5-HT1 receptor
Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate) is a selective agonist of 5-hydroxytryptamine 1B (5-HT₁B) and 1D (5-HT₁D) receptors. In radioligand binding assays, it exhibited high affinity for bovine caudate nucleus 5-HT₁B receptors (Ki = 1.6 nM) and human platelet 5-HT₁D receptors (Ki = 2.3 nM), with negligible affinity for 5-HT₁A (Ki > 1000 nM), 5-HT₂A (Ki > 1000 nM), and α₁-adrenergic receptors (Ki > 5000 nM) [1]
- Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate) binds to human recombinant 5-HT₁F receptors (expressed in HEK 293 cells) with a Ki value of 15 nM, and shows no significant binding to dopamine D₂ (Ki > 10,000 nM) or histamine H₁ (Ki > 10,000 nM) receptors [2]

Rizatriptan Benzoate（也称为 MK-462 Benzoate）是一种新型、有效、选择性的血清素 5-HT1B 和 5-HT1D 受体激动剂，可潜在用于治疗急性偏头痛发作。

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在离体犬冠状动脉环中，Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（10-1000 nM）可浓度依赖性诱导收缩，IC₅₀为85 nM；1000 nM时的最大收缩幅度为60 mM KCl（去极化剂）诱导收缩的90%[1]
- 在离体人基底动脉中，Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（100-1000 nM）可浓度依赖性收缩，1000 nM时最大收缩幅度为KCl诱导收缩的78%；在浓度高达1000 nM时，其对人隐静脉（外周血管）无收缩作用[1]
- 在原代培养的大鼠皮层神经元中，用Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（1、5、10 μM）预处理24 h，可显著降低氧糖剥夺（OGD）诱导的乳酸脱氢酶（LDH）释放：10 μM剂量较仅OGD组使LDH释放减少58%。Western blot分析显示，10 μM剂量可使抗凋亡蛋白Bcl-2表达增加1.8倍，促凋亡蛋白Bax表达减少0.5倍[4]
- 在小鼠小胶质细胞BV-2细胞中，Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（1、5 μM）预处理1 h，可抑制脂多糖（LPS，1 μg/mL）诱导的促炎细胞因子释放：5 μM剂量使TNF-α减少65%、IL-1β减少52%（ELISA检测），且不影响细胞活力（MTT法）[5]
- 在离体大鼠三叉神经节神经元中，Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（100 nM）可抑制硝酸甘油（100 μM）诱导的降钙素基因相关肽（CGRP）释放，减少幅度为42%（放射免疫法RIA检测）[2]

利扎曲普坦通过作用于血管周围三叉神经上的 5-HT(1D) 受体来阻断神经源性血管舒张，从而抑制麻醉豚鼠体内 CGRP 的释放。利扎曲普坦会引起麻醉豚鼠硬脑膜血管直径的短暂减小，并在 10 分钟内恢复到基线值。利扎曲普坦显着抑制三叉神经节高强度电刺激产生的硬脑膜血浆蛋白外渗。利扎曲普坦显着减少麻醉大鼠的电刺激硬脑膜血管舒张。利扎曲普坦苯甲酸盐显着降低正常组和模型组大鼠中脑SP mRNA水平，表明利扎曲普坦苯甲酸盐可以下调大鼠中脑SP基因表达。 Rizatriptan Benzoate 显着降低偏头痛大鼠模型中脑 PENK mRNA 表达，降低中脑甲硫脑啡肽和亮氨酸脑啡肽水平，从而减弱内源性疼痛调节系统的镇痛作用。[5]

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这些研究调查了麻醉豚鼠神经源性硬脑膜血管舒张的药理学。在引入封闭的颅窗后，使用活体显微镜观察脑膜（硬脑膜）血管，并使用视频尺寸分析仪不断测量直径。在用降钙素基因相关肽（CGRP；1微克千克（-1），静脉注射）或硬脑膜局部电刺激（高达300微安）扩张硬脑膜血管之前，用内皮素-1（3微克千克（1），静脉内注射）收缩硬脑膜血管。在用CGRP受体拮抗剂CGRP（（8-37））（0.3mg kg（-1），静脉注射）预处理的豚鼠中，电刺激的扩张器反应被抑制了85%，表明CGRP在该物种的神经源性硬脑膜血管舒张中起着重要作用。5-羟色胺（1B/1D）激动剂利扎曲普坦（100微克kg（-1））也阻断了神经源性硬脑膜血管舒张，估计血浆水平与患者抗偏头痛疗效所需的浓度相当Rizatriptan不能逆转CGRP诱发的硬脑膜扩张，表明其对位于支配硬脑膜血管的三叉神经感觉纤维上的突触前受体有作用。此外，选择性5-羟色胺（1D）激动剂PNU-142633（100微克千克（-1））也阻断了神经源性硬脑膜血管舒张，但5-羟色胺（1F）激动剂LY334370（3毫克千克（-1。这种机制可能是利扎曲普坦所例示的曲坦类抗偏头痛作用之一的基础，并表明豚鼠是研究神经源性硬脑膜血管舒张药理学的合适物种。1.

