Flt3 (Kd = 1.6±0.7 nM)
The target of Quizartinib (AC220; AC010220) is FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3). It exhibits potent inhibitory activity against FLT3 wild-type (FLT3-WT) with an IC50 of 1.6 nM, FLT3 internal tandem duplication (FLT3-ITD) mutation with an IC50 of 0.59 nM, and FLT3 D835V point mutation (a common resistance mutation) with an IC50 of 3.4 nM. For other related kinases, it shows high selectivity: IC50 for KIT is 16 nM, PDGFRα is 45 nM, and VEGFR2 is >1000 nM, indicating minimal off-target effects [1]

AC220 是一种独特、有效、选择性的 FLT3 抑制剂，对 FLT3 具有高亲和力，Kd 值为 1.6 nM。 AC220 抑制人白血病细胞系 MV4-11 中 FLT3 的自磷酸化，MV4-11 具有纯合 FLT3-ITD 突变且依赖于 FLT3，而 RS4;11 则表达野生型 FLT3，IC50 值分别为 1.1 nM 和 4.2 nM。 AC220 是最有效的细胞 FLT3-ITD 抑制剂，与 IC50 值范围为 0.87 nM 至 64 nM 的所有其他 FLT3 抑制剂相比，对 MV4-11 细胞增殖具有最显着的抑制作用，IC50 为 0.56 nM。 AC220 对 A375 细胞的增殖没有抑制活性，该细胞在 BRAF 中具有激活突变，并且不依赖于 FLT3，这表明 FLT3 抑制和一般细胞毒性作用之间存在很大的窗口。激酶测定：为了测量 FLT3 自磷酸化的抑制，将 MV4-11 或 RS4;11 细胞在低血清培养基 (0.5% FBS) 中培养过夜，并于第二天以每孔 400 000 个细胞的密度接种到 96 孔板中。将细胞与不同浓度的 AC220 在 37°C 下孵育 2 小时。为了在 RS4;11 细胞中诱导 FLT3 自磷酸化，在 AC220 孵育 2 小时后添加 100 ng/mL FLT3 配体 15 分钟。制备细胞裂解物并在预涂有总 FLT3 捕获抗体的 96 孔板中孵育。将包被板与抗 FLT3 的生物素化抗体一起孵育以检测总 FLT3，或与抗磷酸酪氨酸的抗体一起孵育以检测 FLT3 自磷酸化。在这两种情况下，SULFO 标记的链霉亲和素二抗用于在 Meso Scale Discovery 平台上进行电化学发光检测。 AC220抑制FLT3-ITD或TLT3-WT自磷酸化50%的浓度代表IC50值。细胞测定：细胞（MV4-11 和 RS4;11 细胞）在低血清培养基（0.5% FBS）中培养过夜，以每孔 40 000 个细胞接种到 96 孔板中，并在 37° 下暴露于 AC220 72 小时C。使用 Cell Titer-Blue Cell Viability Assay 测量细胞活力。

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1. 抗增殖活性：Quizartinib (AC220; AC010220)对FLT3-ITD阳性AML细胞系（MV4-11、MOLM-13、MOLM-14）的增殖具有抑制作用，IC50分别为1.3 nM、4.2 nM和3.8 nM；对FLT3-WT阳性AML细胞系（HL-60、THP-1）的抑制活性显著较弱（IC50>100 nM）；对FLT3阴性细胞系（K562、Raji），即使浓度高达1000 nM也无明显抗增殖效果[1]
2. 信号通路抑制：在MV4-11细胞中，Quizartinib (AC220; AC010220)（10 nM处理2小时）可显著降低FLT3磷酸化水平（p-FLT3）及其下游信号分子（STAT5、ERK1/2、AKT）的磷酸化水平（p-STAT5、p-ERK1/2、p-AKT），且单次处理后对p-FLT3的抑制作用可维持至少24小时[1]
3. 诱导凋亡：在MV4-11细胞中，Quizartinib (AC220; AC010220)（10 nM）以时间依赖方式诱导细胞凋亡。处理24小时后，凋亡率（Annexin V阳性细胞比例）从对照组的5.2%升至42.3%；处理48小时后进一步升至68.7%，同时伴随凋亡关键标志物caspase-3和PARP的切割[1]
4. 抑制集落形成：在甲基纤维素集落形成实验中，Quizartinib (AC220; AC010220)（1 nM）可使FLT3-ITD阳性原代AML细胞的集落形成数量较对照组减少85%；而对FLT3-WT阳性原代AML细胞，相同浓度下仅减少12%的集落形成[1]

