VMAT2/vesicular monoamine transporter 2

囊泡单胺转运蛋白 2 被盐酸丝氨酸 (VMAT2) 抑制。盐酸丝氨酸对大鼠纹状体中多巴胺 D1 受体的密度有显着影响（F2,12=8.81，p<0.01）。急性和慢性利血平戒断不会改变多巴胺 D1 和 D2 受体的亲和力 (Kd) [1]。盐酸利血平处理 JB6 P+ 和 HepG2-C8 细胞一天的 IC50 值分别为 43.9 和 54.9 μM。在5～50μM浓度范围内，盐酸利血平以剂量依赖性方式诱导荧光素酶活性；在浓度低于 5 μM 时未观察到明显的诱导作用。结果表明，盐酸利血平（2.5 至 10 μM）还可以增强 Nrf2、HO-1 和 NQO1 蛋白的表达。处理7天后，2.5至10μM浓度范围的盐酸丝氨酸可降低JB6 P+细胞中DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的mRNA表达，且呈浓度依赖性。在 10 μM 盐酸利血平下观察到 DNMT3a 表达的显着变化 (p<0.05)[2]。

长期注射盐酸利血平注射液14天，无急性期，剂量0.2 mg/kg，随后停药48小时，可显着缩短不动时间（F2,18=3.68，p<0.05） ），但不增加它。大鼠强迫游泳测试（FST）攀爬时间为（F2,18=4.48，p<0.02），而游泳时间保持不变（F2,18=1.78；NS）[1]。与对照动物相比，在剂量为5mg/kg体重的盐酸丝氨酸蛋白酶时，香草扁桃酸(VMA)显着地从尿液中排出。研究发现，与对照动物相比，利血平治疗动物的 5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA) 排泄率更高。盐酸利血平被发现会引起剂量依赖性低血压。与对照组相比，盐酸利血平在 0.5、1、5、10 和 15 μg/kg 剂量下显着降低血压（p<0.01）[3]。

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在大鼠体内和体外研究了分级剂量硫酸锌预处理对利血平诱导的胃溃疡和溶酶体脆性的影响。利血平治疗（5 mg/kg，腹腔注射，处死前18小时）诱导明显的胃腺溃疡，并诱导胃黏膜溶酶体释放游离β-葡萄糖醛酸酶。与利血平体外孵育后，观察到对分离的大鼠肝溶酶体释放这种酶的类似影响。硫酸锌（22、44或88mg/kg，腹腔注射，利血平化前30小时，或体外10（-3）M）抑制利血平诱导的反应，单独使用硫酸锌（10（-11）-10（-3）M）也稳定了溶酶体膜对β-葡萄糖醛酸酶的通透性。锌或利血平对纯化的β-葡萄糖醛酸酶活性没有直接影响。总之，据推测，锌对溶酶体膜的稳定作用，表现为分离的溶酶体中β-葡萄糖醛酸酶的释放减少，是锌对利血平诱导的溃疡的保护机制之一[4]。

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本项目的目的是确定大菱鲆鱼鳔多糖（PLCSB）对ICR小鼠利血平诱导的胃溃疡的预防作用。通过形态学试验、血清水平测定、细胞因子水平测定、组织含量分析、逆转录聚合酶链式反应（RT-PCR）分析和western bolt分析，在小鼠模型中评估了大菱鲆鱼鳔多糖的抗胃溃疡作用。与低浓度（25mg/kg剂量）和对照组小鼠相比，高浓度（50mg/kg剂量）PLCSB降低了IFN-γ。PLCSB处理小鼠的SS和VIP血清水平高于对照组小鼠，MOT和SP血清水平低于对照组小鼠。PLCSB治疗组小鼠的胃溃疡抑制指数远低于对照组小鼠，高浓度治疗组小鼠与雷尼替丁治疗组小鼠相似。PLCSB处理的小鼠SOD和GSH-Px活性高于对照组小鼠，接近正常小鼠和雷尼替丁处理的小鼠。PLCSB处理的小鼠也显示出与正常组相似的NO和MDA含量。通过RT-PCR和western blot分析，PLCSB通过下调NF-κB、iNOS和COX-2，上调IκB-α，显著诱导小鼠组织炎症。这些结果表明，PLCSB作为雷尼替丁的胃溃疡药物显示出良好的胃溃疡预防作用。大菱鲆鱼鳔多糖可作为海产品的原料药。[5]

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利血平可用于建立胃肠道溃疡的药理学模型
大鼠：Wistar大鼠•雄性•200-290克
给药途径：5mg/kg•腹腔注射•注射18小时后处死大鼠
小鼠：ICR小鼠•雄性•7周龄
给药途径：10mg/kg•腹腔注射•每天一次，共3天

