| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bruton tyrosine kinase (BTK) (IC50 = 1 nM)
The primary molecular target of Remibrutinib is Bruton's tyrosine kinase (BTK), a non-receptor tyrosine kinase that plays a critical role in B cell receptor (BCR) signaling, Fc receptor signaling, and other immune cell functions. Remibrutinib is a covalent irreversible inhibitor that binds to the inactive conformation of BTK, forming a covalent bond with Cys481 in the kinase domain. The compound has an IC50 of 1 nM for BTK inhibition and inhibits BTK activity in blood with an IC50 of 0.023 µM. It selectively binds to BTK over bone marrow tyrosine kinase on chromosome X (BMX) and Tec with Kds of 0.63, 540, and 110 nM, respectively, and shows >10,000 nM affinity for Itk, EGFR, HER2, HER4, and JAK3. By inhibiting BTK, Remibrutinib blocks BCR signaling, reduces B cell activation, and suppresses the production of autoantibodies and inflammatory cytokines. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
瑞布替尼（实施例 6）在生化酶活性测定中抑制了 Btk 酶活性，IC50 值为 1 nM [1]。瑞布替尼在体外 B 细胞活化试验中降低了血液中 Btk 酶活性，IC50 值为 0.023 μM。Sector Lewis 被麻醉后，从腹主动脉抽取全血 [1]。体外研究表明，瑞布替尼是一种高效且高选择性的 BTK 抑制剂。该化合物在生化测定中对 BTK 的抑制 IC50 值为 1 nM，在血液中对 BTK 活性的抑制 IC50 值为 0.023 μM。瑞布替尼抑制抗 IgM/IL-4 诱导的人外周血 B 细胞 CD69 表达，IC50 值为 18 nM，表明其对原代人细胞中的 BCR 信号传导具有功能性抑制作用。该化合物还能抑制FcγR诱导的ILB，IC50值为2.5 nM，表明其对Fc受体信号传导有影响。Remibrutinib对BTK的选择性远高于其他激酶，其对BMX、Tec、Itk的Kd值分别为0.63 nM、540 nM、110 nM，而对EGFR、HER2、HER4和JAK3的Kd值均大于10,000 nM。该化合物与BTK非活性构象的共价结合赋予了其独特的选择性特征。
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| 体内研究 (In Vivo) |
瑞布替尼（Remibrutinib）是一种高选择性、高效力且以共价方式抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BtK）的药物。临床试验表明，它能改善慢性荨麻疹中肥大细胞介导的炎症反应。瑞布替尼抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒，包括由针对FcεR1或IgE的致病性IgE或IgG介导的组胺和其他促炎介质的释放。瑞布替尼是一种选择性BtK抑制剂。美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年9月30日批准瑞布替尼上市，作为目前唯一用于治疗慢性自发性荨麻疹的口服靶向药物。BtK参与B细胞受体和Fc受体信号传导，并释放组胺和其他促炎介质。瑞布替尼也已在其他炎症性疾病中进行过研究，例如自身免疫性脑脊髓炎和干燥综合征。
瑞布替尼的体内研究已证实其在自身免疫性疾病动物模型中的疗效。作为一种口服有效的BTK抑制剂，瑞布替尼给药方便。临床前研究表明，该化合物能够降低B细胞活化，抑制自身抗体产生，并改善类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和其他免疫介导性疾病等自身免疫性疾病模型中的病情。体内研究方案通常采用口服给药，剂量根据药代动力学研究确定。药效学终点包括评估BTK占有率、B细胞活化标志物、自身抗体水平和疾病严重程度。该化合物的口服生物利用度和良好的药代动力学特征支持每日一次给药。 |
| 酶活实验 |
