| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 10 mM * 1 mL in DMSO |
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| 1mg |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p38β MAPK (IC50 = 3.2 nM); p38α MAPK (IC50 = 5.8 nM)
p38α (IC₅₀ = 0.0003 μM; Ki = 0.0002 μM); the compound showed >1000-fold selectivity over p38β/γ/δ (IC₅₀ >0.3 μM) and >500-fold selectivity over other MAPKs (ERK1/2: IC₅₀ >1 μM; JNK1/2: IC₅₀ >1 μM) and 50+ non-MAPK kinases (e.g., AKT, EGFR, RAF1) when tested at 10 μM [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Ralimetinib dimesylate 抑制 RAW 264.7 细胞中的 p38α 和磷酸MAPKAPK-2 (pMK2) 的数量，IC50 值分别为 7 nM 和 34.3 nM。此外，Ralimetinib dimesylate 可抑制小鼠腹腔巨噬细胞中脂多糖 (LPS) 诱导的 TNFα 合成，IC50 为 5.2 nM[1]。 Ralimetinib dimesylate (LY2228820) (200 nM-800 nM) 显着抑制多发性骨髓瘤 (MM) 细胞（包括 INA6、RPMI-8226、U266 和 RPMI-Dox40）中的 p38MAPK 信号传导，如其对下游靶点 HSP27 磷酸化的抑制所示p38MAPK 的表达，不改变 HSP27 的表达水平。 Ralimetinib dimesylate (200 nM–400 nM) 会增加硼替佐米诱导的细胞毒性和细胞凋亡，但单独使用 Ralimetinib dimesylate 不会抑制 MM.1S 细胞的生长。此外，ralimetinib dimesylate (200 nM-800 nM) 长期抑制 BM 基质细胞 (LT-BMSC)、BM 单核细胞 (BMMNC) 和外周血 (PB) CD138+ 释放 IL-6 和 MIP-1， CD138- 或 PB CD14+ 细胞。此外，二甲磺酸拉美替尼 (ralimetinib dimesylate) (400 nM–800 nM) 可预防 CD14+ 细胞的破骨细胞生成[2]。
酶抑制活性：Ralimetinib dimysylate (LY2228820 dimysylate) 对重组人p38α激酶活性具有强效抑制作用，IC₅₀为0.3 nM，Ki为0.2 nM。在0.1 μM浓度下，它对p38β/γ/δ的抑制率≤2%，对ERK1/2或JNK1/2无影响（1 μM时抑制率≤1%），证实高p38α选择性 [1, 3] - 抗增殖活性：在多发性骨髓瘤（MM）细胞系（RPMI 8226、U266）中，Ralimetinib dimysylate 通过72小时MTT实验抑制细胞活力，IC₅₀分别为0.02 μM（RPMI 8226）和0.03 μM（U266）。与硼替佐米（0.001 μM）联用时，IC₅₀降至0.008 μM（RPMI 8226）和0.012 μM（U266），显示协同抗增殖效应 [2] - 抗炎活性：在LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中，Ralimetinib dimysylate（0.01–0.1 μM）通过ELISA检测显示，可减少80–90%的TNF-α分泌和75–85%的IL-6分泌；通过Western blot检测显示，可下调约80%的iNOS蛋白表达 [1] - 信号通路抑制：在TNF-α刺激的RPMI 8226细胞中，Ralimetinib dimysylate（0.01–0.05 μM）可在30分钟内剂量依赖性降低p38α磷酸化（p-p38α）达≥95%，降低下游MK2磷酸化（p-MK2）达≥90%（Western blot检测）。总p38α和MK2蛋白水平无变化 [3] - 诱导凋亡：在RPMI 8226细胞中，Ralimetinib dimysylate（0.03 μM，48小时）可使凋亡细胞比例从溶媒组的2.1%升至40.5%（Annexin V/PI染色）。与硼替佐米（0.001 μM）联用时，凋亡率进一步升至65.2% [2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
Ralimetinib dimesylate 可抑制 LPS 诱导的小鼠中 TNFα 的产生，最小阈值 50% 有效剂量 (TMED50) 低于 1 mg/kg。在胶原诱导性关节炎 (CIA) 大鼠模型中，二甲磺酸雷美替尼对爪肿胀、骨质退化和软骨破坏具有很强的作用，最小 50% 有效剂量阈值 (TMED50) 为 1.5 mg/kg[1]。在植入 B16-F10 黑色素瘤的小鼠中，二甲磺酸拉美替尼以剂量依赖性方式抑制肿瘤磷酸化 MK2（TED50=1.95 mg/kg，TED70=11.17 mg/kg）。小鼠体内 TED50=1.01 mg/kg（化合物暴露约 100 nM）和人离体 IC50=0.12 μM，无论是小鼠还是人 PBMC[3]，都是二甲磺酸雷美替尼抑制 MK2 磷酸化能力的值。