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利血平可用于建立抑郁症的药理学模型
大鼠：Wistar大鼠•雄性•120-150克
给药途径：0.5mg/kg•腹腔注射•每天一次，共14天
小鼠：C57BL/6小鼠•雄性•7周龄
给药途径：0.5mg/kg•腹腔注射•每天一次，共10天

孵育24小时后，用不同浓度的盐酸利血平处理JB6 P+细胞（1×10~5个细胞/10cm培养皿）。使用补充有蛋白酶抑制剂混合物的放射免疫沉淀测定缓冲液从处理过的细胞制备全细胞裂解物，并使用BCA试剂盒测定蛋白质浓度[2]。

核因子红系2相关因子2（Nrf2）是一种关键的转录因子，调节细胞中防御性抗氧化剂和解毒酶的表达。在之前的一项研究中，我们表明Nrf2基因的表达受到表观遗传修饰的调节。轮藻是一种在中国广泛使用的传统中草药，具有抗癌和抗氧化作用。在这项研究中，我们研究了Nrf2在小鼠皮肤表皮JB6-P+细胞中是如何受到轮枝菌的主要活性成分reserpine利血平的表观遗传调控的。利血平诱导HepG2-C8细胞中的ARE（抗氧化反应元件）-萤光素酶活性。因此，在JB6 P+细胞中，它上调了Nrf2及其下游靶基因血红素加氧酶-1（HO-1）的mRNA和蛋白质水平 [2]
Nad（p）h：醌氧化还原酶1（NQO1），而它只增加了UDP-葡萄糖醛酸基转移酶1A1（UGT1A1）的蛋白质水平。此外，reserpine/利血平以剂量依赖的方式降低了TPA（12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯）诱导的JB6细胞集落形成。DNA测序和甲基化DNA免疫沉淀进一步证明了reserpine/利血平对JB6 P+细胞Nrf2启动子前15个CpG的去甲基化作用。利血平还降低了DNMT1（DNA甲基转移酶1）、DNMT3a（DNA甲基转换酶3a）和DNMT3b（DNA甲基转化酶3b）的mRNA和蛋白质表达。此外，利血平通过表观遗传途径诱导皮肤表皮JB6 P+细胞中Nrf2的表达，增强保护性抗氧化活性，减少TPA诱导的细胞转化。这些结果表明，利血平通过重新激活Nrf2并诱导参与细胞保护的靶基因表达，表现出癌症预防作用，这可能为使用利血平化学预防癌症提供新的见解。[2]

利血平（5 mg/kg）治疗显著增加了尿液中VMA、5-HIAA和HVA的排泄量，而RMN在等摩尔剂量和两倍于利血平剂量（5和10 mg/kg）的情况下，显著增加了VMA和5-HIAA的排泄量，但与对照组相比，对HVA的排泄量没有影响。利血平在0.5至15 μg/kg剂量范围内显著降低了血压。RMN在10、25和50 μg/kg体重剂量下也显著降低了血压。结果表明，RMN通过消耗外周生物胺，而不影响中枢生物胺的储存。 [3]

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\n\n利血平可用于建立胃肠道溃疡的药理学模型
\n大鼠：Wistar大鼠 • 雄性 • 200-290 g
\n给药途径：5 mg/kg • 腹腔注射 • 注射18小时后处死大鼠
\n小鼠：ICR小鼠 • 雄性 • 7周龄
\n给药途径：10 mg/kg • 腹腔注射 • 每日一次，共3天\n\n

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\n\n利血平可用于建立抑郁症的药理学模型
\n大鼠：Wistar大鼠 • 雄性 • 120-150 g
\n给药途径：0.5 mg/kg • 腹腔注射 • 每日一次，共14天天数
\n小鼠：C57BL/6小鼠 • 雄性 • 7周龄
\n给药途径：0.5 mg/kg • 腹腔注射 • 每日一次，共10天\n

