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PZ-2891

别名: PZ2891; PZ 2891; PZ-2891
目录号: V3311 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
PZ-2891 (PZ2891) 是一种口服生物可利用、脑渗透性泛酸激酶 (PANK) 变构激活剂，具有神经保护活性。
PZ-2891 CAS号: 2170608-82-7
产品类别: Others 2
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
PZ-2891 (PZ2891) 是一种口服生物利用度、脑渗透性泛酸激酶 (PANK) 变构激活剂，具有神经保护活性。在生化检测中，在乙酰辅酶 A 存在的情况下，它既可作为 IC50 为 1.3 nM 的正构抑制剂，又可作为 PANK3 的变构激活剂。泛酸激酶 (PANK) 是一种调节细胞辅酶 A (CoA) 水平的代谢酶。人类共有 3 个 PANK 基因，PANK2 的失活突变会导致泛酸激酶相关神经变性 (PKAN)。 PZ-2891 占据泛酸口袋并与二聚体界面结合形成 PANK•ATP•Mg2+•PZ-2891 复合物。 PZ-2891 与一个原聚体的结合将相反的原聚体锁定在一种催化活性构象中，该构象难以抑制乙酰辅酶A。口服 PZ-2891 会增加小鼠肝脏和大脑中 CoA 的水平。脑 CoA 缺乏症的敲除小鼠模型表现出体重减轻、严重的运动障碍和过早死亡。接受 PZ-2891 治疗的基因敲除小鼠体重增加，运动能力提高，寿命延长，使 pantazines 成为治疗 PKAN 的新型疗法。
生物活性&实验参考方法
靶点
PZ-2891 targets pantothenate kinase 3 (PANK3) as an allosteric activator (IC50 = 1.3 ± 0.2 nM for PANK3 inhibition assay; KD = 0.203 nM determined by surface plasmon resonance in the presence of 1 mM ATP•Mg²+) [1]
PZ-2891 also acts on PANK1β and PANK2 , which are associated with pantothenate kinase-associated neurodegeneration (PKAN) [1]
体外研究 (In Vitro)
PZ-2891 抑制小鼠泛酸激酶 PANK1β、PANK2 和 PANK3，IC50 值分别为 48.7±5.1 nM、1.0±0.1 nM 和 1.9±0.2 nM[1]。
1. PZ-2891以纳摩尔亲和力结合PANK3•ATP•Mg²+复合物，占据泛酸结合口袋并作用于二聚体界面，形成PANK•ATP•Mg²+•PZ-2891复合物；其无活性类似物PZ-3067无此结合活性[1]
2. PZ-2891将PANK3二聚体的一个原体锁定在催化活性构象，使另一个原体抵抗乙酰-CoA的抑制；在PANK3活性实验中，2.5 μM PZ-2891可消除乙酰-CoA（100 μM）对PANK3约95%的抑制作用，且该激活效果依赖于泛酸浓度（45 μM和90 μM泛酸可增强PZ-2891对PANK3的激活）[1]
3. 在细胞热位移（CETSA）实验中，10 μM PZ-2891可稳定C3A细胞中的PANK3蛋白，而PZ-3067无此作用[1]
4. 在C3A细胞中，10 μM PZ-2891以泛酸依赖的方式显著升高细胞内辅酶A（CoA）水平；无泛酸培养基会消除该效应，补充泛酸则可剂量依赖性地增强CoA的升高[1]
5. 在转染PANK3的HEK293T细胞中，10 μM PZ-2891可提升CoA水平，但在转染催化失活的PANK3(E138A)或空载体的细胞中无此效果；PZ-2891也可升高转染PANK1β的HEK293T细胞中CoA水平（无定量数据）[1]
6. 用[³H]泛酸标记并经10 μM PZ-2891处理24小时的C3A细胞，其标记代谢物谱发生改变（薄层层析检测），表明CoA合成增强[1]
体内研究 (In Vivo)
