Ralimetinib dimysylate (LY2228820 dimysylate) 中文名称: 拉美替尼二甲磺酸盐

别名: LY-2228820; LY 2228820; Ralimetinib; LY2228820; LY2228820 dimesylate; Ralimetinib dimesylate 5-[2-(1,1-二甲基乙基)-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基)-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-2-氨基二甲烷磺酸盐; 5-[2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-基]-3-(2,2-二甲基丙基)-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-2-胺甲磺酸盐; LY2228820

目录号: V0479 纯度: ≥98%

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Ralimetinib dimysylate（也称为 LY-2228820；LY2228820）是一种新型、有效、选择性的 p38 MAPK ATP 竞争性抑制剂，具有潜在的抗炎活性。

Ralimetinib dimysylate (LY2228820 dimysylate) CAS号: 862507-23-1
产品类别: p38 MAPK

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

规格	价格	库存	数量
10 mM * 1 mL in DMSO
1mg
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

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Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

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Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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产品描述

Ralimetinib dimysylate（也称为 LY-2228820；LY2228820）是一种新型、有效、选择性的 p38 MAPK ATP 竞争性抑制剂，具有潜在的抗炎活性。在无细胞测定中，它抑制 p38 MAPK，IC50 为 7 nM，并且不影响 p38 MAPK 激活。在基于细胞的检测中，LY2228820 有效且选择性地抑制茴香霉素刺激的 HeLa 细胞（蛋白质印迹分析为 9.8 nmol/L）和茴香霉素诱导的小鼠 RAW264.7 巨噬细胞中 MK2 (Thr334) 的磷酸化 (IC(50) = 35.3 nmol/L)，p38α MAPK、JNK、ERK1/2、c-Jun、ATF2 或 c-Myc 的磷酸化无变化 ≤ 10 μmol/L。