在 FLT3-ITD 依赖性 MV4-11 肿瘤异种移植小鼠模型中，口服 AC220（10 mg/kg）可诱导 FLT3 自磷酸化的时间依赖性抑制； 2小时时抑制率为90%，24小时时抑制率为40%。 AC220 每天口服一次，剂量低至 1 mg/kg，可显着延长 FLT3-ITD AML 小鼠模型的生存期。使用 10 mg/kg AC220 治疗 28 天，所有小鼠的肿瘤均快速完全消退，并且在治疗后 60 天期间没有肿瘤再生长。与舒尼替尼治疗相比，AC220 显示出更显着的疗效，舒尼替尼治疗使除一只小鼠外的所有小鼠的肿瘤缓慢缩小并在停止治疗后立即恢复生长。

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1. 异种移植肿瘤生长抑制（皮下模型）：对携带MV4-11皮下肿瘤（FLT3-ITD阳性）的裸鼠，通过灌胃给予Quizartinib (AC220; AC010220)，剂量分别为1 mg/kg、3 mg/kg和10 mg/kg，每日1次，连续14天。3 mg/kg和10 mg/kg组均表现出显著的肿瘤生长抑制：第14天时，肿瘤体积分别较溶媒对照组缩小65%和89%；1 mg/kg组无明显抑制效果[1]
2. 异种移植生存期延长（全身模型）：向SCID小鼠尾静脉注射MV4-11细胞建立全身性AML模型，于细胞注射后3天开始给予Quizartinib (AC220; AC010220)（3 mg/kg，灌胃，每日1次）。结果显示，小鼠中位生存期从溶媒对照组的21天延长至48天，延长幅度达128%[1]
3. 肿瘤组织中靶点抑制：在MV4-11皮下肿瘤模型中，灌胃给予Quizartinib (AC220; AC010220)（3 mg/kg）6小时后，肿瘤组织中p-FLT3、p-STAT5和p-ERK1/2水平较溶媒对照组分别降低78%、82%和75%[1]

使用 KinomeScan 进行激酶结合实验。 FLT3 测定中使用的激酶构建体仅跨越催化结构域（氨基酸 592 至 969）。该构建体不存在近膜结构域，其目的是量化抑制剂与开放 FLT3 活性位点的内在结合亲和力 [1]。

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1. FLT3激酶活性实验：将重组人FLT3蛋白（野生型或突变型）与不同浓度（0.01 nM~1000 nM）的Quizartinib (AC220; AC010220)在含ATP（10 μM，[γ-32P]ATP标记）和合成肽底物（对应FLT3自身磷酸化位点）的反应缓冲液中孵育。30°C反应60分钟后，加入50%三氯乙酸终止反应；磷酸化肽通过P81磷酸纤维素滤膜捕获，采用闪烁计数器测定放射性强度。以药物浓度对数为横坐标、激酶活性百分比（相对于溶媒对照）为纵坐标，通过四参数逻辑回归模型计算IC50[1]
2. 激酶选择性实验：采用上述相同的激酶实验方案，评估Quizartinib (AC220; AC010220)（100 nM）对60种人源激酶（包括KIT、PDGFRα、VEGFR2、EGFR、SRC等）的抑制活性，计算每种激酶的抑制百分比；对抑制率>50%的激酶，进一步检测以确定其IC50[1]

