| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
KRas G12D-GppNHp (Kd <20 μM)
Pan-RAS (all RAS isoforms including KRAS, NRAS, and HRAS). Ras-IN-3144 disrupts the interaction of Ras proteins with their effectors, thereby inhibiting downstream RAS signaling pathways. By targeting multiple RAS isoforms, the compound has the potential to overcome resistance mechanisms that arise from isoform switching or compensatory signaling. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
KRasG12D-GppNHp 与 Pan-RAS-IN-1 的结合亲和力低于 20 μM。当 Pan-RAS-IN-1 与 Ras 蛋白结合时，它对那些 Ras 蛋白表达部分依赖于该蛋白的细胞具有致命性。在五倍浓度范围内，对突变亚型的依赖性与 IN-1 的有效性呈正相关。Pan-RAS-IN-1 在某些浓度下具有细胞抑制作用，这可能与泛 RAS 抑制有关。在原代 T 细胞急性白血病 (T-ALL) 细胞中评估了 RAS-IN-1 的作用。经 5 μM 处理后，发现突变的、选择性致死的 NRAS 细胞仅保留 20%–40% 的存活率 [1]。体外实验表明，Ras-IN-3144 可抑制癌细胞中的 RAS 信号通路。该化合物可破坏Ras蛋白与其下游效应分子之间的相互作用，从而抑制RAS突变癌细胞系的增殖并诱导其凋亡。其泛RAS活性使其区别于同工型选择性抑制剂，从而为治疗具有多种RAS突变的肿瘤提供了更广泛的治疗潜力。
|
| 体内研究 (In Vivo) |
泛RAS-IN-1治疗15天后，肿瘤开始生长。与载体处理组相比，泛RAS-IN-1处理组的肿瘤pERK水平较低。此外，还观察到拮抗性caspase-3调控增强，表明泛RAS-IN-1在此模型中能够激活caspase[1]。体内实验表明，Ras-IN-3144能够抑制RAS突变小鼠肿瘤异种移植瘤的生长。该化合物在RAS驱动型癌症的临床前模型中表现出抗肿瘤活性，包括KRAS、NRAS或HRAS突变型癌症。其在体内破坏Ras效应蛋白相互作用的能力导致肿瘤生长抑制，并延长了受试动物的生存期。这些发现支持Ras-IN-3144作为RAS突变型癌症治疗药物的潜力。
|
| 酶活实验 |
用于检测 Ras-IN-3144 的无细胞结合实验通常采用表面等离子共振 (SPR) 或等温滴定量热法 (ITC) 来测量其与纯化 Ras 蛋白（KRAS、NRAS、HRAS）的直接结合。与荧光标记的效应蛋白（例如 Raf RBD）的竞争性实验用于评估该化合物破坏 Ras-效应蛋白相互作用的能力。将化合物与不同浓度的 Ras 蛋白和标记的效应蛋白一起孵育，并测量效应蛋白的置换情况。IC50 值由剂量-反应曲线计算得出。
|
| 细胞实验 |
将细胞进行胰蛋白酶消化、计数，并将 1000 个细胞/孔接种到 384 孔板中，这是 384 孔癌细胞活力检测的步骤。16 小时后，使用带有 8 点或 16 点稀释系列的 384 孔聚丙烯板，将 pan-RAS-IN-1（来自 DMSO 中的 10 mM 储备液）进行排列。将化合物溶液以 1:5 的比例稀释后加入检测板。48 小时后，通过加入 50% 的 Alamar blue 溶液，使最终浓度达到 10%。孵育 6 小时后，测量 535 nm 和 590 nm 处的荧光强度[1]。
Ras-IN-3144 的细胞检测使用携带 RAS 突变的癌细胞系（例如，KRAS 突变的 HCT116、SW480 或 A549 细胞）进行。将细胞接种于96孔板中，并用浓度为0.01-100 μM的Ras-IN-3144处理24-72小时。采用MTT、CCK-8或CellTiter-Glo法检测细胞活力。通过Western blot分析磷酸化ERK、AKT和其他RAS通路组分来评估下游信号抑制情况。采用流式细胞术进行细胞周期分析和细胞凋亡检测。可与其他靶向药物联合使用以评估协同效应。 |
| 动物实验 |
小鼠：分别以180 mg/kg的剂量（12 mg/mL，10% DMSO，pH 4）口服泛RAS-IN-1，或口服给予赋形剂，或联合腹腔注射和静脉注射，剂量为30 mg/kg（4 mg/mL，5% DMSO，溶于pH 4的HBSS缓冲液）。在14天内，小鼠接受10次口服泛RAS-IN-1或赋形剂，或6次腹腔注射和4次静脉注射。每两天使用电子游标卡尺测量肿瘤大小[1]。
在携带RAS突变型人癌细胞系皮下异种移植瘤的免疫缺陷小鼠中进行体内疗效研究。Ras-IN-3144通过灌胃或腹腔注射给药，剂量通常为10-100 mg/kg，每日一次或按计划给药。每隔2-3天使用游标卡尺测量肿瘤体积。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行免疫组织化学或蛋白质印迹分析，以评估RAS通路抑制和药效学标志物。通过将药物暴露量与靶点抑制和抗肿瘤疗效相关联，建立药代动力学-药效学（PK-PD）关系。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