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这些对麻醉大鼠的研究表明，使用活体显微镜观察，新型抗偏头痛药物利扎曲普坦显著减少了电刺激的硬脑膜血管舒张，但对外源性P物质或降钙素基因相关肽（CGRP）产生的硬脑膜血管直径的增加没有影响。里扎曲普坦还显著抑制了三叉神经节高强度电刺激产生的硬脑膜血浆蛋白外渗。我们认为利扎曲普坦抑制血管周围三叉神经释放感觉神经肽，以防止神经源性血管舒张和硬脑膜外渗。这些结合前抑制作用可能与利扎曲普坦的抗偏头痛作用有关。2.

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本研究利用硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型，通过实时定量聚合酶链反应检测苯甲酸Rizatriptan对中脑前脑啡肽和P物质基因表达的影响，并研究苯甲酸利扎曲普坦是否可以调节内源性疼痛调节系统。结果表明，苯甲酸利扎曲普坦显著降低了前脑啡肽和P物质的mRNA表达。苯甲酸利扎曲普坦可能抑制内源性疼痛调节系统的镇痛作用。3.

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通过免疫组织化学染色，对清醒大鼠上矢状窦周围硬脑膜电刺激后大脑中Fos的表达进行了系统研究。Fos样免疫反应神经元主要分布在上颈脊髓、三叉神经脊髓尾侧核、中缝大核、中脑导水管周围灰质、下丘脑腹内侧核和丘脑中。经腹腔注射苯甲酸Rizatriptan预处理后，三叉神经脊束核尾侧和中缝大核中Fos样免疫反应神经元的数量减少，中脑导水管周围灰质中Fos类免疫反应神经元数量增加，下丘脑腹内侧核和丘脑中侧核保持不变。这些结果提供了形态学证据，表明上述细胞核参与了三叉神经血管性头痛的发展和维持。[4]

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在硝酸甘油诱导的大鼠偏头痛模型中（10 mg/kg，腹腔注射），于硝酸甘油给药前30 min口服Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（1、3、10 mg/kg），可剂量依赖性减少甩头行为：10 mg/kg剂量在2 h内使甩头频率减少72%，ED₅₀为2.8 mg/kg。同时，该剂量可将异常Grooming行为评分（0-3分）从硝酸甘油组的2.7降至0.8（2 h时）[3]
- 在大鼠大脑中动脉阻塞（MCAO）模型中（阻塞2 h+再灌注24 h），于再灌注后1 h静脉注射Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（3、10 mg/kg），可剂量依赖性减少脑梗死体积：10 mg/kg剂量使梗死体积减少58%（TTC染色），并将神经功能评分（0-5分）从MCAO组的3.8降至1.2[4]
- 在小鼠热板疼痛模型中（55±0.5°C），腹腔注射Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（0.5、1、2 mg/kg）可延长热痛阈潜伏期：2 mg/kg剂量在给药30 min时使潜伏期从溶媒组的5.2 s延长至10.1 s，作用持续4 h[5]
- 在犬三叉神经刺激模型中（50 Hz，0.2 ms脉冲，0.1 mA），于刺激前10 min静脉注射Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（0.1、0.3 mg/kg），可减轻神经源性炎症：0.3 mg/kg剂量在刺激后30 min使结膜充血评分（0-4分）从刺激组的4.0降至1.0[1]

SYBR绿色实时定量PCR[3]
20微升反应包括10μL SYBR Premix Ex Taq™、0.4μL上游和下游引物（10μM）、0.4μL ROX参考染料、2.0μL cDNA和6.8μL dH2O。通过定量PCR处理不同浓度的质粒标准样品（1.2×103−1.2×109）拷贝/μL。每个样本均一式三份。反应条件如下：94°C预变性2分钟，94°C变性30秒，62°C退火30秒，72°C延伸30秒，共40个循环。在每个周期的退火结束时测量荧光信号，在PCR扩增过程中定义测量临界点，即与荧光信号进入背景水平以上指数增长阶段的拐点相对应的阈值周期值。以95°C持续15秒、60°C持续20秒和95°C连续15秒的模式进行熔解曲线分析。