1. 给小鼠口服PZ-2891（30 mg/kg，每12小时给药1次，共5剂）可升高肝脏和大脑中的CoA水平；与200 mg/kg泛酸联合给药时，可进一步增强这些组织中CoA的升高效果[1]
2. 饲喂含1000 ppm泛酸和PZ-2891饲料的雌雄小鼠，持续4周后，肝脏、前脑和后脑的CoA水平呈剂量依赖性升高（经Student’s t-test验证具有统计学意义）[1]
3. 在SynCre+ PANK1/PANK2神经元敲除小鼠（脑CoA缺乏和PKAN模型）中，PZ-2891治疗可逆转体重下降，改善运动能力（5分钟开放场实验中移动时间占比和移动距离增加），并延长寿命；敲除小鼠的前脑和后脑CoA水平经PZ-2891治疗后恢复至接近对照组水平[1]
酶活实验
1. PANK3抑制/激活实验：将纯化的PANK3酶（1 μg/反应）与ATP（1 mM）、乙酰-CoA（0–100 μM）及不同浓度的PZ-2891（或阴性对照PZ-3067）共孵育，检测酶活性并通过Morrison方程拟合计算PZ-2891对PANK3的IC50；通过时间进程实验评估在乙酰-CoA存在下PZ-2891对PANK3的泛酸依赖性激活[1]
2. PANK3热稳定性实验：将PANK3蛋白与8 mM ATP、8 μM PZ-2891或2 mM ATP联合2 μM PZ-2891共孵育，通过监测蛋白解折叠绘制热变性曲线，计算熔解温度的变化以评估PZ-2891对PANK3的稳定作用[1]
3. 凝胶过滤层析复合物分离实验：将PANK3蛋白与[³H]ATP•Mg²+和PZ-2891共孵育后进行凝胶过滤层析，检测PANK3的吸光度（A280）和[³H]ATP的洗脱曲线，以确认PANK3•[³H]ATP•Mg²+•PZ-2891复合物的形成[1]
4. 表面等离子体共振（SPR）结合实验：在1 mM ATP•Mg²+存在下，通过SPR分析PZ-2891与PANK3的结合，计算结合速率常数（ka = 2.37 × 10⁶ M⁻¹s⁻¹）和解离速率常数（kd = 4.82 × 10⁻⁴ s⁻¹），并确定平衡解离常数（KD）和驻留时间（1/kd = 34分钟）[1]
细胞实验
1. 细胞热位移实验（CETSA）：用10 μM PZ-2891或溶媒处理C3A细胞后，对细胞进行梯度热处理，通过抗PANK抗体的免疫印迹分析细胞裂解物，评估PANK3的稳定性；绘制PANK3的熔解曲线以量化PZ-2891的稳定效应[1]
2. C3A细胞内CoA检测实验：将C3A细胞培养于含透析胎牛血清的无泛酸DMEM培养基中，并补充梯度浓度的泛酸；用10 μM PZ-2891或PZ-3067处理细胞24小时后收获并裂解，通过生化实验定量细胞提取物中的CoA水平[1]
3. 转染HEK293T细胞的CoA检测实验：将表达PANK1β、PANK3、催化失活的PANK3(E138A)的载体或空载体转染HEK293T细胞，三复孔细胞用10 μM PZ-2891或DMSO处理24小时后裂解，检测总细胞内CoA水平；通过免疫印迹验证PANK亚型的表达[1]
4. [³H]泛酸标记实验：用[³H]泛酸标记C3A细胞，同时加入或不加入10 μM PZ-2891处理24小时，提取细胞代谢物并通过薄层层析分离，用Bioscan检测仪成像以分析CoA合成[1]
动物实验
1. 急性CoA升高小鼠模型：每组5只小鼠，每12小时口服给予PZ-2891（30 mg/kg），共5次，单独给药或与200 mg/kg泛酸联用。末次给药4小时后，处死小鼠，并采集肝脏、前脑和后脑组织，通过生化分析测定CoA水平[1]
2. 慢性饮食治疗小鼠模型：每组5只小鼠，饲喂添加1000 ppm泛酸和不同剂量PZ-2891的饲料，持续4周。收集组织样本，并定量分析肝脏、前脑和后脑中的辅酶A（CoA）水平[1]
3. PKAN基因敲除小鼠模型：将SynCre+ PANK1,PANK2神经元敲除小鼠（雄性和雌性）随机分为对照组和含PZ-2891的对照组。每周监测体重；记录寿命用于生存分析。在第45天，进行旷场实验（持续5分钟）以评估运动活性（运动时间百分比和运动距离）。采集前脑和后脑组织以测定CoA水平[1]
4. 泛酸浓度测定：采用与急性CoA升高模型相同的给药方案，给小鼠灌胃200 mg/kg泛酸。采集血浆、肝脏、前脑和后脑组织，并通过质谱法测定泛酸浓度[1]
药代性质 (ADME/PK)
PZ-2891能够穿过血脑屏障（口服给药后小鼠前脑和后脑中CoA水平升高证实了这一点）[1]
参考文献