\n利血平是囊泡单胺转运蛋白2 (VMAT2) 和单胺释放剂的抑制剂，因此可作为抑郁症的药理学模型。本文研究了Wistar Han大鼠在急性及重复给予低剂量利血平（0.2 mg/kg）后的行为学和神经化学变化。结果表明，长期服用利血平后，大鼠会出现行为学和受体（突触后多巴胺D1）过度敏感化。此外，在运动活性测试中，大鼠的运动能力显著增强；在强迫游泳测试（FST）中，大鼠的攀爬行为也显著增强。神经化学研究表明，重复而非急性给予低剂量利血平会引发去甲肾上腺素能系统和5-羟色胺系统功能发生相反的适应性改变，这些改变在利血平停药期间（即末次注射后48小时）进行分析。仅在重复给药后，下丘脑和伏隔核中去甲肾上腺素的组织浓度才显著降低（分别比对照组降低约20%和35%；p<0.05）。另一方面，在急性或慢性利血平停药期间，腹侧被盖区（VTA）中去甲肾上腺素的神经元外代谢产物去甲肾上腺素（NM）的浓度均显著升高。慢性利血平治疗后，VTA中5-羟色胺的浓度显著降低（比对照组降低约40%，p<0.05），其主要代谢产物5-羟色胺（5-HIAA）在VTA和下丘脑中的浓度也显著降低（比对照组降低约30%；p<0.05）。急性或慢性利血平给药后，多巴胺及其代谢物均未发生变化。体内微透析研究清楚地表明，单次利血平给药对大鼠纹状体中去甲肾上腺素和5-羟色胺的释放没有影响，而慢性给药后则产生显著影响。事实上，停止重复给药利血平后，大鼠纹状体中神经元外去甲肾上腺素的浓度显著升高，但同时该脑区神经元外5-羟色胺的浓度也显著下降。基于上述行为学和神经化学实验，我们认为，即使是如此低剂量的利血平，虽然尚未影响单胺类神经递质的释放，但会抑制VMAT2，从而导致大脑可塑性产生持久的不利影响，类似于抑郁症。[1] 抗高血压药物利血平治疗会降低单胺类神经递质的水平，从而导致抑郁症。本研究采用利血平诱导抑郁症小鼠模型，评估了传统韩药桂枝福隆焕（GBH）的抗抑郁作用。小鼠每日腹腔注射利血平（0.5 mg·kg⁻¹）或磷酸盐缓冲液（PBS，腹腔注射，正常对照组），连续10天。在利血平给药前1小时，分别口服给予GBH（50、100、300和500 mg·kg⁻¹）、PBS（正常对照组）、氟西汀（FXT，20 mg·kg⁻¹）或阿米替林（AMT，30 mg·kg⁻¹）。治疗结束后，采用强迫游泳试验（FST）、悬尾试验（TST）和旷场试验（OFT）检测小鼠的行为。结果显示，GBH给药可减少小鼠在FST和TST中的不动时间，并显著增加小鼠在OFT中的总运动距离。与正常小鼠相比，对照组小鼠的血浆血清素水平显著降低，但经GBH、FXT或AMT治疗后，这些降低均显著减弱，且减弱程度相似。GBH治疗也减弱了利血平诱导的血浆皮质酮水平升高。此外，GBH还减弱了利血平诱导的海马中白细胞介素-1β (IL-1β)、IL-6和肿瘤坏死因子-α (TNF-α) mRNA表达的增加。另外，GBH治疗组小鼠海马中脑源性神经营养因子 (BDNF) 水平升高，且磷酸化cAMP反应元件结合蛋白 (p-CREB) 与CREB的比值 (p-CREB/CREB) 也升高。我们的研究结果表明，GBH能够改善利血平诱导抑郁小鼠的抑郁样行为，影响情绪相关激素的浓度，并可能通过激活BDNF-CREB通路帮助调节其免疫/内分泌功能障碍。综上所述，这些发现表明GBH可能对治疗抑郁症患者有效。[7] 抑郁症是一种主要的心理障碍，也是全球健康问题之一。本研究旨在评估脑蛋白水解物（CBL）对利血平诱导抑郁大鼠的抗抑郁作用，并评估其对氧化应激、炎症、调节性环磷酸腺苷依赖性反应元件结合蛋白（CREB）/脑源性神经营养因子（BDNF）信号通路、脑单胺类神经递质以及组织病理学变化的影响。大鼠分别接受赋形剂或利血平（0.5 mg/kg，腹腔注射）治疗，持续14天。其余三组分别预先接受CBL（2.5、5 ml/kg；腹腔注射）或氟西汀（FLU）（5 mg/kg，口服）治疗，持续14天，于利血平注射前30分钟给药。随后进行分析。CBL逆转了利血平诱导的强迫游泳试验（FST）中静止潜伏期缩短和静止时间延长，降低了丙二醛（MDA）水平，提高了还原型谷胱甘肽（GSH）水平，降低了肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平，并提高了脑源性神经营养因子（BDNF）在皮质和海马中的含量。CBL提高了皮质和海马中蛋白激酶A（PKA）和核因子κB（NF-κB）的蛋白表达。CBL还改善了皮质和海马组织中蛋白激酶B（AKT）、CREB和BDNF mRNA表达的改变。 CBL可提高皮质和海马中去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）的水平，并降低5-羟基吲哚乙酸（5-HTAA）、3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）和高香草酸（HVA）的含量。CBL的作用与标准抗抑郁药物氟替卡松（FLU）的作用相似。本研究表明，CBL具有抗抑郁作用，其机制表现为减轻氧化应激和炎症、促进神经发生、改善单胺能系统以及组织病理学改变。[8]

