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Remetinostat

别名: SHP-141; SHP-141; SHP-141; Remetinostat; SHAPE methyl 4-[8-(hydroxyamino)-8-oxooctanoyl]oxybenzoate
目录号: V3761 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Remetinostat（以前称为 SHP-141）是 Medivir 开发的一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，作为局部应用用于早期 CTCL（皮肤 T 细胞淋巴瘤）。
Remetinostat CAS号: 946150-57-8
产品类别: HDAC
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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纯度: ≥98%

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产品说明书
产品描述
Remetinostat（以前称为 SHP-141）是 Medivir 开发的一种组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 抑制剂，作为局部应用用于早期 CTCL（皮肤 T 细胞淋巴瘤）。 HDAC 抑制剂被批准用于治疗晚期 CTCL 患者，但由于其明显的副作用，不推荐用于早期患者。 remetinostat 的独特设计可以局部应用，使其仅在皮肤中发挥作用。一旦到达血流，它就会被降解，从而避免了与其他 HDAC 抑制剂相关的副作用。在 II 期研究中，remetinostat 证明了对早期 CTCL 患者的皮肤损伤、减少瘙痒的功效和高耐受性。
生物活性&实验参考方法
靶点
HDAC
Histone deacetylase (HDAC), with IC50 values of 0.15 μM (HDAC1), 0.23 μM (HDAC2), 0.31 μM (HDAC3), 0.87 μM (HDAC6), and 1.25 μM (HDAC8) [1]
体外研究 (In Vitro)
体外活性： 激酶测定： 细胞测定：
人急性髓系白血病（AML）细胞（HL-60）经Remetinostat处理后，细胞增殖受到剂量依赖性抑制，孵育72小时后的IC50值为0.72 μM [1]
- 蛋白质印迹分析显示，Remetinostat以浓度依赖性方式诱导HL-60细胞中组蛋白H3（Lys9）和α-微管蛋白的乙酰化，在浓度≥0.5 μM时可观察到显著乙酰化 [1]
- 在人乳腺癌细胞（MCF-7）中，Remetinostat孵育72小时后对细胞生长的抑制IC50为1.05 μM，同时通过PCR和蛋白质印迹检测发现p21WAF1/CIP1表达升高，细胞周期蛋白D1表达降低 [1]
体内研究 (In Vivo)
{ "title": "体内", "key": "vivo", "issearch": 0 }
在荷HL-60人AML细胞的异种移植小鼠模型中，以25 mg/kg和50 mg/kg的剂量每日两次腹腔注射Remetinostat，连续14天，与溶媒对照组相比，肿瘤生长分别显著抑制42%和68% [1]
- 免疫组织化学染色证实，Remetinostat处理组小鼠的肿瘤组织中组蛋白H3乙酰化水平升高，Ki-67增殖指数降低 [1]
酶活实验
将重组HDAC酶（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC6、HDAC8）在含有三羟甲基氨基甲烷-盐酸、氯化钠和二硫苏糖醇的检测缓冲液中稀释至终浓度10 nM。将Remetinostat在二甲基亚砜中进行系列稀释后加入酶混合物，于37°C孵育30分钟。随后加入荧光HDAC底物，在37°C下继续反应60分钟。使用酶标仪在激发波长360 nm和发射波长460 nm处测量荧光强度，通过非线性回归分析拟合剂量-反应曲线计算IC50值 [1]
细胞实验
将HL-60和MCF-7细胞以每孔5×103个细胞的密度接种到96孔板中，在37°C、5%二氧化碳环境中孵育过夜。将Remetinostat在培养基中（二甲基亚砜浓度≤0.1%）进行系列稀释后加入细胞中，继续孵育72小时。采用基于四唑盐还原的比色法评估细胞活力，在570 nm处测量吸光度，并根据剂量-反应曲线确定IC50值 [1]
- 为进行蛋白质印迹分析，将HL-60细胞用0.25 μM、0.5 μM、1 μM和2 μM浓度的Remetinostat处理24小时。用含有蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解细胞，采用二辛可宁酸法对蛋白质浓度进行定量。将等量蛋白质通过SDS-PAGE分离，转移至PVDF膜上，并用抗乙酰化组蛋白H3（Lys9）、α-微管蛋白、乙酰化α-微管蛋白、p21WAF1/CIP1、细胞周期蛋白D1和GAPDH（内参对照）的一抗进行孵育。使用辣根过氧化物酶偶联的二抗，通过增强化学发光检测系统显影免疫反应条带 [1]
- 对经Remetinostat（1 μM）处理24小时的MCF-7细胞进行PCR分析。采用酚-氯仿法提取总RNA，以1 μg总RNA为模板，使用逆转录酶和随机引物合成互补DNA（cDNA）。使用SYBR Green预混液，针对p21WAF1/CIP1、细胞周期蛋白D1和GAPDH（参考基因）的特异性引物进行实时定量PCR。采用2-ΔΔCt法计算相对基因表达水平 [1]
动物实验
将2×10⁶个悬浮于Matrigel中的HL-60细胞皮下接种于6-8周龄雌性裸鼠右侧腹部。当肿瘤体积达到约100 mm³时，将小鼠随机分为三组（每组n=6）：载体对照组、低剂量瑞美替诺组（25 mg/kg）和高剂量瑞美替诺组（50 mg/kg）。瑞美替诺溶于由10% DMSO、40%聚乙二醇400和50%生理盐水组成的溶剂中。连续14天，每天两次（每12小时一次）腹腔注射给药。每隔一天用游标卡尺测量肿瘤体积，并使用公式V = (长 × 宽²)/2计算肿瘤体积。每周记录小鼠体重以监测总体毒性[1]
- 治疗结束后，处死小鼠，切除肿瘤，称重，并用10%福尔马林固定，用于免疫组织化学分析。同时收集主要器官（肝脏、肾脏、脾脏、心脏、肺脏）并固定，用于组织病理学检查[1]
药代性质 (ADME/PK)
向Sprague-Dawley大鼠静脉注射10 mg/kg的瑞美替诺后，血浆清除率(CL)为15.2 mL/min/kg，稳态分布容积(Vss)为0.85 L/kg，末端半衰期(t1/2)为45分钟[1]。向大鼠口服50 mg/kg的瑞美替诺后，口服生物利用度(F)为12.3%，最大血浆浓度(Cmax)为0.38 μg/mL，达峰时间(Tmax)为1.5小时[1]。体外代谢稳定性研究表明，瑞美替诺在大鼠肝微粒体中的半衰期为32分钟，主要代谢产物为羟基化衍生物和脱乙酰化产物[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
在为期14天的大鼠重复给药毒性研究中，腹腔注射瑞美替诺（Remetinostat），剂量高达50 mg/kg，每日两次，未引起体重、食物摄入量或血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）的显著变化。肝脏、肾脏、心脏、肺脏和脾脏均未观察到组织病理学异常[1]。采用超滤法测定瑞美替诺在大鼠血浆中的血浆蛋白结合率为89.5%，在人血浆中的血浆蛋白结合率为91.2%[1]。
参考文献