[1]. A therapeutic approach to pantothenate kinase associated neurodegeneration. Nat Commun. 2018 Oct 23;9(1):4399.
其他信息
1. PZ-2891 是一种通过化合物库筛选和化学优化开发的泮他嗪类小分子，其在最初的先导化合物 PZ-2789 的基础上，通过亲脂性配体效率 (LipE) 指导的改进而开发 [1]
2. PZ-2891 通过激活泛酸激酶（一种调节细胞 CoA 水平的代谢酶）发挥其治疗作用；它与PANK3的结合调节二聚体界面，从而阻止乙酰辅酶A的反馈抑制[1]
3. PZ-2891是一种新型的泛酸激酶相关神经退行性疾病（PKAN）候选治疗药物，PKAN是一种罕见的神经退行性疾病，由PANK2失活突变引起[1]
4. PZ-2891的发明人拥有一项关于“泛酸激酶小分子调节剂”的专利申请（PCT/US17/39037），涵盖了泛嗪类化合物[1]
5. PZ-2891不受乙酰辅酶A抑制，这是其在PKAN模型中恢复辅酶A合成方面优于内源性泛酸的关键优势[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C20H23N5O
分子量
349.44
精确质量
349.19
CAS号
2170608-82-7
相关CAS号
2170608-82-7
PubChem CID
132260806
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2.3
tPSA
73.1
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
5
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
26
分子复杂度/Complexity
512
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
LGWDVWIZDPGCFG-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C20H23N5O/c1-15(2)17-5-3-16(4-6-17)13-20(26)25-11-9-24(10-12-25)19-8-7-18(14-21)22-23-19/h3-8,15H,9-13H2,1-2H3
化学名
6-(4-(2-(4-isopropylphenyl)acetyl)piperazin-1-yl)pyridazine-3-carbonitrile
别名
PZ2891; PZ 2891; PZ-2891
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 10mM
Water:N/A
Ethanol:N/A
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.8617 mL 14.3086 mL 28.6172 mL
5 mM 0.5723 mL 2.8617 mL 5.7234 mL
10 mM 0.2862 mL 1.4309 mL 2.8617 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片

  • PZ-2891

    Chemical progression of pantazines.

    PZ-2891

    Activation of PanK by PZ-2891.2018Oct 23;9(1):4399.

  • PZ-2891

    Pantazine modulation of intracellular CoA levels.2018Oct 23;9(1):4399.

  • PZ-2891

    Pantothenate concentration and PZ-2891 activation of CoA synthesis in animals.2018Oct 23;9(1):4399.

  • PZ-2891

    PZ-2891 binds to the PANK3•ATP•Mg2+complex with nM affinity.2018Oct 23;9(1):4399.

  • PZ-2891

    Activation of CoA synthesis in liver, forebrain and hindbrain of male and female animals treated with PZ-2891.2018Oct 23;9(1):4399.

  • PZ-2891


    PZ-2891 therapy inSynCre+PANK1,PANK2neuronal knockout mice.2018Oct 23;9(1):4399.

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