| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
(R)-Tanimilast targets phosphodiesterase-4 (PDE4), an intracellular enzyme that specifically hydrolyzes cyclic adenosine monophosphate (cAMP), thereby terminating cAMP signaling. PDE4 is the predominant PDE isoform in immune cells and airway smooth muscle cells. By inhibiting PDE4, (R)-Tanimilast increases intracellular cAMP levels, leading to the suppression of pro-inflammatory cytokine release, reduction of immune cell activation, relaxation of airway smooth muscle, and inhibition of airway remodeling. (R)-Tanimilast is a second-generation PDE4 inhibitor with improved therapeutic index.
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| 体外研究 (In Vitro) |
体外实验表明，(R)-Tanimilast 能强效抑制 PDE4（IC50 值在低纳摩尔范围内，约为 1-5 nM），且对其他 PDE 家族（PDE1、PDE2、PDE3、PDE5、PDE7 等）具有高度选择性（选择性 >1000 倍）。在人外周血单核细胞 (PBMC) 和分离的免疫细胞（巨噬细胞、中性粒细胞、T 细胞）中，(R)-Tanimilast 可抑制脂多糖 (LPS) 诱导的 TNF-α、IL-6、IL-8 和其他细胞因子的产生（IC50 值在低纳摩尔范围内）。它还能抑制中性粒细胞产生超氧化物。在气道平滑肌细胞中，它能诱导平滑肌舒张并抑制其增殖。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，(R)-他尼米司特已在慢性阻塞性肺疾病（COPD）和哮喘的动物模型中进行了广泛研究。在卵清蛋白致敏和脂多糖/弹性蛋白酶诱导的COPD小鼠和大鼠模型中，吸入(R)-他尼米司特（1-100 ug/kg）可减少支气管肺泡灌洗液（BALF）中中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润，降低促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、CXCL1）的水平，并降低气道对乙酰胆碱的高反应性。它还能减少黏液分泌过多和气道重塑。在香烟烟雾诱导的肺气肿模型中，它可减轻肺泡扩张并保护肺功能。吸入途径可确保肺部药物浓度高，而全身吸收极少。
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| 酶活实验 |
PDE4酶抑制试验：将重组人PDE4B（或PDE4D，10-50 ng）与不同浓度的(R)-Tanimilast（0.001-1000 nM）在试验缓冲液（50 mM Tris-HCl，pH 7.5，5 mM MgCl2，0.1 mM EGTA，0.05% BSA）中孵育。加入0.1-1 uM [3H]-cAMP（或使用其他检测方法检测未标记的cAMP）启动反应。在30℃下孵育15-30分钟后终止反应，并使用PDE结合板或闪烁邻近分析法(SPA)将[3H]-5'-AMP产物与[3H]-cAMP分离。计算IC50值。对于(R)-Tanimilast，PDE4的IC50值为1-5 nM（具体数值为专有信息）。为了进行选择性测试，该化合物以 1 uM 的浓度对 PDE1、PDE2、PDE3、PDE5、PDE7 和 PDE10 家族成员进行测试。
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| 细胞实验 |
基于细胞的抗炎检测：采用密度梯度离心法从全血中分离人外周血单核细胞 (PBMC)。将 PBMC（2-5×10⁵ 个细胞/孔）接种于含 10% FBS 的 RPMI-1640 培养基的 96 孔板中。细胞先用不同浓度的 (R)-Tanimilast（0.001-1000 nM）预孵育 1 小时，然后用 LPS（1-10 ng/mL）刺激 4-24 小时。收集无细胞上清液。采用 ELISA 法检测 TNF-α、IL-6 和 IL-8 (CXCL8) 的水平。细胞因子抑制的 IC50 值通常在低纳摩尔范围内 (1-10 nM)。采用 MTT 法评估细胞活力，以确保无细胞毒性。中性粒细胞氧化爆发：将通过密度梯度分离的人类中性粒细胞与该化合物预孵育，然后用 fMLP (1 uM) 刺激，并通过细胞色素 C 还原或鲁米诺增强化学发光来测量超氧化物的产生。
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| 动物实验 |
卵清蛋白 (OVA) 诱导哮喘小鼠模型：雌性 BALB/c 小鼠（6-8 周龄）于第 0 天和第 14 天腹腔注射 20 μg OVA（溶于 2 mg 明矾）进行致敏。第 21、22 和 23 天，小鼠经鼻内给予 OVA 激发（50 μg OVA 溶于 50 μL 生理盐水）。(R)-他尼米司特于 OVA 激发前 1 小时，通过口咽吸入或雾化吸入给药，剂量为 10-100 μg/kg，每日一次（或两次）。第 24 天，采用全身容积描记法测量小鼠对乙酰胆碱（3-30 mg/mL）的气道高反应性 (AHR)。收集支气管肺泡灌洗液 (BALF)，并进行总细胞计数和分类计数（嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞）。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13、TNF-α）。肺组织进行组织学处理（苏木精-伊红染色、PAS染色用于黏液染色、Masson三色染色用于纤维化染色）。对于慢性阻塞性肺疾病（COPD）模型：小鼠每日暴露于香烟烟雾中4-12周，并在整个暴露期间给予（R）-他尼米司特。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