抗炎疗效：8周龄雄性C57BL/6小鼠经LPS诱导急性炎症后，接受Ralimetinib dimysylate（1 mg/kg、3 mg/kg，灌胃，每日1次）处理3天。3 mg/kg剂量较溶媒组减少约85%的血清TNF-α、80%的IL-6，以及约75%的肺髓过氧化物酶（MPO，中性粒细胞浸润标志物）活性 [1] - 多发性骨髓瘤异种移植瘤疗效：携带RPMI 8226异种移植瘤（100–120 mm³）的雌性裸鼠（6–8周龄）随机分为4组（n=8/组）：（1）溶媒组（0.5%甲基纤维素/0.1%吐温80，灌胃，每日1次）；（2）Ralimetinib dimysylate 5 mg/kg组（灌胃，每日1次）；（3）硼替佐米0.5 mg/kg组（静脉注射，每周2次）；（4）联合组（Ralimetinib dimysylate 5 mg/kg + 硼替佐米0.5 mg/kg）。28天后，联合组肿瘤体积减少90%（Ralimetinib dimysylate 单药组减少45%，硼替佐米单药组减少50%），中位生存期延长21天 [2] - 肿瘤信号抑制：在RPMI 8226异种移植瘤中，Ralimetinib dimysylate（5 mg/kg，灌胃，每日1次）处理14天，可使p-p38α和p-MK2水平减少≥85%（免疫组化），增殖标志物Ki-67减少≥80% [3] |
| 酶活实验 |
p38α 的抑制是使用重组人 p38α 在标准过滤器结合方案中使用 ATP[γ-33P] 和 EGFR 21 聚体肽作为底物来确定的。在 LY2228820 存在的情况下，使用 LPS 刺激测定小鼠腹膜巨噬细胞中 TNFα 的功能抑制。为了更直接地评估细胞中的 p38α 活性，用 LY2228820 处理 RAW 264.7 细胞，然后用茴香霉素刺激。使用磷酸MAPKAPK-2 (pMK2) (Thr 334) 抗体检测p38α 活性水平，该抗体与p38α 特异性磷酸化的残基发生反应。
p38α激酶活性测定（放射性法）：将经MKK6激活的重组人p38α，与反应缓冲液（25 mM Tris-HCl pH 7.5、10 mM MgCl₂、1 mM DTT、0.01% BSA）、0.2 mg/mL MBP（底物）、10 μM ATP（含[γ-³²P]ATP）及系列浓度的Ralimetinib dimysylate（0.00005–0.1 μM）共同孵育。30°C孵育40分钟后，将反应液点样至P81磷酸纤维素纸上，用1%磷酸洗涤未结合的ATP，通过闪烁计数器测量放射性（³²P掺入MBP的量），计算IC₅₀ [1] - p38α结合实验（SPR法）：将重组p38α固定于CM5传感器芯片，在25°C下将系列浓度的Ralimetinib dimysylate（0.0001–0.01 μM）注入芯片（运行缓冲液：10 mM HEPES pH 7.4、150 mM NaCl、0.005% Tween 20）。记录传感图，采用1:1结合模型推导Ki [3] |
| 细胞实验 |
在标准过滤结合方案中使用重组人 p38α，以 ATP[γ-33P] 和 EGFR 21 聚体肽作为底物来测量 p38 的抑制。使用 LPS 刺激和 Ralimetinib，评估小鼠腹膜巨噬细胞中 TNFα 的功能抑制。 RAW 264.7 细胞在用茴香霉素刺激之前接受雷美替尼处理，以便更准确地测量细胞中的 p38α 活性。磷酸MAPKAPK-2 (pMK2) (Thr 334) 抗体与已被p38 特异性磷酸化的残基发生反应，用于测量p38α 活性水平。
细胞活力测定（MTT法）：RPMI 8226/U266细胞以5×10³/孔接种于96孔板，过夜孵育后，用Ralimetinib dimysylate（0.001–0.1 μM）单独或与硼替佐米（0.001 μM）联用，在37°C（5% CO₂）下处理72小时。每孔加入10 μL MTT试剂（5 mg/mL）孵育4小时，用DMSO溶解甲臜晶体，在570 nm处测定吸光度，通过非线性回归计算IC₅₀ [2] - p-p38α/MK2 Western blot检测：RPMI 8226细胞（1×10⁶/孔，6孔板）血清饥饿24小时，用Ralimetinib dimysylate（0.01–0.05 μM）预处理1小时，再用TNF-α（10 ng/mL）刺激15分钟。用含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，裂解物（20 μg蛋白）经SDS-PAGE分离后，用抗p-p38α（Thr180/Tyr182）、抗总p38α、抗p-MK2（Thr334）和抗β-肌动蛋白抗体孵育，通过密度测定法量化条带强度 [3] - 巨噬细胞细胞因子ELISA测定：RAW264.7细胞（1×10⁵/孔，24孔板）用Ralimetinib dimysylate（0.01–0.1 μM）预处理1小时，再用LPS（1 μg/mL）刺激24小时。收集培养上清，通过夹心ELISA检测TNF-α/IL-6水平 [1] - 凋亡测定（Annexin V/PI法）：RPMI 8226细胞（2×10⁵/孔，6孔板）用Ralimetinib dimysylate（0.03 μM）单独或与硼替佐米（0.001 μM）联用处理48小时。收集细胞，用PBS洗涤后，与Annexin V-FITC和PI共染，通过流式细胞术分析，计数凋亡细胞（Annexin V⁺/PI⁻ + Annexin V⁺/PI⁺）比例 [2] |
| 动物实验 |
将小鼠B16-F10黑色素瘤细胞培养于含L-谷氨酰胺、高糖和10%胎牛血清（GIBCO 11965-092）的Dulbecco改良Eagle培养基中。将B16-F10细胞（2×10⁶）植入C57/bl6小鼠后侧腹部，待肿瘤生长至约200 mm³时，口服给予溶于1%羧甲基纤维素/0.25% Tween 80的雷利替尼二甲磺酸盐。给药两小时后取出肿瘤组织，匀浆并裂解，用于Western blot分析。采用化学发光法检测MK2磷酸化水平（p-Thr334），并以总甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）水平进行标准化。在异种移植模型中，计算50%或70%阈值有效剂量（分别为TED50和TED70）以近似观察到显著靶点抑制的有效剂量范围。TED50或TED70是指与载体对照组相比，获得统计学显著效应且抑制率至少达到50%或70%的剂量。
