| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
NST-628 is a pan-RAF-MEK molecular glue that targets RAF (B-RAF, C-RAF) and MEK (MEK1, MEK2). It binds to RAF and MEK, acting as a molecular glue to stabilize their interaction, but in a non-productive configuration that prevents MEK phosphorylation and activation. This unique mechanism overcomes the limitations of traditional RAS-MAPK inhibitors, which often lose efficacy due to feedback activation or the development of resistance mutations. NST-628 is brain-penetrant and effective against CNS metastases.
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| 体外研究 (In Vitro) |
在BRAF II/III类突变细胞模型中，NST-628（100 nM；2 h）表现出比其他RAF和MEK抑制剂更高的抗增殖活性，并且不促进BRAF和CRAF异二聚体的形成[2]。在NRAS突变型IPC-298和SK-MEL-2、NF1突变型MeWo以及KRAS突变型HCT116细胞系中，NST-628（4-100 nM；48 h）以剂量依赖的方式增加早期和晚期凋亡细胞的水平，并减少存活细胞[2]。
体外实验表明，NST-628 是一种强效的泛 RAF-MEK 分子胶，能够阻止 RAF 对 MEK 的磷酸化和激活，克服了传统 RAS-MAPK 抑制剂的局限性，从而实现对该通路的深度持久抑制。它对多种 RAS 和 RAF 驱动的癌症均具有细胞活性。目前尚未报道具体的 IC50 值。NST-628 对 RAS-MAPK 信号级联发生改变的实体瘤类型具有广泛的活性，而 RAS-MAPK 信号级联是许多癌症的驱动因素。与其他抑制剂不同，NST-628 是一种非降解性分子胶，这意味着它不会促进靶蛋白的降解，而是将其锁定在一个无活性的复合物中。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
qd：每日一次；bid：每日两次。NST-628（口服；3 mg/kg；qd，5 mg/kg；qd 或 1.5 mg/kg；bid）在 KRAS 和 NRAS 突变的肿瘤模型中具有显著疗效，可减缓肿瘤生长，并在 SK-MEL-2-luc 模型中引起肿瘤消退 [2]。NST-628（灌胃；0.3-3 mg/kg；qd；18-20 天）在小鼠中以剂量依赖的方式抑制 RAS-MAPK 通路，并在 MeWo-luc 模型中具有强效的抗肿瘤活性 [2]。NST-628（灌胃；2 mg/kg；qd；26 天）可减缓 NCI-H23-KRASG12C 突变肺腺癌模型中的肿瘤生长，并有效抑制 RAS-MAPK 通路 [2]。
在体内，NST-628 是一种口服、可穿透血脑屏障的抑制剂，对多种 RAS 和 RAF 驱动的癌症均具有活性。该疗法在多种 RAS 和 RAF 驱动的肿瘤模型中均显示出广泛的疗效、良好的耐受性和中枢神经系统活性。目前，NST-628 正在进行一项针对 MAPK 通路突变实体瘤患者的 I 期临床试验。 |
| 酶活实验 |
利用纯化的重组RAF和MEK蛋白，通过细胞热位移分析（CETSA）或表面等离子共振（SPR）测定NST-628与RAF和MEK的结合情况。将该化合物与蛋白孵育，并测定复合物的稳定性。通过体外实验检测其诱导RAF-MEK复合物形成的能力，并利用冷冻电镜（cryo-EM）观察该复合物，证实了其“分子胶”机制。使用标准体外激酶活性测定法测定RAF抑制MEK磷酸化的IC50值：将纯化的RAF与失活的MEK孵育，并测定MEK的磷酸化水平。NST-628的IC50值根据剂量-反应曲线（1-10,000 nM）计算得出。
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| 细胞实验 |
细胞凋亡分析[2]
细胞类型： NRAS突变型IPC-298和SK-MEL-2细胞、NF1突变型MeWo细胞以及KRAS突变型HCT116细胞 浓度：4、20、100 nM 孵育时间： 48小时 实验结果： 100 nmol/L NST-628诱导的细胞凋亡水平最高。其效果与MEK抑制剂曲美替尼（HY-10999）相当，且优于MEK抑制剂考比替尼（HY-13064）、RAF-MEK抑制剂阿伐替尼（HY-18652）以及II型RAF抑制剂贝伐非尼（HY-109080）和托沃非尼（HY-15246）。 在细胞实验中，将携带 RAS 或 RAF 突变（例如 BRAF V600E、NRAS Q61K、KRAS G12C）的癌细胞系接种于 96 孔板中。用不同浓度（0.1-10,000 nM）的 NST-628 处理细胞 72-96 小时。采用 MTT 或 CellTiter-Glo 法检测细胞活力，并计算每种细胞系的 IC50 值。通过 Western blot 检测 MEK (pMEK) 和 ERK (pERK) 的磷酸化水平，以确认信号通路抑制情况。通过对处理后的细胞裂解液进行 RAF 和 MEK 的共免疫沉淀 (co-IP) 实验，验证该化合物诱导 RAF-MEK 复合物形成的能力。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型：KRAS 和 NRAS 突变小鼠模型 [2]
剂量： 3 mg/kg，每日一次；5 mg/kg，每日一次；1.5 mg/kg，每日两次 给药途径： 口服 实验结果： 显著抑制肿瘤组织中 MEK 和 ERK 的磷酸化。与现有 MEK 抑制剂（例如 Cobimetinib (HY-13064)）和 RAF 抑制剂（例如 Belvarafenib (HY-109080)）相比，本品表现出更优的抗肿瘤疗效和更好的耐受性。 为了在体内评估抗肿瘤活性，我们使用6-8周龄的雌性BALB/c裸鼠，这些裸鼠皮下移植了RAS或RAF驱动的癌细胞系异种移植瘤（例如，BRAF V600E突变株为A375，KRAS G13D突变株为HCT116）。当肿瘤体积达到约100-150 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=8-10只）。NST-628以10-100 mg/kg的剂量，每日一次或两次灌胃给药，持续2-4周。每周测量两次肿瘤体积。在研究终点，收集肿瘤组织进行pMEK和pERK的Western blot分析。为了评估脑穿透活性，我们使用原位颅内异种移植瘤模型。在 1 期临床试验 (NCT06326411) 中，携带 MAPK 通路突变的实体瘤患者每天口服一次 NST-628，每 28 天为一个周期。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