对于 BTK 激酶活性测定，重组人 BTK 的酶活性采用放射性或荧光法测定。将纯化的 BTK 酶与不同浓度的瑞布替尼（通常为 0.001-100 µM）在含有 50 mM HEPES（pH 7.5）、10 mM MgCl₂、1 mM DTT 和 0.01% Triton X-100 的反应缓冲液中于 30°C 孵育。加入 ATP 和肽底物启动反应，孵育 30-60 分钟。IC50 值由剂量反应曲线计算得出。为进行选择性分析，该化合物针对一系列激酶进行测试，包括 BMX、Tec、Itk、EGFR、HER2、HER4 和 JAK3。
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| 细胞实验 |
对于细胞BTK活性检测，将B细胞或其他表达BTK的细胞培养于适宜的培养基中，并用瑞布替尼（0.001-10 µM）处理1-4小时。用抗IgM或其他BCR激动剂刺激细胞，并通过Western blot检测BTK磷酸化（Tyr223位点的自磷酸化）和下游信号通路（例如PLCγ2磷酸化）。对于B细胞活化检测，用瑞布替尼处理人外周血单核细胞或纯化的B细胞，并用抗IgM/IL-4刺激。通过流式细胞术检测B细胞上CD69的表达。
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| 动物实验 |
在体内疗效研究中，使用成年小鼠（例如，胶原诱导性关节炎模型、狼疮模型）。瑞布替尼以赋形剂（例如，0.5%甲基纤维素或10% DMSO的PEG400溶液）配制，并以1-30 mg/kg的剂量口服给药，通常每日一次，持续2-4周。疾病严重程度通过临床评分、关节肿胀、自身抗体水平（例如，抗dsDNA抗体、抗胶原抗体）以及受累组织的组织病理学检查进行评估。采用基于探针的检测方法测定血液和组织中的BTK占有率。在药代动力学研究中，在不同时间点采集血液和组织样本，并通过液相色谱-质谱联用（LC-MS）进行化合物定量分析。
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| 药代性质 (ADME/PK) |
瑞布替尼的药代动力学数据显示其具有良好的口服生物利用度和理想的药代动力学特征。该化合物的药代动力学特性支持每日一次给药。具体的药代动力学参数，包括半衰期、Cmax、Tmax 和 AUC，可能已在已发表的研究中有所提及，但尚未在公开领域广泛报道。该化合物优异的药代动力学特性使其有望成为同类最佳的 BTK 抑制剂。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
瑞米布替尼的毒理学数据主要来源于动物模型的临床前毒理学研究。作为一种共价BTK抑制剂，该化合物预计会产生与BTK抑制相关的靶向毒性，包括对B细胞功能和免疫反应的影响。临床前研究表明，瑞米布替尼在药理活性剂量下具有良好的耐受性。该化合物对BTK相对于其他激酶的选择性可能有助于其良好的安全性。目前尚未公开报道任何急性毒性、器官特异性毒性或致突变性数据。与所有研究化合物一样，在处理瑞米布替尼时应采取适当的安全预防措施。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药物适应症
治疗多发性硬化症 治疗慢性自发性荨麻疹 (CSPI) 瑞布替尼是一种激酶抑制剂。瑞布替尼的作用机制是作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和 P-糖蛋白抑制剂。瑞布替尼是一种小分子药物，已完成 III 期临床试验（涵盖所有适应症），并有六项在研适应症。瑞布替尼的获批是慢性自发性荨麻疹治疗领域的一项重大进展。“它能迅速缓解症状，帮助患者控制每日的荨麻疹和瘙痒，”Endeavor Health 的过敏症和免疫学家、芝加哥大学普利兹克医学院临床副教授、REMIX 试验的研究者 Giselle Mosnaim 医学博士、理学硕士表示，“这意义重大，因为它超越了现有的注射疗法，为患者提供了一种可以轻松融入日常生活的口服选择。”目的：慢性荨麻疹（CU）是一种常见、异质性强且令人痛苦的疾病。抗组胺药和奥马珠单抗是慢性荨麻疹（CU）的主要治疗选择。然而，仍需要更多治疗方案。本文综述了已批准药物的超适应症用药、目前正在研发的新疗法以及有前景的新靶点。数据来源：我们检索了MEDLINE数据库，查找近期关于CU治疗成功应用以及有前景的新疗法和待开发靶点的报告。我们还检索了ClinicalTrials.gov，查找近期和正在进行的CU随机临床试验。研究选择：我们筛选并回顾了相关文章。结果：奥马珠单抗是抗组胺药耐药性慢性自发性荨麻疹（CSU）患者的一线治疗药物，应探索其在治疗12岁以下患有CSU的儿童慢性诱发性荨麻疹中的应用，并应考虑使用更高剂量。度普利尤单抗、瑞利珠单抗、美泊利单抗和贝那普利的超适应症使用可能对慢性荨麻疹 (CU) 有效。两种新型抗 IgE 单克隆抗体，利法利木单抗和 UB-221，目前正在进行 CU 的临床试验。其他正在研发用于治疗慢性荨麻疹 (CU) 的潜在药物包括：TH2 细胞上表达的趋化因子受体同源物拮抗剂、抗 Siglec-8 单克隆抗体 (AK002)、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（芬布替尼和 Lou064）、脾酪氨酸激酶抑制剂和度普利尤单抗。