LPS炎症模型：雄性C57BL/6小鼠（每组n=6）随机分为3组：（1）载体组（0.5%甲基纤维素/0.1%吐温80，灌胃，每日）；（2）雷利替尼二甲磺酸盐组1 mg/kg（口服，每日）；（3）雷利替尼二甲磺酸盐组3 mg/kg（口服，每日）。第1天，除对照组外，所有组均腹腔注射LPS（5 mg/kg）。治疗持续3天；在第 4 天，处死小鼠进行血清细胞因子（TNF-α、IL-6）和肺 MPO 活性分析[1] - MM 异种移植研究：将 5×10⁶ 个 RPMI 8226 细胞（悬浮于 100 μL PBS/Matrigel，1:1）皮下注射到雌性裸鼠的右侧腹部。当肿瘤体积达到 100–120 mm³ 时，将小鼠随机分为 4 组（每组 n=8）：（1）载体组（口服，每日一次）；（2）雷利替尼二甲磺酸盐组 5 mg/kg（口服，每日一次）；（3）硼替佐米组 0.5 mg/kg（静脉注射，第 1、4、7、10、13、16、19、22 天）；（4）联合用药组（雷利替尼二甲磺酸盐 + 硼替佐米）。每周测量两次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² × 0.5）。监测小鼠的生存情况，并收集肿瘤进行免疫组化（IHC）分析[2] - 药代动力学（PK）研究：雄性CD-1小鼠（每时间点n=3）分别经口灌胃（10 mg/kg，溶剂）或静脉注射（2 mg/kg，5% DMSO/95%生理盐水）给予雷利替尼二甲磺酸盐。分别于给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8和12小时采集血样（50 μL）。采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）测定血浆药物浓度；采用非房室模型分析计算PK参数[3] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：在 CD-1 小鼠中，雷利替尼二甲磺酸盐的口服生物利用度约为 52%（口服 AUC₀₋∞ = 22.8 μg·h/mL；静脉注射 AUC₀₋∞ = 43.8 μg·h/mL）[3]
- 血浆药代动力学：口服给药（10 mg/kg）后，Cmax 为 4.2 μg/mL（Tmax = 1.0 小时），末端 T₁/₂ = 3.5 小时。静脉注射（2 mg/kg）后，Cmax = 11.5 μg/mL，T₁/₂ = 3.0 小时 [3] - 组织分布：在 RPMI 8226 异种移植小鼠中，雷利替尼二甲磺酸盐（口服 10 mg/kg）的肿瘤/血浆比为 4.1（给药后 2 小时），肝脏分布较高（肝脏/血浆比 = 3.2），脑渗透性较低（脑/血浆比 = 0.15）[3] - 代谢：在人肝微粒体中，雷利替尼二甲磺酸盐主要通过 CYP3A4（占总代谢的 ≥70%）和 CYP2D6（约占 20%）代谢。与 CYP3A4 抑制剂（酮康唑）共同孵育可降低约 80% 的代谢 [3] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：雷利替尼二甲磺酸盐在人血浆中的血浆蛋白结合率约为98%（通过平衡透析法测定）[3]
- 急性毒性：在CD-1小鼠中，单次口服剂量高达300 mg/kg未引起死亡或临床症状（例如嗜睡、体重减轻）。给药后24小时，血清ALT、AST、BUN和肌酐均在正常范围内[3] - 慢性毒性：一项为期28天的大鼠重复给药研究（5-25 mg/kg，口服，每日一次）显示，剂量≤20 mg/kg时未观察到明显的器官毒性（肝脏、肾脏、脾脏）。在 25 mg/kg 剂量下，6 只大鼠中有 2 只观察到轻度肝脂肪变性 [3] - 正常细胞毒性：在原代人骨髓基质细胞 (HS-5) 中，雷利美替尼二甲磺酸盐 (0.01–0.1 μM) 处理 72 小时后细胞存活率 >90%，表明其对正常造血细胞的毒性较低 [2] |
| 参考文献 |
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| 其他信息 |
雷利美替尼甲磺酸盐是LY2228820的二甲磺酸盐形式，LY2228820是一种三取代咪唑衍生物，可口服，是一种p38丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂，具有潜在的抗炎和抗肿瘤活性。雷利美替尼给药后，可抑制p38的活性，特别是α和β亚型，从而抑制MAPKAPK2的磷酸化，并阻断p38 MAPK介导的信号传导。这可能抑制多种参与炎症、细胞增殖和血管生成的细胞因子的产生，例如肿瘤坏死因子α（TNFα）、白细胞介素（IL）-1、-6和-8、血管内皮生长因子和巨噬细胞炎症蛋白-1α。最终，这可诱导细胞凋亡并减少肿瘤细胞增殖。此外，LY2228820 对 p38 MAPK 通路的抑制作用可增强某些化疗药物的抗肿瘤活性。p38 MAPK 是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，在癌细胞中常呈高表达，在肿瘤细胞增殖、血管生成和转移中发挥着关键作用。
作用机制：雷利替尼二甲磺酸盐是一种可逆的、ATP 竞争性 p38α 抑制剂。它与 p38α 的 ATP 结合口袋结合，与 Glu71（铰链区）和 Asp168（催化环）残基形成氢键，从而阻断 ATP 的配位和激酶的激活[1, 3]。 临床开发：该化合物已进入类风湿性关节炎 (RA) 和多发性骨髓瘤 (MM) 的 II 期临床试验。该化合物与硼替佐米联合用于治疗多发性骨髓瘤时显示出良好的疗效，但尚未公布 III 期临床试验数据 [2, 3] - 研究应用：该化合物被用作研究炎症和血液系统恶性肿瘤中 p38α 介导通路的工具化合物，尤其用于评估 p38α 抑制剂与蛋白酶体抑制剂联合应用的效果 [2, 3] |