NST-628 (C20H1₈F4N₈O3，分子量 = 470.39) 为固体粉末。储存时，应将粉末密封避光，于 -20℃ 保存，最长可达 3 年。体外实验中，可将 NST-628 配制成 DMSO 储备液（10-50 mM），于 -80℃ 保存，最长可达 6 个月。体内口服给药时，可配制成 10% DMSO / 40% PEG300 / 5% Tween-80 / 45% 生理盐水溶液或 0.5% 甲基纤维素/0.1% Tween-80 溶液。目前尚未报道详细的临床前药代动力学参数（Cmax、Tmax、半衰期、口服生物利用度），但该化合物被描述为具有口服活性和脑渗透性，且药代动力学特征良好。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
目前尚无关于NST-628的具体毒性数据报告。在临床前模型中，NST-628显示出良好的耐受性。在I期临床试验中，主要目标是评估其安全性和耐受性；次要目标包括药代动力学和初步疗效。MAPK通路抑制剂的常见不良反应包括皮疹、腹泻和疲劳，但目前尚无NST-628的具体数据。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
NST-628 是一种首创的非降解型分子胶，靶向 RAF-MEK 复合物。它由 Nurix Therapeutics 公司开发，并正与生物制药行业合作进行研究。RAS-MAPK 通路是人类癌症中最常见的信号通路之一，约 30% 的肿瘤中存在 KRAS、NRAS 和 BRAF 的激活突变。NST-628 作为一种分子胶，其独特的作用机制使其区别于传统的 ATP 竞争性抑制剂和 MEK 抑制剂，有望提供更广泛的疗效和更佳的耐药性。该化合物目前正处于治疗 MAPK 通路异常实体瘤的 I 期临床试验阶段（NCT06326411）。NST-628 仅供研究使用；临床级产品不用于研究销售。
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| 分子式 |
C22H18F2N4O5S
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|---|---|
| 分子量 |
488.46
|
| 精确质量 |
488.096
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| CAS号 |
3002056-30-3
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| PubChem CID |
169262739
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.497±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)
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| 沸点 |
630.7±65.0 °C(predicted)
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| LogP |
2.7
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| tPSA |
128
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
883
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
CC1=C(C(OC2=CC(=CC=C21)OC1N=CC=CC=1F)=O)CC1=CC=NC(=C1F)NS(=O)(=O)NC
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| InChi Key |
YQSZJOABXRROQR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H18F2N4O5S/c1-12-15-6-5-14(32-21-17(23)4-3-8-27-21)11-18(15)33-22(29)16(12)10-13-7-9-26-20(19(13)24)28-34(30,31)25-2/h3-9,11,25H,10H2,1-2H3,(H,26,28)
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| 化学名 |
3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-7-(3-fluoropyridin-2-yl)oxy-4-methylchromen-2-one
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 100 mg/mL (204.73 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.12 mM)(饱和度未知) in 10% DMSO 40% PEG300 5% Tween-80 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加),澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀；再向上述体系中加入 50 μL Tween-80，混合均匀；然后再继续加入 450 μL 生理盐水 定容至 1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0473 mL | 10.2363 mL | 20.4725 mL | |
| 5 mM | 0.4095 mL | 2.0473 mL | 4.0945 mL | |
| 10 mM | 0.2047 mL | 1.0236 mL | 2.0473 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
Link: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT06326411
Conditions:Oncology|MEK Mutation|RAF Gene Mutation|Ras (KRAS or NRAS) Gene Mutation|Melanoma|NSCLC|Glioma|Solid Tumor, Adult|MAPK Pathway Gene MutationInvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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