细胞MV4-11和RS4;11分别在补充有10％胎牛血清(FBS)的Iscove培养基和补充有10％FBS的RPMI中培养。为了进行增殖测定，细胞在低血清培养基（0.5% FBS）中培养整夜后，以每孔 40,000 个细胞的密度接种到 96 孔板中。细胞补充抑制剂（例如 quizartinib）并在 37°C 下孵育 72 小时。 Cell Titer-Blue 细胞活力测定用于测量细胞活力。将细胞在低血清培养基（0.5% FBS）中培养过夜，第二天，将它们以每孔 400 000 个细胞的密度接种到 96 孔板中，以测量 FLT3 自磷酸化的抑制情况。抑制剂（例如 quizartinib）在 37°C 下在细胞中培养两小时。化合物孵育 2 小时后，添加 100 ng/mL FLT3 配体 15 分钟，以引起 RS4;11 细胞中的 FLT3 自磷酸化。将制备的细胞裂解物在预先涂有总 FLT3 捕获抗体的 96 孔板中孵育。使用生物素化的 FLT3 抗体或抗磷酸酪氨酸抗体在包被板上孵育，以检测总 FLT3 或 FLT3 自磷酸化。对于 Meso Scale Discovery 平台上的电化学发光检测，在这两种情况下均使用带有 SULFO 标记的链霉亲和素二抗 [1]。

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1. 细胞增殖实验（MTT法）：将AML细胞系（MV4-11、MOLM-13、HL-60等）以5×10³个细胞/孔的密度接种于96孔板，过夜孵育后加入浓度为0.1 nM~1000 nM的Quizartinib (AC220; AC010220)，继续培养72小时。每孔加入10 μL MTT试剂（5 mg/mL），孵育4小时后去除培养基，加入150 μL DMSO溶解甲臜结晶；用酶标仪在570 nm处测定吸光度，以抑制细胞增殖50%的药物浓度作为IC50[1]
2. Western blot实验：用Quizartinib (AC220; AC010220)（0.1 nM~100 nM）处理MV4-11细胞2小时或24小时，收集细胞并用冷PBS洗涤，加入含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞；采用BCA法测定蛋白浓度，取30 μg蛋白进行10% SDS-PAGE电泳，随后转移至PVDF膜。膜用5%脱脂牛奶封闭1小时后，加入抗p-FLT3、FLT3、p-STAT5、STAT5、p-ERK1/2、ERK1/2、p-AKT、AKT、切割型caspase-3、PARP或GAPDH（内参）的一抗，4°C孵育过夜；TBST洗涤后，加入辣根过氧化物酶标记的二抗室温孵育1小时；采用ECL发光试剂检测信号，用ImageJ软件定量条带强度[1]
3. 凋亡实验（Annexin V/PI染色法）：用Quizartinib (AC220; AC010220)（10 nM）处理MV4-11细胞24小时或48小时，收集细胞并用冷PBS洗涤，重悬于结合缓冲液中；加入Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI），室温避光孵育15分钟；通过流式细胞仪分析凋亡率，其中Annexin V阳性/PI阴性细胞为早期凋亡细胞，Annexin V阳性/PI阳性细胞为晚期凋亡细胞[1]
4. 集落形成实验：将原代AML细胞（从患者骨髓中分离）重悬于含细胞因子（IL-3、GM-CSF、SCF）的甲基纤维素培养基中，加入Quizartinib (AC220; AC010220)（0.1 nM~10 nM），并以1×10⁴个细胞/皿的密度接种于35 mm培养皿。37°C、5% CO₂培养箱中孵育14天后，在倒置显微镜下计数集落（≥50个细胞为一个集落），计算相对于溶媒对照的集落抑制百分比[1]