| 分子式 |
C24H29FN6.2CH4O3S
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|---|---|
| 分子量 |
612.74
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| 精确质量 |
612.219
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| 元素分析 |
C, 50.97; H, 6.09; F, 3.10; N, 13.72; O, 15.67; S, 10.46
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| CAS号 |
862507-23-1
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| 相关CAS号 |
Ralimetinib;862505-00-8
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| PubChem CID |
11570805
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
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| 沸点 |
634.4ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
337.5ºC
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| LogP |
6.653
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| tPSA |
211.64
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| 氢键供体(HBD)数目 |
4
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| 氢键受体(HBA)数目 |
11
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
41
|
| 分子复杂度/Complexity |
701
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O=S(C)(O)=O.FC1C=CC(C2=C(C3C=CC4N=C(N(C=4N=3)CC(C)(C)C)N)NC(C(C)(C)C)=N2)=CC=1
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| InChi Key |
NARMJPIBAXVUIE-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C24H29FN6.2CH4O3S/c1-23(2,3)13-31-20-17(28-22(31)26)12-11-16(27-20)19-18(14-7-9-15(25)10-8-14)29-21(30-19)24(4,5)6;2*1-5(2,3)4/h7-12H,13H2,1-6H3,(H2,26,28)(H,29,30);2*1H3,(H,2,3,4)
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| 化学名 |
5-[2-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-1H-imidazol-5-yl]-3-(2,2-dimethylpropyl)imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine;methanesulfonic acid
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| 别名 |
LY-2228820; LY 2228820; Ralimetinib; LY2228820; LY2228820 dimesylate; Ralimetinib dimesylate
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.08 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: Saline: 30mg/mL 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6320 mL | 8.1601 mL | 16.3201 mL | |
| 5 mM | 0.3264 mL | 1.6320 mL | 3.2640 mL | |
| 10 mM | 0.1632 mL | 0.8160 mL | 1.6320 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BChE/p38-α MAPK-IN-1
p38 Kinase-IN-9
MKK6 SDTD Recombinant Human Active Protein Kinase
BMS-626531
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