吸收、分布和排泄
利血平广泛代谢为无活性化合物，主要通过尿液和粪便缓慢排泄。
在人体中，口服0.25 mg (3)H-利血平后，氚迅速被吸收入血，1-2小时内达到峰值。放射性与红细胞紧密结合，并在96小时内保持稳定。……24小时内，6%的剂量经尿液排出，主要以三甲氧基苯甲酸的形式排出；但在给药后11-12天，仍可在血浆、尿液和粪便中检测到放射性。
利血平肠外给药后，新生大鼠脑内的浓度高于成年大鼠……同时，婴儿脑内去甲肾上腺素的消耗也高于成年大鼠。这可能是由于新生大鼠代谢利塞平的能力较弱所致……也可能解释了成年人血浆和组织中利塞平浓度较高的原因。
利塞平静脉注射后几分钟内即可离开血液，并在脂肪组织中积聚……4-6小时达到最大浓度。肝脏也会积聚利塞平。单次给药的大部分药物会在48小时内从脂肪和肝脏中排出。单次给药后 5 天，大脑仍保留…利培酮和…代谢物…
…据称可从胃肠道充分吸收，但口服和静脉注射剂量疗效的差异令人怀疑其吸收是否充分。起效缓慢，作用持续时间长。
有关利血平（共8种代谢物）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
在大鼠、猫和小鼠体内生成3,4,5-三甲氧基苯甲酸；
在大鼠和猫体内生成利血平甲酯；
已鉴定的代谢产物为利血平酸、丁香酸和丁香酰利血平甲酯。
在大鼠体内，口服利血平可迅速水解为利血平甲酯；在小鼠体内，口服或静脉注射利血平可代谢为三甲氧基苯甲酸。在大鼠中，利血平甲酯似乎在肠黏膜中形成。三甲氧基苯甲酸在小鼠尿液中迅速排出。
消除途径：利血平广泛代谢为无活性化合物，主要通过尿液和粪便缓慢排出。

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生物半衰期
在人体中，口服0.25 mg (3)H-利血平后，血浆中放射性的消失呈双相性：第一相的半衰期为4.5小时，第二相的半衰期为271小时。

