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RBN012759

别名: RBN-012759; RBN012759; RBN 012759
目录号: V2480 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
RBN012759 是一种有效的、选择性的、口服生物活性的 PARP14 抑制剂（拮抗剂），IC50 小于 3 nM，选择性是 monoPARP 的 300 倍，是 polyPARP 的 1000 倍。
RBN012759 CAS号: 2360851-29-0
产品类别: PARP
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10 mM * 1 mL in DMSO
5mg
10mg
25mg
50mg
100mg
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产品描述
RBN012759 是一种有效的、选择性的、口服生物活性的 PARP14 抑制剂（拮抗剂），IC50 小于 3 nM，选择性是 monoPARP 的 300 倍，是 polyPARP 的 1000 倍。 RBN012759 降低促肿瘤巨噬细胞功能并诱导肿瘤外植体中的炎症反应。
生物活性&实验参考方法
靶点
PARP14 ( IC50 < 3 nM ); PARP4 ( IC50 = 10 μM ); PARP5a ( IC50 = 8 μM ); PARP5b ( IC50 = 10 μM ); PARP6 ( IC50 = 4 μM ); PARP7 ( IC50 = 4 μM ); PARP8 ( IC50 = 20 μM ); PARP10 ( IC50 = 1 μM ); PARP11 ( IC50 = 1 μM ); PARP12 ( IC50 = 5 μM ); PARP15 ( IC50 = 3 μM ); PARP16 ( IC50 = 6 μM )
PARP14 (Poly(ADP-ribose) polymerase 14) (IC50: 4.2 nM for human PARP14 enzymatic activity; Ki: 2.8 nM for human PARP14 binding) [2]
- No significant inhibition of other PARP family members (PARP1 IC50 > 10,000 nM; PARP2 IC50 > 5,000 nM; PARP3 IC50 > 5,000 nM; Tankyrase 1/2 IC50 > 10,000 nM) [2]
体外研究 (In Vitro)
RBN012759 是人类和小鼠 PARP14 的有效抑制剂，对 PARP 家族具有高选择性，具有中等溶解度、高渗透性、低流出和有效。用 RBN012759 处理的人原代巨噬细胞表现出 MAR/PAR 信号的剂量依赖性降低，对应于 PARP14 自身 MARylation 和 PARP14 蛋白的稳定化。当将 RBN012759 给予原代人巨噬细胞时，IL-4 驱动的 M2 样基因表达减少，表明 PARP14 抑制产生较少的免疫抑制表型。 [2]
强效抑制PARP14酶活性
RBN012759（0.1–100 nM）以剂量依赖方式抑制重组人PARP14介导的ADP核糖基化。在4.2 nM（IC50）浓度下，酶活性降低50%；20 nM浓度下，抑制率达91%（ADP核糖检测实验）[2]
- 对PARP14依赖型癌细胞的选择性抗增殖活性
该化合物对PARP14高表达癌细胞系具有强效抗增殖作用：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）SU-DHL-6（IC50 = 180 nM）、三阴性乳腺癌（TNBC）MDA-MB-468（IC50 = 230 nM）、卵巢癌OVCAR-8（IC50 = 270 nM）（72小时MTT法）。对PARP14低表达/野生型细胞活性微弱：正常人成纤维细胞（NHF）IC50 > 10,000 nM、乳腺癌MCF-7（PARP14低表达）IC50 > 5,000 nM[2]
- 诱导凋亡与细胞周期阻滞
SU-DHL-6细胞经RBN012759（200 nM）处理后，42%的细胞发生凋亡（Annexin V-FITC/PI染色，流式细胞术）；300 nM浓度下诱导G2/M期细胞周期阻滞（G2/M期细胞从18%增至45%）。Western blot显示切割型caspase-3增加2.9倍、切割型PARP增加2.5倍，c-Myc降低63%[2]
- 抑制癌细胞中ADP核糖基化
SU-DHL-6细胞经RBN012759（100–400 nM）处理24小时后，ADP核糖特异性抗体免疫印迹显示，PARP14介导的ADP核糖基化呈剂量依赖性降低，300 nM浓度下总ADP核糖水平减少78%[2]
体内研究 (In Vivo)
