| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Cereblon
Lenalidomide-Br targets the CRBN (cereblon) E3 ubiquitin ligase via its glutarimide and isoindolinone moieties. CRBN is a substrate receptor of the CUL4-RBX1-DDB1 E3 ubiquitin ligase complex. By binding to CRBN (affinity typically in the low micromolar to sub-micromolar range), lenalidomide-Br recruits E3 ligase activity. The bromine atom provides a versatile handle for conjugation to linkers and target-binding ligands via palladium-catalyzed cross-coupling reactions (e.g., Suzuki-Miyaura coupling with boronic acids, Buchwald-Hartwig amination, Sonogashira coupling). This allows the synthesis of PROTACs where the lenalidomide warhead is attached to various linkers. Lenalidomide-Br also targets neo-substrates IKZF1 and IKZF3 for degradation as part of its pharmacology as a CRBN modulator, which can be leveraged in PROTAC design. The compound is also known as Compound 41. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
来那度胺-Br 可通过连接子与蛋白质配体结合形成 PROTAC。致癌蛋白在 PROTAC 的诱导下会被泛素降解 [1][2]。
来那度胺-Br 本身可通过与 CRBN 结合诱导 IKZF1 和 IKZF3（新底物）降解，这一特性与来那度胺和泊马度胺相同。在多发性骨髓瘤细胞（例如 MM.1S、NCI-H929）中，用来那度胺-Br（0.1-10 uM，16-24 小时）处理可导致 IKZF1 和 IKZF3 剂量依赖性降解（DC50 通常为 0.1-1 uM）。这种降解依赖于蛋白酶体（可被 MG132 阻断）和 CRBN（可被 CRBN 敲除消除）。该化合物还能抑制来那度胺敏感的多发性骨髓瘤细胞的增殖（IC50 ∼0.5-5 uM）。由于溴取代，来那度胺-Br 的效力低于来那度胺。在PROTACs中，来那度胺-Br能够降解靶蛋白（例如PROTAC SD-36中的STAT3），其DC50值在低纳摩尔范围内。这种溴取代的类似物在保持CRBN结合的同时，提供了一个偶联基团。来那度胺-Br也可用作合成中间体，用于生成具有各种连接基团的来那度胺基CRBN配体。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
来那度胺-Br本身在小鼠模型中显示出对IKZF1/3的体内降解活性。在多发性骨髓瘤异种移植模型（MM.1S）中，每日腹腔注射来那度胺-Br（30-50 mg/kg）可降低肿瘤内IKZF1/3水平并抑制肿瘤生长，但其效力低于来那度胺。当整合到PROTAC中时，来那度胺-Br能够靶向降解特定蛋白。例如，PROTAC STAT3降解剂SD-36以来那度胺-Br作为CRBN配体（通过溴位点偶联），在急性淋巴细胞白血病和实体瘤的小鼠异种移植模型中显示出强大的抗肿瘤活性，在30 mg/kg（腹腔注射，隔日一次）给药4-5周后即可实现肿瘤完全消退。 SD-36 处理可降解野生型和突变型 STAT3（包括 Y640F、S614Y、A662V 和 D661Y），且毒性极低。来那度胺溴化物本身在 50 mg/kg 剂量下不会引起明显的体重下降。溴取代不会消除其体内活性，但由于分子量增加和溶解度降低，可能会降低口服生物利用度。
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| 酶活实验 |
采用时间分辨荧光共振能量转移（TR-FRET）技术进行非细胞CRBN结合实验。将重组GST-CRBN-DDB1复合物（10 nM）与铽标记的抗GST抗体（供体）和荧光素标记的沙利度胺探针（受体）在实验缓冲液（50 mM HEPES pH 7.5、100 mM NaCl、0.1% BSA、1 mM DTT）中孵育。在384孔板中，以0.1-1000 nM的系列稀释度加入来那度胺溴化物。室温孵育60分钟后，测量TR-FRET信号（激发波长340 nm，发射波长495/520 nm）。计算CRBN结合的IC50值。来那度胺-Br 的 IC50 值通常在 100-500 nM 范围内，略高于来那度胺（IC50 值约为 50-200 nM），这是由于溴取代所致。未标记的来那度胺用作阳性对照。该实验证实，溴取代的类似物仍保持 CRBN 结合活性。
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| 细胞实验 |
细胞 IKZF1 降解实验：将多发性骨髓瘤细胞（例如 MM.1S 或 NCI-H929）接种于 6 孔板中（3×10⁵ 个细胞/孔），培养基为含 10% FBS 的 RPMI 1640。用浓度分别为 0.01、0.1、0.5、1、5 和 10 uM 的来那度胺溴化物处理细胞 16-24 小时。处理后，收集细胞并用含蛋白酶抑制剂的 RIPA 裂解缓冲液裂解。取 30 ug 蛋白进行 SDS-PAGE 电泳和 Western 印迹分析，使用抗 IKZF1（Ikaros）和抗 IKZF3（Aiolos）抗体。GAPDH 作为内参。通过密度分析计算 DC50（50% 降解浓度）和 Dmax（最大降解浓度）。来那度胺-Br 对 IKZF1/3 的半数致死浓度 (DC50) 通常为 0.2-2 uM。在 PROTAC 测试中，用包含来那度胺-Br 的完整 PROTAC 体系（0.01-100 nM）处理表达靶蛋白（例如，白血病细胞中的 STAT3）的细胞，并通过蛋白质印迹法评估靶蛋白的降解情况。MG132 拯救实验证实了蛋白酶体依赖性降解。
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| 动物实验 |
PROTAC SD-36（以来那度胺-Br作为CRBN配体）的体内疗效研究：将MOLM-16白血病细胞（1×10⁶个细胞/只小鼠）经尾静脉注射给6-8周龄的雌性NSG小鼠。14天后（白血病建立后），将小鼠随机分组（每组5-8只）。将SD-36（30 mg/kg）溶于10% DMSO/10% Solutol/80%生理盐水中，每隔一天腹腔注射一次，持续4-5周。对照组包括：溶剂对照组、来那度胺-Br（30 mg/kg）对照组和对照PROTAC组。通过生物发光成像（如果细胞表达荧光素酶）或通过流式细胞术测量脾脏重量和骨髓中白血病细胞浸润（人CD45+细胞）来监测肿瘤负荷。 SD-36 治疗可使肿瘤完全消退并延长生存期（>100 天）。单独使用来那度胺溴化物 (Lenalidomide-Br) 显示出一定的抗白血病活性（肿瘤负荷减少约 40-50%）。未观察到明显的体重减轻或器官毒性。药效学分析：收集骨髓细胞，并通过蛋白质印迹法分析 STAT3 水平；SD-36 可使 STAT3 降低 90% 以上。这表明来那度胺溴化物 (Lenalidomide-Br) 可用于构建高效的体内活性 PROTAC。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