毒性概述
鉴定：利血平是一种抗高血压药物。来源：从某些萝芙木属植物的根中提取的生物碱，通常是蛇形萝芙木（Rauwolfia serpintina）或呕吐萝芙木（R. vomitoria）。利血平也可人工合成。颜色：白色或淡黄色至微黄色。不溶于水，易溶于氯仿和乙酸，微溶于乙醇和乙醚。生物利用度：口服后的生物利用度约为50%。适应症：描述：高血压；雷诺现象；可能用于预防家族性地中海热发作。可能用于治疗对标准疗法无效的甲状腺危象。人体暴露：主要风险和靶器官：利血平中毒的主要风险包括中枢神经系统抑制、精神抑郁、心血管毒性和胃肠道刺激。主要靶器官为中枢神经系统、心血管系统和胃肠道。临床表现概述：临床表现包括镇静和嗜睡（罕见情况下可发展为昏迷）以及胃肠道刺激（包括恶心、呕吐和腹部痉挛）。胃肠道刺激可能很严重，导致溃疡、穿孔和出血。精神抑郁可能很严重，导致自杀念头，并可能出现噩梦和眩晕。心血管效应包括低血压和心动过缓。鼻塞和潮红也很常见。也有低体温的报道。这些效应通常在中毒中更为常见。最常见的不良反应包括面部潮红、嗜睡（极少进展至昏迷）、低血压和心动过缓。已有两例患者因低血压死亡的报道。禁忌症：绝对禁忌症：妊娠、精神抑郁症、活动性消化性溃疡、溃疡性结肠炎、帕金森病、嗜铬细胞瘤以及对任何萝芙木生物碱过敏。相对禁忌症（应谨慎使用利血平，并从较低剂量开始）：老年患者、心律失常、心肌梗死、肾功能不全和哮喘。给药途径：口服：最常见的给药途径和中毒途径。注射给药：肌内注射曾用于高血压的紧急治疗。动脉内注射曾用于治疗雷诺氏综合征，但似乎无效。吸收途径：据报道，口服后生物利用度约为 50% 至 70%。吸收相对迅速，口服溶液后约 1 至 2 小时达到峰浓度。也有报道称吸收较慢，峰浓度在 2 至 4 小时达到。分布途径：尚未报道分布容积。利血平广泛分布于脑、肝、脾、肾和脂肪组织。利血平在其作用部位与红细胞和周围神经元结合。据报道，它不与血浆蛋白结合。利血平可透过胎盘屏障，并存在于母乳中。口服后，初始分布半衰期约为 4 至 5 小时。生物半衰期：利血平的药代动力学可以用二室模型描述。血浆中的消除半衰期为 45 至 168 小时。由于利血平与红细胞结合，全血浓度测定时其末端消除半衰期较长，据报道可达386小时。肾功能不全患者的半衰期更长。肌酐清除率低于10 mL/min的患者，其消除半衰期显著延长。代谢：肝脏代谢占利血平消除总量的不到50%，其余部分经粪便排出，部分未代谢的利血平和代谢物经尿液排出。在人体内，代谢物为利血平甲酯和三甲氧基苯甲酸。肌内注射给药时，代谢可能更为显著。给药途径的消除：肌内注射后，利血平及其代谢物经粪便的消除率约为30%；口服给药后，4天内的消除率约为60%，主要以未代谢的利血平形式排出。在同一时间段内，约8%的给药剂量从尿液中回收，主要以三甲氧基苯甲酸代谢物的形式存在。药理学和毒理学：作用机制：毒效学：利血平的毒性作用机制与其药理作用机制相似。利血平通过与儿茶酚胺储存囊泡结合，抑制中枢神经系统和周围神经系统的正常交感神经活动。这会阻止神经细胞中儿茶酚胺和5-羟色胺的正常储存，导致儿茶酚胺耗竭。利血平也被描述为通过阻断多巴胺进入储存囊泡来抑制儿茶酚胺的合成。药效学：利血平通过减少突触前、中枢神经系统和周围神经元中儿茶酚胺的储存来抑制正常的交感神经活动。利血平与储存囊泡结合，导致儿茶酚胺泄漏到突触间隙，使其无法在突触前神经元受到刺激时释放。该过程似乎以类似的方式影响血清素的储存。长期服用利血平会导致心输出量和外周血管阻力下降，这种下降大约在开始治疗后3周出现。心率和肾素浓度降低，并伴有钠和水的潴留。人体数据：成人：成人利血平中毒的病例报道很少。在1959年至1960年美国报告的151例病例中，仅有4%为成人。这些患者出现了恶心、呕吐、低血压、镇静和昏迷等症状。精神抑郁历来是长期服用利血平治疗高血压最主要的副作用。抑郁症在高剂量服用利血平时最为常见，剂量降低时发生频率显著下降。抑郁症通常较为严重，可发生于既往无抑郁症病史的患者，且停用利血平后可持续数月。儿童：大多数已报告的利血平中毒病例发生于儿童。在151例萝芙木中毒病例中，有142例为13岁以下儿童。约40%的病例出现一些症状，其中最常见的症状是轻度中枢神经系统抑制，如嗜睡或镇静，其次是面部潮红。142例儿童病例中有24例因中毒需要住院治疗。此外，还有恶心、呕吐、低血压和眩晕的报道。每个中毒病例均包含有关利血平摄入剂量和中毒过程的信息。一名20个月大的男婴误服利血平后出现嗜睡、面色潮红、心率加快和呼吸减慢等症状。21小时内，除服用泻药外，其他症状基本缓解，无需其他特殊治疗。轻度白细胞增多症在两周内消退。另有三例30个月至4岁儿童误服利血平的病例，其中两例误服大剂量利血平，一例误服剂量不明，均表现出不同的毒性反应。所有病例均出现嗜睡和中枢神经系统抑制，并最终发展为昏迷。所有病例均记录到心动过缓和体温过低，其中年龄最小的患儿在服药约10小时后还出现高血压和心动过速。致癌性：利血平的给药与癌症之间似乎没有关联。致畸性：在48例妊娠早期服用利血平的母亲中，出生缺陷发生率为8%，高于预期，但未观察到重大畸形。妊娠期间任何时间服用利血平的女性，其胎儿出生缺陷的风险均未增加。