(R)-Tanimilast 旨在通过干粉吸入器 (DPI) 进行肺部给药，以在最大限度降低全身暴露的同时，实现高局部浓度。在临床前动物模型（大鼠、犬）中，吸入给药后的药代动力学研究显示，血浆峰浓度低（高剂量下 Cmax 值在低 ng/mL 范围内），且血浆半衰期极短（数分钟至 1-2 小时）。由于该化合物旨在最大限度地减少吸收，因此吸入途径的生物利用度较低（相对于静脉注射的 1-10%）。对于用于气管内或鼻内给药的体内制剂，(R)-Tanimilast 可溶于生理盐水（必要时可添加高达 5% 的 DMSO）或配制成干粉。储存：粉末在 -20℃ 下可保存 3 年，溶液在 -80℃ 下可保存 1 年。人体药代动力学数据为专有信息。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在大鼠和犬中进行的临床前毒性研究（长达28天的重复给药吸入研究）显示出良好的安全性。即使剂量远超治疗范围（100-1000 μg/kg/天），也未观察到明显的全身毒性。局部肺部耐受性良好，炎症或组织病理学改变极小。在有效剂量下，未观察到对体重、临床生化指标或主要器官组织学的显著影响。由于全身暴露量低，呕吐（一种基于PDE4机制的副作用）发生率极低或无。建议采取PDE4抑制剂的标准安全预防措施。目前尚无公开的人体毒性数据，但根据临床试验数据，该化合物通常被认为是安全的。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
(R)-Tanimilast（曾用名 CHF6001）是一种用于治疗慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 和重度哮喘的 PDE4 抑制剂，目前正处于临床开发阶段。它是一种吸入式局部作用的 PDE4 抑制剂，与口服 PDE4 抑制剂（如罗氟司特、阿普米司特）相比，安全性更高。在 COPD 患者中已完成 II 期临床试验，结果显示肺功能（FEV1）改善、急性加重次数减少，且安全性良好。III 期临床试验正在进行或已完成。(R)-对映体活性更高；Tanimilast 通常以 (R)-对映体的形式供应。截至目前，尚未获得任何监管机构（FDA、EMA）的批准。临床试验结果已发表在同行评审期刊上（例如，Singh D 等，《柳叶刀呼吸医学》，2019）。
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| 分子式 |
C30H30CL2F2N2O8S
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| 分子量 |
687.54
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 别名 |
(R)-CHF-6001
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples
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| 溶解度 (体内实验) |
注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。
注射用配方
注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)(IP/IV/IM/SC等) *生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。 注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline) 注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil) 示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。 View More
注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)] 口服配方
口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠) 口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素) 示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。 View More
口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400) 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4545 mL | 7.2723 mL | 14.5446 mL | |
| 5 mM | 0.2909 mL | 1.4545 mL | 2.9089 mL | |
| 10 mM | 0.1454 mL | 0.7272 mL | 1.4545 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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