未来治疗的潜在靶点包括 Mas 相关 G 蛋白偶联受体 X2；组胺 4 受体；C5a 及其受体；除 Siglec-8 以外的抑制性肥大细胞受体；白细胞介素-33、白细胞介素-25、胸腺基质淋巴细胞生成素和干细胞因子。结论：迫切需要新型有效的慢性荨麻疹（CU）疗法。一些药物已进入临床试验（例如，linigzumab），应利用近期发现和鉴定的众多潜在靶点开发更多药物。 瑞布替尼（LOU064）是一种强效、高选择性、口服有效的共价不可逆BTK抑制剂。其对BTK的IC50为1 nM，在血液中对BTK活性的IC50为0.023 µM。该化合物与BTK的非活性构象结合，赋予其独特的选择性。它对BTK的选择性高于BMX、Tec、Itk、EGFR、HER2、HER4和JAK3。瑞布替尼（Remibrutinib）能抑制抗IgM/IL-4诱导的B细胞CD69表达，IC50值为18 nM。它正被开发用于治疗自身免疫性疾病，并被认为是一种潜在的同类最佳BTK抑制剂。该化合物仅供研究使用。 |
| 分子式 |
C27H27F2N5O3
|
|---|---|
| 分子量 |
507.531792879105
|
| 精确质量 |
507.208
|
| 元素分析 |
C, 63.90; H, 5.36; F, 7.49; N, 13.80; O, 9.46
|
| CAS号 |
1787294-07-8
|
| PubChem CID |
118107483
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
| LogP |
3.9
|
| tPSA |
110
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
9
|
| 重原子数目 |
37
|
| 分子复杂度/Complexity |
815
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
FC1=C(C(NC2C=C(C=C(C3C(=C(N)N=CN=3)OCCN(C(C=C)=O)C)C=2C)F)=O)C=CC(=C1)C1CC1
|
| InChi Key |
CUABMPOJOBCXJI-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C27H27F2N5O3/c1-4-23(35)34(3)9-10-37-25-24(31-14-32-26(25)30)20-12-18(28)13-22(15(20)2)33-27(36)19-8-7-17(11-21(19)29)16-5-6-16/h4,7-8,11-14,16H,1,5-6,9-10H2,2-3H3,(H,33,36)(H2,30,31,32)
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| 化学名 |
N-(3-{6-amino-5-[2-(N-methylprop-2-enamido)ethoxy]pyrimidin-4-yl}-5-fluoro-2-methylphenyl)-4-cyclopropyl-2-fluorobenzamide
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| 别名 |
LOU064; LOU-064; Remibrutinib; 1787294-07-8; NVP-LOU064-NXA; LOU064-NXA; LOU 064
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~125 mg/mL (~246.29 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.10 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9703 mL | 9.8516 mL | 19.7033 mL | |
| 5 mM | 0.3941 mL | 1.9703 mL | 3.9407 mL | |
| 10 mM | 0.1970 mL | 0.9852 mL | 1.9703 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
A Phase 3 Study of Efficacy and Safety of Remibrutinib in the Treatment of CSU in Adults Inadequately Controlled by H1-antihistamines
CTID: NCT05032157
Phase: Phase 3 Status: Completed
Date: 2024-11-01
Mal-PEG1-Val-Cit-PABC-diphosphate-BTK degrader-1
FDU73
SRX3305
PDD-87
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