药物相互作用：据报道，以下药物与利血平存在相互作用：酒精和中枢神经系统抑制剂：增加镇静作用；非甾体抗炎药：增加胃刺激风险；抗胆碱能药物：增加胃酸分泌；β-肾上腺素能阻滞剂：叠加β-肾上腺素能阻滞作用；溴隐亭：升高血清催乳素水平并降低溴隐亭活性；洋地黄苷：可能增加心动过缓和心律失常；奎尼丁：可能增加心律失常；雌激素：降低利血平的降压作用；引起锥体外系不良反应的药物：增强锥体外系活性；抗高血压药：低血压；左旋多巴：降低左旋多巴的疗效；单胺氧化酶抑制剂：增加中枢神经系统抑制或升高血压和中枢神经系统兴奋；拟交感神经药：降低利血平的作用。主要不良反应：利血平治疗给药的主要不良反应包括嗜睡和利血平的常见不良反应包括镇静、精神抑郁、低血压、恶心、呕吐、腹部痉挛、胃溃疡、噩梦或生动梦境、心动过缓和支气管痉挛（哮喘患者）。皮疹或瘙痒、帕金森综合征和血小板减少症等症状则较为少见。每日服用0.5毫克或更高剂量的利血平时，不良反应更为常见。与其他中枢神经系统抑制剂合用时，嗜睡和镇静更为常见。在231例接受利血平治疗的住院患者中，有26例报告了不良反应。肌注0.5毫克或更高剂量的利血平后，有3例反应被认为危及生命（2例低血压，1例脑水肿），但无死亡病例归因于利血平。已有报道称，哮喘患者服用利血平后可能出现支气管痉挛，这种情况可能较为常见。已有戒断性精神病的病例报道。临床表现：急性中毒：摄入：利血平中毒最常见的结果是嗜睡、镇静，少数情况下会导致昏迷。其他表现包括精神抑郁、体温过低、面部潮红、恶心、呕吐、腹部痉挛以及心血管毒性，包括低血压和心动过缓。肠外暴露：肌注治疗剂量的利血平后，可出现低血压、支气管痉挛、嗜睡和镇静。这些反应通常继发于较大剂量，预计与口服利血平的不良反应并无不同。慢性中毒：摄入：长期服用利血平最严重的不良反应是出现精神抑郁（可能很严重）、胃溃疡和出血。鼻塞、口干、腹泻、腹痛、嗜睡、帕金森样症状、乳房增大、溢乳、阳痿、钠潴留、外周水肿和体重增加等不良反应的报道较少。肠外途径暴露：肌注利血平可产生与口服给药类似的不良反应。由于肌注剂量较大且生物利用度较高，因此肌注后不良反应的报道更为常见。病程、预后、死亡原因：中毒症状在服药后4小时内出现，通常在18至24小时内消退。预后通常良好，患者可康复且无后遗症。精神抑郁可能需要数月才能缓解。俄罗斯文献报道了两例利血平中毒死亡病例。两例均为成年人，在服药后数日内死于心血管衰竭和多器官功能衰竭。临床表现的系统描述：心血管系统：利血平中毒相关的心血管效应相对少见，在总共151例患者中仅报告了2例低血压。也有心动过缓的报道，另有1例在服药后约10小时出现心动过速和高血压。当利血平与正在服用洋地黄苷、奎尼丁或普鲁卡因胺的患者同时服用时，可能出现类似心绞痛的症状和心律失常。呼吸系统：可能出现上呼吸道支气管痉挛和鼻塞。神经系统：中枢神经系统：中毒最常见的症状是嗜睡和镇静，在151例萝芙木中毒病例中，44%出现这些症状。昏迷则少见得多。可能出现体温下降。中毒可导致精神抑郁，但这种情况更常见于长期服用利血平的患者。其他中枢神经系统影响包括噩梦和生动的梦境、眩晕、头痛、头晕、紧张、焦虑，以及罕见的耳聋。据报道，利血平还会引起锥体外系症状，包括肌张力障碍和帕金森氏症症状，但尚不清楚这些症状是在中毒后出现，还是仅在长期用药后出现。曾有一例66岁女性在停止每日服用3毫克利血平一周后出现利血平戒断性精神病的病例。利血平会降低癫痫发作阈值，但仅有一例报道出现阵挛性癫痫发作。周围神经系统：利血平对周围神经系统儿茶酚胺储存的影响预计会降低利血平中毒患者对多巴胺等间接作用血管收缩剂的反应性。对于静脉输液无效的低血压，建议使用苯肾上腺素、间羟胺和去甲肾上腺素等直接作用药物作为血管收缩剂。自主神经系统：未见直接影响。胃肠道溃疡的发生被描述为胃酸分泌增加所致，而胃酸分泌增加可能是由于自主神经系统功能改变所致。骨骼肌和平滑肌：有胃痉挛的报道。也可能出现肌无力。胃肠道：腹部痉挛、恶心、呕吐。胃溃疡和出血较少见。泌尿系统：其他：排尿疼痛或困难被描述为长期治疗的罕见不良反应。内分泌和生殖系统：长期治疗与乳房胀痛和溢乳有关。男性乳房发育、催乳素浓度升高、性欲减退和阳痿也是长期治疗的潜在不良反应。尚不清楚急性中毒是否会出现这些影响。皮肤科：面部潮红、皮疹和瘙痒。眼、耳、鼻、喉：局部影响：鼻塞、流涎、轻微色觉减退、结膜充血、流泪和瞳孔缩小。血液科：血小板减少性紫癜。免疫科：血管免疫母细胞性淋巴结病。代谢：体液和电解质紊乱：钠和水潴留，导致水肿。过敏反应：不同萝芙木成分与利血平存在交叉过敏反应。尚未发现过敏反应的报告。特殊风险：妊娠晚期服用利血平可能导致新生儿出现鼻塞、呼吸困难、紫绀、喂养困难和嗜睡。利血平在哺乳期是可接受的治疗药物。动物/植物研究：致癌性：在至少比常用人类剂量高100倍的剂量下进行的大鼠和小鼠研究表明，乳腺纤维腺瘤、精囊恶性肿瘤和肾上腺髓质恶性肿瘤的发生率增加。致畸性：大剂量利血平已被证实对大鼠和豚鼠具有致畸性。致突变性：近期研究表明，利血平缺乏致突变性、遗传毒性和重组毒性。
利血平的作用机制是通过抑制ATP/Mg²⁺泵，该泵负责将神经递质隔离到位于突触前神经元的储存囊泡中。未被隔离到储存囊泡中的神经递质很容易被单胺氧化酶（MAO）代谢，导致儿茶酚胺减少。