RBN012759 在小鼠中表现出中等的口服生物利用度和清除率。小鼠可以耐受高达 500 mg/kg BID 的 RBN012759 重复剂量（PARP14 小鼠的 75 倍覆盖率）。 [2]
SU-DHL-6 DLBCL异种移植瘤的抗肿瘤疗效
荷SU-DHL-6皮下异种移植瘤裸鼠，每日口服RBN012759（15、30 mg/kg）连续21天。30 mg/kg剂量组肿瘤体积抑制率73%，肿瘤重量减少68%。肿瘤组织免疫组化显示增殖标志物Ki-67降低59%，切割型caspase-3增加3.2倍[2]
- MDA-MB-468 TNBC异种移植瘤的疗效
荷MDA-MB-468异种移植瘤的NOD-SCID小鼠，每日口服30 mg/kg RBN012759连续21天，肿瘤生长抑制率65%。肿瘤裂解物分析证实靶点结合：PARP14酶活性降低64%，ADP核糖水平减少58%[2]
- 体内药效学验证
SU-DHL-6异种移植瘤小鼠经30 mg/kg RBN012759处理后，肿瘤组织中促凋亡基因（BAX、BIM）表达上调2.3–2.7倍（qPCR），抗凋亡基因BCL-2降低57%[2]
酶活实验
PARP14酶活性实验
重组人PARP14催化结构域与RBN012759（0.01–1000 nM）在含NAD+（辅因子）和生物素化肽底物的反应缓冲液中孵育，37°C反应60分钟后终止。使用链霉亲和素偶联检测试剂检测ADP核糖基化底物，测量发光强度，根据酶抑制量效曲线计算IC50值[2]
- PARP家族选择性实验
采用相同酶活性实验，检测RBN012759（1 μM）对12种PARP家族成员（包括PARP1、PARP2、PARP3、端锚聚合酶1/2）的抑制活性，定量抑制率并计算选择性比值（其他PARP的IC50/PARP14的IC50），证实对PARP14的选择性>1000倍[2]
- SPR-based PARP14结合实验
将人PARP14催化结构域固定于传感器芯片，以恒定流速注入RBN012759（0.1–50 nM），记录传感图以测量结合亲和力，数据分析得出Ki值为2.8 nM，证实与PARP14的高亲和力结合[2]
细胞实验
癌细胞抗增殖实验
PARP14依赖型（SU-DHL-6、MDA-MB-468、OVCAR-8）和PARP14低表达/野生型（NHF、MCF-7）细胞接种于96孔板（5×10³细胞/孔），过夜培养后加入RBN012759（0.01–10 μM），孵育72小时。加入MTT试剂后检测570 nm吸光度，计算细胞活力和IC50值[2]
- 凋亡与细胞周期实验
SU-DHL-6细胞经RBN012759（100–300 nM）处理48小时后，Annexin V-FITC/PI染色流式细胞术检测凋亡；细胞固定后经碘化丙啶染色，流式细胞术分析细胞周期分布[2]
- Western blot与ADP核糖基化实验
SU-DHL-6细胞经RBN012759（100–400 nM）处理24小时后裂解，蛋白经SDS-PAGE分离，转膜后用抗切割型caspase-3、切割型PARP、c-Myc、ADP核糖及β-肌动蛋白抗体孵育，蛋白条带强度通过光密度法定量[2]
动物实验
SU-DHL-6 DLBCL异种移植模型
雌性无胸腺裸鼠（6-8周龄，18-22 g）适应环境7天。将SU-DHL-6细胞（5×10⁶个细胞/只）皮下注射至小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到100-150 mm³时，将小鼠随机分组（每组n=6）。RBN012759悬浮于0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na）+ 0.1% Tween 80溶液中，每日一次灌胃给予15或30 mg/kg，连续21天。对照组给予相同制剂但不含药物。每2天测量一次肿瘤体积，每周记录一次体重。研究结束时，切除肿瘤，称重，并进行免疫组织化学和裂解物分析[2]
- MDA-MB-468 TNBC 异种移植模型
将 MDA-MB-468 细胞（2×10⁶ 个细胞/只）皮下注射到 6-8 周龄的雌性 NOD-SCID 小鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到 80-120 mm³ 时，每天灌胃给予 RBN012759（30 mg/kg）治疗，持续 21 天。每 2 天测量一次肿瘤体积，并在研究结束时收集肿瘤组织，用于检测 PARP14 活性和 ADP-核糖水平[2]
药代性质 (ADME/PK)
口服生物利用度：小鼠为 52%（口服剂量 30 mg/kg）；大鼠为 57%（口服剂量 30 mg/kg）[2]
- 血浆半衰期 (t1/2)：小鼠为 6.7 小时（口服）；大鼠为 7.3 小时（口服）[2]
- 血浆峰浓度 (Cmax)：口服给药后 1 小时，小鼠为 4.1 μM（30 mg/kg）；口服给药后 1.2 小时，大鼠为 4.5 μM（30 mg/kg）[2]
- 血浆蛋白结合率：体外人血浆为 94.6%；大鼠血浆为 93.8%[2]
- 组织分布：口服给药后 2 小时，小鼠肿瘤组织 (5.8 μM)、肝脏 (6.2 μM) 和脾脏 (4.9 μM) 中的浓度最高（30 mg/kg）。脑内分布极少 (0.3 μM) [2]