生物活性&实验参考方法

靶点	p38β MAPK (IC50 = 3.2 nM); p38α MAPK (IC50 = 5.8 nM)
体外研究 (In Vitro)	Ralimetinib dimesylate 抑制 RAW 264.7 细胞中的 p38α 和磷酸MAPKAPK-2 (pMK2) 的数量，IC50 值分别为 7 nM 和 34.3 nM。此外，Ralimetinib dimesylate 可抑制小鼠腹腔巨噬细胞中脂多糖 (LPS) 诱导的 TNFα 合成，IC50 为 5.2 nM[1]。 Ralimetinib dimesylate (LY2228820) (200 nM-800 nM) 显着抑制多发性骨髓瘤 (MM) 细胞（包括 INA6、RPMI-8226、U266 和 RPMI-Dox40）中的 p38MAPK 信号传导，如其对下游靶点 HSP27 磷酸化的抑制所示p38MAPK 的表达，不改变 HSP27 的表达水平。 Ralimetinib dimesylate (200 nM–400 nM) 会增加硼替佐米诱导的细胞毒性和细胞凋亡，但单独使用 Ralimetinib dimesylate 不会抑制 MM.1S 细胞的生长。此外，ralimetinib dimesylate (200 nM-800 nM) 长期抑制 BM 基质细胞 (LT-BMSC)、BM 单核细胞 (BMMNC) 和外周血 (PB) CD138+ 释放 IL-6 和 MIP-1， CD138- 或 PB CD14+ 细胞。此外，二甲磺酸拉美替尼 (ralimetinib dimesylate) (400 nM–800 nM) 可预防 CD14+ 细胞的破骨细胞生成[2]。
体内研究 (In Vivo)	Ralimetinib dimesylate 可抑制 LPS 诱导的小鼠中 TNFα 的产生，最小阈值 50% 有效剂量 (TMED50) 低于 1 mg/kg。在胶原诱导性关节炎 (CIA) 大鼠模型中，二甲磺酸雷美替尼对爪肿胀、骨质退化和软骨破坏具有很强的作用，最小 50% 有效剂量阈值 (TMED50) 为 1.5 mg/kg[1]。在植入 B16-F10 黑色素瘤的小鼠中，二甲磺酸拉美替尼以剂量依赖性方式抑制肿瘤磷酸化 MK2（TED50=1.95 mg/kg，TED70=11.17 mg/kg）。小鼠体内 TED50=1.01 mg/kg（化合物暴露约 100 nM）和人离体 IC50=0.12 μM，无论是小鼠还是人 PBMC[3]，都是二甲磺酸雷美替尼抑制 MK2 磷酸化能力的值。
酶活实验	p38α 的抑制是使用重组人 p38α 在标准过滤器结合方案中使用 ATP[γ-33P] 和 EGFR 21 聚体肽作为底物来确定的。在 LY2228820 存在的情况下，使用 LPS 刺激测定小鼠腹膜巨噬细胞中 TNFα 的功能抑制。为了更直接地评估细胞中的 p38α 活性，用 LY2228820 处理 RAW 264.7 细胞，然后用茴香霉素刺激。使用磷酸MAPKAPK-2 (pMK2) (Thr 334) 抗体检测p38α 活性水平，该抗体与p38α 特异性磷酸化的残基发生反应。
细胞实验	在标准过滤结合方案中使用重组人 p38α，以 ATP[γ-33P] 和 EGFR 21 聚体肽作为底物来测量 p38 的抑制。使用 LPS 刺激和 Ralimetinib，评估小鼠腹膜巨噬细胞中 TNFα 的功能抑制。 RAW 264.7 细胞在用茴香霉素刺激之前接受雷美替尼处理，以便更准确地测量细胞中的 p38α 活性。磷酸MAPKAPK-2 (pMK2) (Thr 334) 抗体与已被p38 特异性磷酸化的残基发生反应，用于测量p38α 活性水平。
动物实验	Murine B16-F10 melanoma cells are cultured in Dulbecco's Modified Eagle Medium with l-glutamine, high glucose, and 10% FBS (GIBCO 11965-092). B16-F10 cells (2×106) are implanted into the rear flank of C57/bl6 mice, and when the tumors grow to a size of about 200 mm3, Ralimetinib dimesylate in 1% carboxymethylcellulose/0.25% Tween 80 is given orally. Tumors are removed, homogenized, and lysed two hours after the dose for Western blot analysis. Chemiluminescent detection is used to measure MK2 phosphorylation (p-Thr334), which is normalized to total glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. In xenograft models, the 50% or 70% threshold effective dose (TED50 and TED70, respectively) is calculated to approximate the effective dose ranges where significant target inhibition is seen. The TED50 or TED70 is the dose at which a statistically significant effect is obtained and there is at least 50% or 70% inhibition, in comparison to the vehicle control, respectively.
参考文献	[1]. Imidazolyl benzimidazoles and imidazo[4,5-b]pyridines as potent p38alpha MAP kinase inhibitors with excellent in vivo antiinflammatory properties. Bioorg Med Chem Lett, 2008, 18(1), 179-183. [2]. p38 mitogen-activated protein kinase inhibitor LY2228820 enhances bortezomib-induced cytotoxicity and inhibits osteoclastogenesis in multiple myeloma; therapeutic implications. Br J Haematol, 2008, 141(5), 598-606. [3]. Characterization of LY2228820 dimesylate, a potent and selective inhibitor of p38 MAPK with antitumor activity. Mol Cancer Ther. 2014 Feb;13(2):364-74.
其他信息	Ralimetinib Mesylate is the dimesylate salt form of LY2228820, a tri-substituted imidazole derivative and orally available, p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) inhibitor with potential anti-inflammatory and antineoplastic activities. Upon administration, ralimetinib inhibits the activity of p38, particularly the alpha and beta isoforms, thereby inhibiting MAPKAPK2 phosphorylation and preventing p38 MAPK-mediated signaling. This may inhibit the production of a variety of cytokines involved in inflammation, cellular proliferation and angiogenesis such as tumor necrosis factor alpha (TNFa), interleukin (IL)-1, -6 and -8, vascular endothelial growth factor, and macrophage inflammatory protein-1 alpha. Ultimately this induces apoptosis and reduces tumor cell proliferation. In addition, inhibition of the p38 MAPK pathway by LY2228820 increases the antineoplastic activity of certain chemotherapeutic agents. p38 MAPK, a serine/threonine protein kinase that is often upregulated in cancer cells, plays a crucial role in tumor cell proliferation, angiogenesis and metastasis.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C24H29FN6.2CH4O3S
分子量	612.74
精确质量	612.219
元素分析	C, 50.97; H, 6.09; F, 3.10; N, 13.72; O, 15.67; S, 10.46
CAS号	862507-23-1
相关CAS号	Ralimetinib;862505-00-8
PubChem CID	11570805
外观&性状	White to yellow solid powder
沸点	634.4ºC at 760 mmHg
闪点	337.5ºC
LogP	6.653
tPSA	211.64
氢键供体(HBD)数目	4
氢键受体(HBA)数目	11
可旋转键数目(RBC)	5
重原子数目	41
分子复杂度/Complexity	701
定义原子立体中心数目	0
SMILES	O=S(C)(O)=O.FC1C=CC(C2=C(C3C=CC4N=C(N(C=4N=3)CC(C)(C)C)N)NC(C(C)(C)C)=N2)=CC=1
InChi Key	NARMJPIBAXVUIE-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C24H29FN6.2CH4O3S/c1-23(2,3)13-31-20-17(28-22(31)26)12-11-16(27-20)19-18(14-7-9-15(25)10-8-14)29-21(30-19)24(4,5)6;21-5(2,3)4/h7-12H,13H2,1-6H3,(H2,26,28)(H,29,30);21H3,(H,2,3,4)
化学名	5-[2-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-(2,2-dimethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;methanesulfonic acid
别名	LY-2228820; LY 2228820; Ralimetinib; LY2228820; LY2228820 dimesylate; Ralimetinib dimesylate
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意：请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~4 mg/mL warmed (~6.5 mM)

Water: ~100 mg/mL (~163.2 mM)

Ethanol: ~3 mg/mL (~4.9 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: Saline: 30mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.6320 mL	8.1601 mL	16.3201 mL
	5 mM	0.3264 mL	1.6320 mL	3.2640 mL
	10 mM	0.1632 mL	0.8160 mL	1.6320 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片