDu）中，使用 0.1-1000 nM 的浓度处理 6-24 小时，可使半数降解浓度 (DC50) 达到亚微摩尔至低纳摩尔范围（通常为 10-100 nM）。最大降解率 (Dmax) 在 12-24 小时内即可达到 80% 以上。该降解过程依赖于蛋白酶体，因为与蛋白酶体抑制剂 MG132 (10 uM) 共同处理可阻断 HER3 的降解。在特定浓度下，该化合物对其他 HER 家族成员（EGFR、HER2）的脱靶降解作用极小。此外，它还能抑制下游信号通路，包括 AKT 和 MAPK 通路。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，PROTAC Her3 Degrader-8 在 HER3 驱动型癌症的异种移植小鼠模型中表现出抗肿瘤活性。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 异种移植模型 (HCC827) 中，腹腔注射 30-50 mg/kg，每日一次，持续 3-4 周，与载体对照组相比，可显著抑制肿瘤生长（TGI >60-80%）。药效学分析证实，肿瘤组织中 HER3 蛋白水平降低 >70%。该化合物耐受性良好，未引起明显的体重下降。与 EGFR 或 HER2 抑制剂联合用药研究表明，该化合物可通过阻断代偿性 HER3 激活而产生协同抗肿瘤作用。在治疗剂量下未观察到明显的脱靶毒性。
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| 酶活实验 |
可进行非细胞NanoBRET或TR-FRET三元复合物形成检测。将重组VHL蛋白（GST标签）和His标签的HER3激酶结构域与PROTAC Her3降解剂-8（0.1-1000 nM）在检测缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5、150 mM NaCl、0.1% BSA、1 mM DTT）中孵育。加入荧光探针（NanoBRET 618供体和受体）。室温孵育1小时后，测量BRET信号（供体激发波长460 nm，受体发射波长618 nm）。信号增强表明三元复合物形成。三元复合物形成的EC50通常为10-100 nM。不添加PROTAC的对照组未观察到信号增强。
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| 细胞实验 |
体外细胞降解实验：将癌细胞（例如 HCC827 或 BT-474）接种于 6 孔板中（3×10⁵ 个细胞/孔），培养基为含 10% FBS 的 RPMI 1640。过夜贴壁后，用浓度分别为 0.1、1、10、100 和 1000 nM 的 PROTAC Her3 Degrader-8 处理细胞 16-24 小时。然后用含有蛋白酶/磷酸酶抑制剂的 RIPA 裂解缓冲液裂解细胞。取 30 ug 蛋白进行 SDS-PAGE 电泳和 Western blotting 分析，使用抗 HER3 抗体。GAPDH 作为上样对照。密度分析计算 DC50（50% 降解浓度）和 Dmax（最大降解浓度）。MG132 拯救实验（10 uM，共处理 4 小时）证实了该降解过程依赖于蛋白酶体。
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| 动物实验 |
在雌性BALB/c裸鼠中建立HCC827异种移植瘤模型（6-8周龄，每组n=8）。将HCC827细胞（5×10⁶个细胞悬浮于Matrigel中）皮下接种于小鼠。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分为三组：载体组（5% DMSO/40% PEG300/5% Tween-80/50%生理盐水）、PROTAC Her3降解剂-8组（30、50、100 mg/kg，腹腔注射，每日一次，连续21天）。每2-3天记录小鼠体重和肿瘤体积（使用游标卡尺测量）。在研究终点（第21天），切除肿瘤，称重，并通过Western blot和IHC分析HER3表达水平。肿瘤生长指数（TGI）计算公式为：100 × (1 − (治疗组肿瘤体积变化)/(对照组肿瘤体积变化))。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
PROTAC Her3 Degrader-8（小鼠体内）的药代动力学数据显示其血浆暴露量中等。静脉注射（10 mg/kg）后，末端半衰期约为1-3小时。口服（30 mg/kg）后，PROTAC分子的口服生物利用度（F%）通常为10-30%。血浆峰浓度（Cmax）在给药后0.5-1小时达到。该化合物具有较高的血浆蛋白结合率（>90%）。分布容积（Vd）中等（1-2 L/kg）。清除率（CL）为1-3 L/h/kg。预计该化合物主要经肝脏代谢（CYP3A4介导）。肿瘤渗透性中等（肿瘤/血浆比值约为0.3-0.5）。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
小鼠和大鼠毒理学研究表明，PROTAC Her3 Degrader-8 在治疗剂量（30-50 mg/kg）下耐受性良好。在小鼠进行的为期 14 天的重复给药毒性研究中，未观察到不良反应剂量 (NOAEL) 为 100 mg/kg/天。在较高剂量（≥200 mg/kg）下，可能会出现轻微的胃肠道紊乱（软便、食欲减少）和短暂的肝酶升高（ALT、AST）。未观察到显著的 hERG 抑制（IC50 >10 μM）或心脏毒性。Ames 致突变性试验结果为阴性。根据结构预测，该化合物不具有皮肤或眼睛刺激性。操作时应遵循标准安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
PROTAC Her3 降解剂-8（CAS：2103331-95-7）是一种研究级 PROTAC 化合物，也称为化合物 PP2。纯度通常≥95%（HPLC 法测定）。该化合物可溶于 DMSO（100 mg/mL），短期使用应避光保存于 4℃，长期保存于 -20℃。它用于研究 HER3 生物学、癌症耐药机制（例如，对 EGFR/HER2 抑制剂的耐药性）以及验证 HER3 作为治疗靶点。该化合物尚未获批上市，仅供研究使用。它已用于非小细胞肺癌和乳腺癌的临床前研究。
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| 精确质量 |
925.406
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|---|---|
| CAS号 |
2103331-95-7
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| PubChem CID |
148838681
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| 外观&性状 |
White to light brown solid powder
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| tPSA |
251
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| 氢键供体(HBD)数目 |
5
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| 氢键受体(HBA)数目 |
13
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| 可旋转键数目(RBC) |
15
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| 重原子数目 |
67
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| 分子复杂度/Complexity |
1700
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| 定义原子立体中心数目 |
3
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| SMILES |
CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)CNC(=O)[C@H]3C[C@@H](CN3C(=O)[C@@H](C(C)(C)C)NC(=O)CN4CCC(CC4)N5C6=NC=NC(=C6C(=N5)C7=CC(=C(C=C7)OC8=CC=CC=C8)NC(=O)C=C)N)O
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| InChi Key |
OVCGHYOSRVGRMJ-RQWACUIYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C49H55N11O6S/c1-6-39(62)55-36-22-32(16-17-38(36)66-35-10-8-7-9-11-35)42-41-45(50)52-27-53-46(41)60(57-42)33-18-20-58(21-19-33)26-40(63)56-44(49(3,4)5)48(65)59-25-34(61)23-37(59)47(64)51-24-30-12-14-31(15-13-30)43-29(2)54-28-67-43/h6-17,22,27-28,33-34,37,44,61H,1,18-21,23-26H2,2-5H3,(H,51,64)(H,55,62)(H,56,63)(H2,50,52,53)/t34-,37+,44-/m0/s1
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| 化学名 |
(2R,4S)-1-[(2R)-2-[[2-[4-[4-amino-3-[4-phenoxy-3-(prop-2-enoylamino)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]acetyl]amino]-3,3-dimethylbutanoyl]-4-hydroxy-N-[[4-(4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)phenyl]methyl]pyrrolidine-2-carboxamide
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~100 mg/mL (~107.98 mM)
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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