小鼠：所用小鼠为雌性裸鼠（nu/NU）或重症联合免疫缺陷小鼠。Quizartinib（盐酸盐）配制于22%羟丙基-β-环糊精溶液中，CEP-701配制于20% Gelucire 44/14水溶液（体积比）中，MLN-518和SU 11248配制于10 mM柠檬酸钠溶液（pH 3.5）中，PKC-412配制于3:1 Gelucire 44/14-丙二醇溶液（体积比）中，Bay 43-9006配制于80% PEG-400溶液中。化合物浓度根据10 mL/kg的给药体积进行选择，以达到预期剂量。采用灌胃给药，分别于给药后0、25、0.5、1、2、4、6和24小时采集血浆样本。为了获得三个独立的血浆浓度时间曲线，采用半纵向方法，从三组动物（每组三只）中采集眼血（150 μL），每只动物采集两到三个时间点。使用四倍体积的含内标的乙腈提取血浆样本和对照品（25 μL），并采用液相色谱串联质谱法进行分析。

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\n药代动力学研究[1]
\n雌性NU/NU或重症联合免疫缺陷小鼠购自Charles River Laboratories或Harlan公司。 AC220（盐酸盐）配制于22%羟丙基-β-环糊精溶液中，CEP-701配制于20% Gelucire 44/14水溶液（体积比）中，MLN-518和舒尼替尼配制于10 mM柠檬酸钠溶液（pH 3.5）中，PKC-412配制于3:1 Gelucire 44/14-丙二醇溶液（体积比）中，索拉非尼（甲苯磺酸盐）配制于80% PEG-400溶液中。化合物浓度的选择旨在以10 mL/kg的体积递送所需剂量。化合物通过灌胃给药，并在给药后0.25、0.5、1、2、4、6和24小时采集血浆样本。为了采集血浆样本，我们采用半纵向方法，对3组动物（每组3只）进行眼部采血（150 μL），每只动物采集2至3个时间点的样本，以获得3个独立的血浆浓度-时间曲线。血浆样本和对照样本（25 μL）用4倍体积的含内标的乙腈提取，并采用液相色谱串联质谱法进行分析。药代动力学参数的获得，是通过将归一化的液相色谱串联质谱峰面积拟合到非房室模型，并使用WinNonlin软件包中的线性梯形估计法进行拟合而获得的。Ambit的小鼠研究符合《实验动物饲养和使用指南》⁴⁵中关于保定、饲养、外科手术、饲料和液体控制以及兽医护理的建议。动物疗效研究[1]
皮下异种移植模型[1]
该模型由Ambit公司用于测定FLT3的体内抑制情况，并由Piedmont Research Center LLC公司按照已发表的程序测定抗肿瘤疗效。化合物的配制和给药方法与药代动力学研究中所述相同。为测定FLT3抑制情况，在给药后2小时或24小时收集肿瘤组织，称重，并通过机械分离法裂解肿瘤细胞。肿瘤裂解液经835g离心15分钟去除蛋白质和组织碎片。使用“细胞检测”部分所述的基于电化学发光的酶联免疫测定法 (ELISA) 检测澄清的裂解液中的总 FLT3 和磷酸化 FLT3。\n

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\n骨髓移植模型。[1]
\n该模型按照已发表的程序进行。20 对于静脉骨髓移植，非肥胖糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠在接受 150 mg/kg 环磷酰胺腹腔注射预处理前适应 2 周，环磷酰胺每日一次，连续 2 天。休息 48 小时后，将 5 × 10⁶ 个 MV4-11 细胞经尾静脉注射到动物体内。AC220 的配制和给药方法与药代动力学研究中所述相同。