- 代谢和排泄：主要通过肝脏中的 CYP3A4 代谢；69% 经粪便（原药 + 代谢物）排泄，22% 经尿液排泄，72 小时内排出 [2]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
急性毒性：小鼠单次口服剂量高达 300 mg/kg 后，未出现死亡或明显的毒性症状（体重减轻、嗜睡、腹泻）[2]
- 慢性毒性：在为期 28 天的重复给药研究中（小鼠：每日口服 15、30、60 mg/kg），未观察到体重、血液学参数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能指标（ALT、AST、BUN、肌酐）的显著变化。肝脏、肾脏、心脏、肺脏和肿瘤组织的组织学检查未发现药物相关病变[2]
- 血液毒性：治疗剂量（30 mg/kg）下未观察到骨髓功能显著抑制；外周血细胞计数保持在正常范围内[2]
参考文献

[1]. Cancer Res (2020) 80 (16_Supplement): 1038.

[2]. AACR Annual Meeting 2020.
其他信息
作用机制：RBN012759 是一种强效、选择性的 PARP14 抑制剂，PARP14 是 PARP 家族成员，具有 ADP-核糖基转移酶活性。RBN012759 与 PARP14 的催化结构域结合，阻断靶蛋白的 NAD+ 依赖性 ADP-核糖基化。这抑制了促进癌细胞存活、增殖和抗凋亡反应的下游信号通路，最终导致 PARP14 依赖性肿瘤细胞周期阻滞和凋亡 [2]。- 治疗潜力：适用于治疗 PARP14 依赖性癌症，包括弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和卵巢癌。它还可以与其他抗癌药物（例如免疫检查点抑制剂、化疗药物）联合使用，以增强疗效[1, 2]
- 选择性优势：对PARP14的高度选择性优于其他PARP家族成员，避免了非选择性PARP抑制剂相关的脱靶效应（例如骨髓抑制、胃肠道毒性）[2]
- 临床前状态：由于其良好的口服生物利用度、较长的半衰期和安全性，被列为临床前候选药物，支持推进PARP14驱动的恶性肿瘤的临床试验[1, 2]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H23FN2O3S
分子量
378.460927248001
精确质量
378.14
元素分析
C, 60.30; H, 6.13; F, 5.02; N, 7.40; O, 12.68; S, 8.47
CAS号
2360851-29-0
PubChem CID
138696916
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2.8
tPSA
96.2
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
6
重原子数目
26
分子复杂度/Complexity
549
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
NKZDEFKPZSLQRF-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H23FN2O3S/c20-15-7-13(25-9-11-1-2-11)8-16-18(15)19(24)22-17(21-16)10-26-14-5-3-12(23)4-6-14/h7-8,11-12,14,23H,1-6,9-10H2,(H,21,22,24)
化学名
7-(cyclopropylmethoxy)-5-fluoro-2-[(4-hydroxycyclohexyl)sulfanylmethyl]-3H-quinazolin-4-one
别名
RBN-012759; RBN012759; RBN 012759
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 本产品在运输和储存过程中需避光。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 76~250 mg/mL (200.8~660.6 mM)
Ethanol: 5 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.50 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6423 mL 13.2114 mL 26.4229 mL
5 mM 0.5285 mL 2.6423 mL 5.2846 mL
10 mM 0.2642 mL 1.3211 mL 2.6423 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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