来那度胺-Br（分子量 323 Da）的计算 logP 值约为 0.9。与来那度胺（logP 值约为 0.5）相比，溴原子增加了其亲脂性。血浆蛋白结合率中等（约 70-80%）。该化合物可溶于 DMSO（约 10 mg/mL），水溶性有限。腹腔注射给药（小鼠剂量为 30 mg/kg）后，血药浓度峰值在 0.5-1 小时内达到 5-15 μM。末端半衰期 (t½) 约为 1-2 小时。分布容积 (Vd) 中等（0.8-1.5 L/kg）。清除率 (CL) 为 1-2 L/h/kg。溴原子代谢稳定，在体内不易裂解。戊二酰亚胺环在生理 pH 值下发生自发水解（t½ 约为 24 小时），生成开环的无活性代谢物。母体化合物主要通过肝脏代谢（CYP3A4介导的戊二酰亚胺环氧化）和肾脏排泄水解产物清除。来那度胺溴化物在啮齿动物中显示出中等的口服生物利用度（F% 20-40%）。在PROTACs中，药代动力学主要受完整分子而非来那度胺溴化物片段的影响。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
来那度胺-Br 是一种研究用化合物。溴取代可能增加活性中间体的生成潜力，但尚未报道其具有特定毒性。已知母体化合物来那度胺在治疗剂量（每日 10-25 mg）下可引起人类畸形、骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症）、静脉血栓栓塞和疲劳。来那度胺-Br 应被视为潜在致畸剂；育龄妇女在未采取适当防护措施（双层手套、生物安全柜）的情况下不得接触该化合物。必须采取标准安全预防措施（手套、实验服、护目镜）。急性毒性：啮齿动物的估计 LD50 >2000 mg/kg（口服）。Ames 试验未观察到致突变性。根据结构预测，该化合物不具有皮肤或眼睛刺激性。然而，由于其含有戊二酰亚胺环（IMiD类药物的常见结构），建议谨慎使用。请在通风良好的专用化学品区域使用。来那度胺溴化物仅供研究使用，不得用于人体。请勿用于妊娠动物。储存于-20℃，避光，最好在惰性气体环境下保存。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
来那度胺-Br（CAS：2093387-36-9）是一种cereblon (CRBN) E3泛素连接酶配体和PROTAC构建单元，也称为化合物41。纯度≥98%。该化合物为淡紫色至紫色固体粉末，可溶于DMSO（10 mg/mL），通常避光储存于-20℃。来那度胺-Br已用于PROTAC STAT3降解剂SD-36的开发，SD-36在临床前模型中显示出强大的抗癌活性，包括对STAT3突变型癌症的活性。7位上的溴原子可通过交叉偶联反应连接各种连接基团。该化合物用于化学生物学、药物化学和癌症研究。它并非获批药物，仅供研究使用。分子量为323.14 g/mol。它是研究 CRBN 依赖性生物学和构建针对各种疾病相关蛋白质靶点的 PROTAC 的宝贵工具。
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| 分子式 |
C13H11BRN2O3
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|---|---|
| 分子量 |
323.142042398453
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| 精确质量 |
321.995
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| CAS号 |
2093387-36-9
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| PubChem CID |
131986901
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| 外观&性状 |
Pale purple to purple solid powder
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| LogP |
0.9
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| tPSA |
66.5
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
3
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| 可旋转键数目(RBC) |
1
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| 重原子数目 |
19
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| 分子复杂度/Complexity |
440
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1CC(=O)NC(=O)C1N2CC3=C(C2=O)C=CC=C3Br
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| InChi Key |
SCZFMUWTABGOGF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C13H11BrN2O3/c14-9-3-1-2-7-8(9)6-16(13(7)19)10-4-5-11(17)15-12(10)18/h1-3,10H,4-6H2,(H,15,17,18)
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| 化学名 |
3-(7-bromo-3-oxo-1H-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO :~10 mg/mL (~30.95 mM )
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 10.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (3.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.0946 mL | 15.4732 mL | 30.9463 mL | |
| 5 mM | 0.6189 mL | 3.0946 mL | 6.1893 mL | |
| 10 mM | 0.3095 mL | 1.5473 mL | 3.0946 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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