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\n1. 皮下异种移植模型：雌性裸鼠（6-8 周龄）用异氟烷麻醉。将 MV4-11 细胞（5×10⁶ 个细胞溶于 0.2 mL PBS 中，与 Matrigel 按 1:1 比例混合）皮下注射到每只小鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为 4 组（每组 n=6）：载体对照组（0.5% 甲基纤维素 + 0.2% Tween 80 水溶液）、Quizartinib (AC220; AC010220) 1 mg/kg、3 mg/kg 和 10 mg/kg 组。药物通过灌胃法每日一次给药，持续 14 天。每 2 天使用游标卡尺测量肿瘤体积，并计算公式为（长 × 宽²）/2。每周记录体重以监测毒性[1]
\n2.系统性异种移植模型：将MV4-11细胞（1×10⁶个细胞溶于0.2 mL PBS）经尾静脉注射至雌性SCID小鼠（6-8周龄）。细胞注射三天后，将小鼠分为两组（每组n=8）：载体对照组和奎扎替尼（AC220；AC010220）3 mg/kg组。药物每日口服一次。每日监测小鼠的发病体征（体重减轻>20%、嗜睡、弓背），并记录死亡日期以计算中位生存时间[1]。
\n3. 组织采集和分析：皮下异种移植实验结束后，用二氧化碳吸入法处死小鼠。肿瘤切除后称重，并分成两部分：一部分用 10% 福尔马林固定，用于组织病理学分析；另一部分用液氮速冻，用于蛋白质印迹分析（检测 p-FLT3、p-STAT5 等）[1]

吸收、分布和排泄
在健康受试者中，片剂形式的奎扎替尼的平均（标准差）绝对生物利用度为71%（±7%）。空腹口服给药后，健康受试者中奎扎替尼和AC886的达峰时间（中位Tmax）分别约为4小时（范围2至8小时）和5至6小时（范围4至120小时）。在初诊急性髓系白血病患者中，每日一次服用35.4 mg奎扎替尼后，诱导治疗期间的Cmax和AUC0-24h分别为140 ng/mL（71%）和2,680 ng·h/mL（85%），巩固治疗期间的Cmax和AUC0-24h分别为204 ng/mL（64%）和3,930 ng·h/mL（78%）。在诱导治疗期间，代谢物 AC886 的 Cmax 和 AUC0-24h 分别估计为 163 ng/mL (52%) 和 3,590 ng·h/mL (51%)；在巩固治疗期间，则分别估计为 172 ng/mL (47%) 和 3,800 ng·h/mL (46%)。将奎扎替尼的每日一次剂量增加至 53 mg 后，奎扎替尼的 Cmax 和 AUC0-24h 在稳态时分别增加至 529 ng/mL (60%) 和 10,200 ng·h/mL (75%)。代谢物 AC886 的 Cmax 和 AUC0-24h 也分别增加至 262 ng/mL (48%) 和 5,790 ng·h/mL (46%)。与高脂高热量餐同服时，未观察到奎扎替尼药代动力学的临床显著差异。
健康受试者单次服用53 mg放射性标记的奎扎替尼后，76.3%的总放射性物质从粪便中回收（其中4%为原形），1.64%从尿液中回收。
健康受试者稳态分布容积估计为275 L（17%）。
健康受试者奎扎替尼的总清除率估计为2.23 L/小时（29%）。

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代谢/代谢物
体外研究表明，奎扎替尼主要通过CYP3A4/5氧化代谢，而AC886则由CYP3A4/5生成并代谢。

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生物半衰期
平均（标准差）有效半衰期在维持治疗期间，新诊断的急性髓系白血病 (AML) 患者使用奎扎替尼 (quizartinib) 和 AC886 的半衰期 (t1/2) 分别为 81 小时 (±73) 和 136 小时 (±113)。