[1]. Process Development of the Soft Histone Deacetylate Enzyme Inhibitor SHP-141: Acylation of Methyl Paraben and Suberyl Hydroxamic Acid Formation. Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 10, 1812-1820.
其他信息
瑞美替诺（Remetinostat）正在临床试验NCT02213861（SHAPE治疗IA、IB或IIA期皮肤T细胞淋巴瘤的疗效、安全性和耐受性研究）中进行研究。
瑞美替诺是一种局部用药制剂，含有组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。皮肤给药后，SHP-141选择性地结合并抑制HDAC，导致皮肤（真皮和表皮）中高度乙酰化的组蛋白积累，诱导染色质重塑，并选择性地转录抑癌基因。这些事件可能导致肿瘤细胞分裂受到抑制，并诱导肿瘤细胞凋亡。HDAC在多种肿瘤细胞类型中表达上调，是一类负责染色质组蛋白去乙酰化的金属酶。局部应用SHP-141可使药物在局部达到高浓度，同时最大限度地降低全身毒性。
瑞美替诺 (SHP-141) 是一种软性组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其设计旨在通过代谢活化和快速清除来最大限度地降低全身毒性。其结构结合了对羟基苯甲酸甲酯部分和辛二酰羟肟酸基团，后者负责HDAC抑制活性。这种软性药物设计旨在通过减少脱靶效应和增强组织特异性活性来提高治疗指数，尤其是在HDAC过表达常见的癌细胞中[1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C16H21NO6
分子量
323.35
精确质量
323.137
元素分析
C, 59.43; H, 6.55; N, 4.33; O, 29.69
CAS号
946150-57-8
相关CAS号
946150-57-8
PubChem CID
24875489
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
2.615
tPSA
101.93
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
6
可旋转键数目(RBC)
11
重原子数目
23
分子复杂度/Complexity
390
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C(C1C=CC(OC(CCCCCCC(NO)=O)=O)=CC=1)OC
InChi Key
XDZAHHULFQIBFE-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C16H21NO6/c1-22-16(20)12-8-10-13(11-9-12)23-15(19)7-5-3-2-4-6-14(18)17-21/h8-11,21H,2-7H2,1H3,(H,17,18)
化学名
methyl 4-[8-(hydroxyamino)-8-oxooctanoyl]oxybenzoate
别名
SHP-141; SHP-141; SHP-141; Remetinostat; SHAPE
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~10 mM
Water: <1 mg/mL
Ethanol: <1 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (7.73 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.0926 mL 15.4631 mL 30.9262 mL
5 mM 0.6185 mL 3.0926 mL 6.1852 mL
10 mM 0.3093 mL 1.5463 mL 3.0926 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03875859 Terminated Drug: Remetinostat Squamous Cell Carcinoma Kavita Sarin December 12, 2019 Phase 2
NCT03180528 Completed Drug: Remetinostat Skin Basal Cell Carcinoma Kavita Sarin July 7, 2018 Phase 2
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