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肝毒性
利血平治疗期间血清转氨酶升高并不常见，但尚未报道与安慰剂治疗相比的具体升高率。尽管利血平已使用数十年，但仅有少数临床上明显的急性肝损伤病例与利血平有关，而且这些病例均缺乏确凿证据。已发表的病例均表现为服用利血平一年后出现黄疸和腹痛，但通常与其他已知的肝毒性药物（如二肼、苯巴比妥、奎尼丁）合用。少数已报道的病例均为自限性，停药后数月内即可缓解。上一次报道疑似利血平相关肝损伤的病例距今已有50多年。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤原因）。

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妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
由于目前尚无关于哺乳期使用利血平的信息，且利血平可能对母乳喂养的婴儿产生不良影响，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
虽然缺乏充分的文献记载，但据称利血平会导致母乳喂养的婴儿出现鼻塞和气管支气管分泌物增多。
◉ 对泌乳和母乳的影响
据报道，利血平曾引起溢乳，并曾被用于增加母乳产量，但目前已不再用于此用途。

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蛋白质结合率
62%

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毒性数据
LD50：420 mg/kg（口服，大鼠）（A308）
LD50：44 mg/kg（腹腔注射（肠外给药），大鼠）（A308）
LD50：15 mg/kg（静脉注射（肠外给药），大鼠）（A308）
LD50：200 mg/kg（口服，小鼠）（A308）
LD50：52 mg/kg（皮下注射（肠外给药），小鼠）（A308）
LD50：7 mg/kg（腹腔注射（肠外给药），兔）（A308）

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相互作用
9 只雄性 Wistar 大鼠饲喂 16 mg/kg 饲料后，免受以下损害：亚硝基二乙胺的致癌作用（饮用水中浓度为 50 毫克/升）。从50日龄开始，连续15天皮下注射利血平，并在55日龄时单次静脉注射二甲基苯并[a]蒽，结果显示利血平对乳腺肿瘤中二甲基苯并[a]蒽的生成具有抑制作用（81% vs 100%）。
利血平可增强对硫磷和西维因在大鼠中的毒性。
利血平可能使麻醉剂敏感，并干扰手术期间的心血管调节。
当萝芙木生物碱与利尿剂或其他降压药合用时，萝芙木生物碱的降压作用可能增强。
更多相互作用（完整）数据有关 RESERPINE（共 13 项）的更多非人类毒性值，请访问 HSDB 记录页面。

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非人类毒性值
大鼠口服 LD50 420 mg/kg
大鼠腹腔注射 LD50 44 mg/kg
大鼠皮下注射 LD50 25 mg/kg
大鼠静脉注射 LD50 15 mg/kg
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[1]. Withdrawal from repeated administration of a low dose of reserpine induced opposing adaptive changes in the noradrenaline and serotonin system function: a behavioral and neurochemical ex vivo and in vivo studies in the rat. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2015 Mar 3;57:146-54.

[2]. Reserpine Inhibit the JB6 P+ Cell Transformation Through Epigenetic Reactivation of Nrf2-Mediated Anti-oxidative Stress Pathway. AAPS J. 2016 May;18(3):659-69.

[3]. Reserpine methonitrate, a novel quaternary analogue of reserpine augments urinary excretion of VMA and 5-HIAA without affecting HVA in rats. BMC Pharmacol. 2004 Nov 16;4:30.