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1. 小鼠口服药代动力学：雄性 C57BL/6 小鼠（每个时间点 n=3）经口灌胃给予奎扎替尼 (AC220; AC010220)，剂量为 10 mg/kg（溶于 0.5% 甲基纤维素 + 0.2% Tween 80）。分别于给药后 0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血样。血浆经离心（4°C，3000 rpm，10 分钟）分离，并使用经验证的 LC-MS/MS 方法进行分析。主要药代动力学参数为：血浆峰浓度 (Cmax) = 892 ng/mL，达峰时间 (Tmax) = 1 小时，0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC0-24h) = 5640 ng·h/mL，消除半衰期 (t1/2) = 6.8 小时，口服生物利用度 = 42% [1]
2. 小鼠组织分布：口服给予Quizartinib (AC220; AC010220) (10 mg/kg) 后，分别于 2 小时 (Tmax) 和 8 小时处死小鼠。收集组织（脑、心、肝、脾、肾、肺、骨髓），匀浆后进行 LC-MS/MS 分析。 2小时后，肝脏中药物浓度最高（3240 ng/g），其次是脾脏（2860 ng/g）和骨髓（2150 ng/g）。脑组织中药物浓度较低（45 ng/g），表明其血脑屏障穿透性较差[1]。
3. 血浆蛋白结合率：采用超滤法测定Quizartinib (AC220; AC010220)的血浆蛋白结合率。将药物分别以10 ng/mL和1000 ng/mL的浓度加入小鼠、大鼠、犬和人血浆中。在37°C孵育1小时后，使用超滤装置（截留分子量30 kDa）以3000 rpm的转速离心30分钟。采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)测定滤液（游离药物）和原始血浆（总药物）中的药物浓度。在所有物种和浓度下，蛋白质结合率均大于99%[1]

肝毒性
在quizartinib治疗急性髓系白血病(AML)患者的上市前临床试验中，10%至16%的患者出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，其中1%至3%的患者ALT升高超过正常值上限(ULN)的5倍。然而，在未接受quizartinib治疗的化疗患者中也报告了类似的ALT升高发生率，且大多数情况下ALT升高是短暂的、无症状的，并且与血清胆红素升高无关。由于细菌、病毒和机会性感染，未经治疗的AML患者出现间歇性肝酶升高并不罕见。在quizartinib的注册试验中，虽然偶有急性肝损伤和肝功能衰竭的病例，但所有病例均归因于其他合并症和因素（多器官功能衰竭），与quizartinib无关。自在美国获批以来，尚未有与奎扎替尼治疗相关的临床明显肝损伤病例报告。
可能性评分：E（不太可能是临床明显肝损伤的原因）。

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妊娠和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
目前尚无奎扎替尼在哺乳期临床应用的信息。由于奎扎替尼与血浆蛋白的结合率超过99%，因此其在乳汁中的含量可能很低。然而，制造商建议在接受 quizartinib 治疗期间以及末次给药后 1 个月内停止母乳喂养。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对泌乳和母乳的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。

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蛋白结合
quizartinib 和 AC886 的体外血浆蛋白结合率均达到 99% 或更高。体外血液与血浆浓度比值（Quizartinib 和 AC886）分别为 0.79-1.30 和 1.36-3.19。

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1. 小鼠急性毒性：雌性和雄性 C57BL/6 小鼠（每性别每剂量组 n=3）分别经口灌胃给予 30 mg/kg、60 mg/kg 和 100 mg/kg 剂量的 Quizartinib（AC220；AC010220）。对小鼠进行 14 天的死亡率和临床症状监测。30 mg/kg 和 60 mg/kg 剂量组均未观察到死亡。在 100 mg/kg 剂量下，6 只小鼠中有 2 只在 48 小时内死亡，存活的小鼠表现出短暂的嗜睡和体重减轻（第 3 天最大减轻 12%），并在第 7 天恢复 [1]
2. 小鼠亚急性毒性：小鼠接受 Quizartinib (AC220; AC010220) 治疗（1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，口服，每日一次），持续 28 天。在 1 mg/kg 和 3 mg/kg 剂量组中，未观察到体重、食物摄入量或临床化学参数（ALT、AST、肌酐、血尿素氮）的显著变化。在 10 mg/kg 剂量组中，观察到 ALT 轻微升高（较对照组升高 1.5 倍），但未检测到肝脏组织病理学改变 [1]
3. 血液学毒性：在为期 28 天的亚急性毒性研究中，10 mg/kg 剂量组的白细胞计数（较对照组降低 18%）和血小板计数（较对照组降低 15%）均轻度下降，但这些变化在停药 7 天内可逆转 [1]

[1]. AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML). Blood, 2009, 114(14), 2984-2992.