Ras-IN-3144 的药代动力学特性与小分子抑制剂一致。作为一种泛 RAS 抑制剂，该化合物预计具有良好的口服生物利用度和足够的血浆暴露量，从而保证体内疗效。由于其小分子性质，预计其组织分布将包括显著的肿瘤渗透。详细的药代动力学参数（Cmax、Tmax、AUC、t1/2、清除率、分布容积）已在临床前动物模型中测定。代谢稳定性和蛋白结合率采用标准体外试验进行评估。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
Ras-IN-3144 的毒理学数据仅限于临床前研究。作为一种 RAS 通路抑制剂，其潜在毒性可能包括对依赖 RAS 信号通路维持体内平衡的正常组织的影响。临床开发需要对啮齿动物和非人灵长类动物进行标准毒理学研究（急性、亚慢性和慢性）。在异种移植研究中使用的研究级剂量下，该化合物通常耐受性良好。需要进行全面的安全性药理学研究才能获得新药临床试验申请 (IND) 所需的毒理学数据。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Ras-IN-3144 是一种用于研究 RAS 生物学和验证泛 RAS 抑制作为治疗策略的研究化合物。它并非已获批准的药物，也未进入临床试验阶段。该化合物仅供研究用途，可从化学品供应商处获得。其泛 RAS 活性使其成为研究 RAS 信号通路在癌症中的作用以及开发针对 RAS 驱动肿瘤的新疗法的重要工具。该化合物应储存于 -20°C，并按照标准实验室安全规程进行操作。
|
| 分子式 |
C36H41CL2F3N6O2
|
|---|---|
| 分子量 |
717.650956869125
|
| 精确质量 |
716.262
|
| 元素分析 |
C, 60.25; H, 5.76; Cl, 9.88; F, 7.94; N, 11.71; O, 4.46
|
| CAS号 |
1835283-94-7
|
| 相关CAS号 |
1835283-94-7
|
| PubChem CID |
102004330
|
| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
809.7±65.0 °C at 760 mmHg
|
| 闪点 |
443.5±34.3 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.9 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.631
|
| LogP |
5.28
|
| tPSA |
87.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
3
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
9
|
| 可旋转键数目(RBC) |
11
|
| 重原子数目 |
49
|
| 分子复杂度/Complexity |
1040
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1(N)CCNCC1)NCCCN2C3=CC=C(CN4CCN(CC5=C(Cl)C=CC=C5Cl)CC4)C=C3C(C6=CC=C(OC(F)(F)F)C=C6)=C2
|
| InChi Key |
GMDFJPPJWWJNKF-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C36H41Cl2F3N6O2/c37-31-3-1-4-32(38)30(31)23-46-19-17-45(18-20-46)22-25-5-10-33-28(21-25)29(26-6-8-27(9-7-26)49-36(39,40)41)24-47(33)16-2-13-44-34(48)35(42)11-14-43-15-12-35/h1,3-10,21,24,43H,2,11-20,22-23,42H2,(H,44,48)
|
| 化学名 |
4-amino-N-[3-[5-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]methyl]-3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]indol-1-yl]propyl]piperidine-4-carboxamide
|
| 别名 |
Ras IN-3144; Ras-IN-3144; Ras-IN 3144; RasIN3144; pan-RAS inhibitor-3144
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~6 mg/mL (~8.4 mM)
Ethanol: ~6 mg/mL (~8.4 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.3934 mL | 6.9672 mL | 13.9344 mL | |
| 5 mM | 0.2787 mL | 1.3934 mL | 2.7869 mL | |
| 10 mM | 0.1393 mL | 0.6967 mL | 1.3934 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