[4]. Reserpine-induced gastric ulcers: protection by lysosomal stabilization due to zinc. Eur J Pharmacol. 1980 Feb;61(4):347-53.

[5]. Preventive Effect of Polysaccharide of Larimichthys crocea Swim Bladder on Reserpine Induced Gastric Ulcer in ICR Mice. Korean J Physiol Pharmacol. 2014 Apr;18(2):183-90.

[6]. Mechanism of ulcerogenic activity of reserpine in albino rats. Eur J Pharmacol. 1974 Jul;27(2):269-71.

[7]. Antidepressant-Like Effects of Gyejibokryeong-hwan in a Mouse Model of Reserpine-Induced Depression. Biomed Res Int. 2018 Jun 26;2018:5845491.

[8]. Anti-depressant effect of cerebrolysin in reserpine-induced depression in rats: Behavioral, biochemical, molecular and immunohistochemical evidence. Chem Biol Interact. 2021 Jan 25;334:109329.

利血平（Reserpine）是一种从蛇根木（Rauwolfia serpentina）中提取的生物碱，过去曾广泛用于治疗高血压。近年来，由于其中枢作用可诱发抑郁和锥体外系症状，其使用量有所减少。本研究合成了一种新型利血平季铵类似物——甲硝酸利血平（RMN），并对其在大鼠体内的中枢和外周胺耗竭作用进行了生化评价。同时，在麻醉大鼠中测定了RMN对血压的影响，并与利血平进行了比较[3]。

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治疗用途
肾上腺素能再摄取抑制剂；抗高血压药；抗精神病药；拟交感神经阻滞剂
利沙平……可降低甲状腺功能亢进患者的心率、震颤和凝视，并缓解心悸、焦虑和紧张。
利沙平心血管作用的唯一重要应用是治疗高血压……偶尔也用于治疗雷诺氏综合征。
静脉注射……适用于……严重高血压和高血压急症。
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药物警告
……不应给予有抑郁症病史的患者，如果出现抑郁症状，应停药。利血平可能增加胃酸分泌，有消化性溃疡病史的患者应谨慎使用。如果症状提示溃疡复发，应停药。
利血平用于治疗子痫时，经肠外途径进入胎盘循环，可能导致新生儿嗜睡、鼻塞、紫绀和厌食。如果未同时服用利尿剂，可能会出现钠和水潴留。
由于副作用严重，利血平已不再常用作镇静剂。
……由于会增加肠道蠕动，利血平禁用于溃疡性结肠炎患者。
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药效学
利血平是一种肾上腺素能阻滞剂，通过干扰去甲肾上腺素囊泡储存来治疗轻度至中度高血压。利血平的降压作用源于其能够耗竭外周交感神经末梢的儿茶酚胺。这些物质通常参与控制心率、心肌收缩力和外周阻力。

C33H40N2O9.HCL

645.13964

644.25

16994-56-2

Reserpine;50-55-5; 1263-94-1 (phosphate); 16994-56-2 (HCL)

21155894

Off-white to yellow solid powder

700.1ºC at 760mmHg

377.2ºC

1.91E-19mmHg at 25°C

4.911

117.78

2

10

10

45

1000

6

CO[C@H]1[C@@H](C[C@@H]2CN3CCC4=C([C@H]3C[C@@H]2[C@@H]1C(=O)OC)NC5=C4C=CC(=C5)OC)OC(=O)C6=CC(=C(C(=C6)OC)OC)OC.Cl

ZYWIWGUMKCZKOO-BQTSRIDJSA-N

InChI=1S/C33H40N2O9.ClH/c1-38-19-7-8-20-21-9-10-35-16-18-13-27(44-32(36)17-11-25(39-2)30(41-4)26(12-17)40-3)31(42-5)28(33(37)43-6)22(18)15-24(35)29(21)34-23(20)14-19;/h7-8,11-12,14,18,22,24,27-28,31,34H,9-10,13,15-16H2,1-6H3;1H/t18-,22+,24-,27-,28+,31+;/m1./s1

methyl (1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6,18-dimethoxy-17-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;hydrochloride

Reserpine hydrochloride; 16994-56-2; Reserpine (hydrochloride); Reserpine HCl; UNII-GWN3C4FTI8; GWN3C4FTI8; EINECS 241-074-6; methyl (1R,15S,17R,18R,19S,20S)-6,18-dimethoxy-17-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy-1,3,11,12,14,15,16,17,18,19,20,21-dodecahydroyohimban-19-carboxylate;hydrochloride;

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO : ~50 mg/mL (~77.50 mM)
H2O : ~1 mg/mL (~1.55 mM)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (3.22 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。