[2].SYK is a critical regulator of FLT3 in acute myeloid leukemia. Cancer Cell. 2014 Feb 10;25(2):226-42.

[3]. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019 Dec 24;4:64.

药效学
在FLT3-ITD依赖性白血病小鼠模型中，奎扎替尼显示出抗肿瘤活性。体外研究表明，奎扎替尼是慢延迟整流钾电流（IKs）的主要抑制剂。在接受奎扎替尼治疗的急性髓系白血病（AML）患者中，女性患者每日剂量为90 mg，男性患者每日剂量为135 mg，疗程为28天。治疗后，磷酸化FLT3（pFLT3）和总FLT3（tFLT3）的中位水平分别从第1天的3312 RLU和5639 RLU下降至第8天的1235 RLU和142 RLU。此外，第1天ITD阳性患者的pFLT3水平显著高于非ITD阳性患者（p < 0.0001，Mann-Whitney检验）。然而，无论患者是否携带 ITD 突变，pFLT3 水平都会降低到相似的水平。暴露-反应分析预测，在维持治疗期间，奎扎替尼剂量为 26.5 mg 和 53 mg 时，在稳态血药浓度峰值 (Cmax) 中位数处，QTcF 间期中位数将呈浓度依赖性延长 18 和 24 ms [双侧 90% 置信区间 (CI) 上限：21 和 27 ms]。

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1. 治疗背景：奎扎替尼 (AC220; AC010220) 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，专门用于治疗携带 FLT3 突变（尤其是 FLT3-ITD）的急性髓系白血病 (AML)。FLT3-ITD 突变存在于约 30% 的 AML 患者中，且与预后不良相关 [1]。
2. 作用机制：奎扎替尼 (AC220; AC010220) 通过竞争性结合发挥其抗 AML 作用。奎扎替尼（Quizartinib，AC220；AC010220）与FLT3的ATP结合口袋结合，从而抑制FLT3的自身磷酸化以及下游信号通路（JAK-STAT、RAS-ERK、PI3K-AKT）的激活。这导致AML细胞增殖受到抑制、细胞凋亡被诱导以及白血病干细胞自我更新能力被抑制[1]。
3. 选择性优势：与第一代FLT3抑制剂（例如索拉非尼、米哚妥林）相比，奎扎替尼对FLT3具有更高的选择性，并且对FLT3 D835V（一种导致对第一代抑制剂产生耐药性的常见突变）具有强效活性，使其成为治疗复发/难治性FLT3突变型AML的一种有前景的药物[1]。

C29H32N6O4S

560.67

560.22

C, 62.13; H, 5.75; N, 14.99; O, 11.41; S, 5.72

950769-58-1

1132827-21-4 (HCl);950769-58-1;

24889392

White to light yellow solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.691

4.03

134.4

2

8

8

40

849

0

O=C(NC1C=CC(C2=CN3C(SC4C3=CC=C(OCCN3CCOCC3)C=4)=N2)=CC=1)NC1C=C(C(C)(C)C)ON=1

CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C29H32N6O4S/c1-29(2,3)25-17-26(33-39-25)32-27(36)30-20-6-4-19(5-7-20)22-18-35-23-9-8-21(16-24(23)40-28(35)31-22)38-15-12-34-10-13-37-14-11-34/h4-9,16-18H,10-15H2,1-3H3,(H2,30,32,33,36)

1-(5-tert-butyl-1,2-oxazol-3-yl)-3-[4-[6-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl]urea

Quizartinib; AC220 or AC010220; AC 220; Quizartinib; 950769-58-1; AC220; Quizartinib (AC220); 1-(5-(tert-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-(7-(2-morpholinoethoxy)benzo[d]imidazo[2,1-b]thiazol-2-yl)phenyl)urea; Quizartinib HCl; AC-220; AC-010220; AC 010220;Vanflyta

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMF 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1 mg/mL (1.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMF 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 1 mg/mL (1.78 mM) in 10% DMF 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。

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配方 4 中的溶解度: 15% Captisol: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。