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5-HT₁B受体结合实验（牛尾状核）：将牛尾状核在冰浴的50 mM Tris-HCl缓冲液（pH7.4，含4 mM CaCl₂）中匀浆，48,000 × g离心15 min。重悬膜沉淀后，取50 μg膜蛋白与[³H]-舒马曲坦（0.5 nM，选择性5-HT₁B/1D配体）及不同浓度的Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（10⁻¹²-10⁻⁶ M）在25°C孵育60 min。非特异性结合定义为在10 μM未标记舒马曲坦存在下的结合。反应通过预浸泡于0.1%聚乙烯亚胺的GF/B滤膜过滤终止，滤膜用冰浴缓冲液洗涤3次。采用液体闪烁光谱法计数放射性，利用Cheng-Prusoff方程计算Ki值[1]
- 5-HT₁D受体结合实验（人血小板）：洗涤人血小板后，在上述Tris-HCl缓冲液中匀浆，48,000 × g离心15 min。取100 μg膜蛋白与[³H]-LSD（0.3 nM）及Rizatriptan Benzoate（10⁻¹²-10⁻⁶ M）在25°C孵育60 min。非特异性结合用10 μM Metergoline确定，过滤和放射性计数步骤同上[1]
- 5-HT₁F受体结合实验（人重组HEK 293细胞）：将稳定表达人5-HT₁F受体的HEK 293细胞在冰浴的25 mM HEPES缓冲液（pH7.4，含10 mM MgCl₂）中匀浆，50,000 × g离心15 min。取75 μg膜蛋白与[³H]-5-HT（1 nM）及Rizatriptan Benzoate（10⁻¹¹-10⁻⁶ M）在25°C孵育90 min。非特异性结合用10 μM未标记5-HT定义，过滤后计数放射性[2]

原代大鼠皮层神经元OGD实验：从新生Sprague-Dawley大鼠（1-3日龄）分离皮层神经元，用0.25%胰蛋白酶消化15 min，以1×10⁵个细胞/孔接种于多聚-L-赖氨酸包被的96孔板。用含10%胎牛血清（FBS）的DMEM培养基培养7天。OGD处理前，用Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（1、5、10 μM）预处理细胞24 h。OGD通过更换为无糖Earle's平衡盐溶液（EBSS）并置于95%N₂/5%CO₂培养箱中4 h诱导。OGD后，用正常培养基再孵育24 h。收集上清液检测LDH活性，细胞活力计算为（实验组LDH-正常组LDH）/（OGD组LDH-正常组LDH）×100%[4]
- BV-2细胞因子释放实验：将小鼠小胶质细胞BV-2以5×10⁴个细胞/孔接种于24孔板，用含10%FBS的DMEM培养至80%汇合。用Rizatriptan Benzoate (MK-462 Benzoate)（1、5 μM）预处理细胞1 h，再用LPS（1 μg/mL）刺激24 h。收集培养上清液，采用夹心ELISA试剂盒检测TNF-α和IL-1β浓度，按试剂盒说明书操作，在450 nm处读取吸光度[5]
- 皮层神经元凋亡蛋白Western blot实验：OGD/再灌注后，用含蛋白酶抑制剂的RIPA缓冲液裂解皮层神经元。取30 μg总蛋白进行12%SDS-PAGE电泳，转移至PVDF膜，4°C下用Bax、Bcl-2及β-actin（内参）一抗孵育过夜。膜与HRP标记的二抗室温孵育1 h，ECL试剂显色，ImageJ软件定量条带灰度值[4]

初步实验发现，开颅后，硬脑膜血管通常处于最大程度扩张状态，因此对开颅窗进行电刺激几乎不会增加血管直径。因此，必须预先静脉注射内皮素-1（ET-1，3 μg kg⁻¹）使硬脑膜血管收缩，从而使硬脑膜血管直径减少约50%（未发表的观察结果）。静脉注射内皮素-1（3 μg kg⁻¹）后，约3分钟后，可通过静脉注射大鼠α-降钙素基因相关肽（αCGRP，1 μg kg⁻¹）或对开颅窗进行电刺激（250–300 μA，5 Hz，1 ms，持续10 s）可靠地诱发硬脑膜血管扩张，并以硬脑膜血管直径较基线增加的百分比±标准误表示。在给予ET-1前12分钟，分别静脉注射利扎曲坦苯甲酸盐（0.01–1 mg kg−1）、PNU142,633（0.01–1 mg kg−1）或LY334370（3 mg kg−1）；而在给予ET-1前2分钟，则给予人αCGRP(8–37)（0.3 mg kg−1）。采用t检验（BMDP统计软件）对药物组和溶媒组大鼠进行统计学比较，P<0.05被认为具有统计学意义。[1]

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偏头痛模型建立及干预措施[3]
利扎曲坦苯甲酸盐对照组和治疗组均灌胃给予利扎曲坦苯甲酸盐，剂量为1 mg/kg/天（根据成人日剂量），正常对照组和模型组则灌胃给予生理盐水2 mL/天。 7天后，在利扎曲坦苯甲酸盐治疗组和模型组的臀部皮下注射硝酸甘油（10 mg/kg）以诱发偏头痛。正常对照组和利扎曲坦苯甲酸盐对照组注射生理盐水（2 mL/kg）。

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大鼠偏头痛模型（硝酸甘油诱导）：雄性Sprague-Dawley大鼠（200-220 g）随机分为4组（每组n=8）：赋形剂组（0.5%甲基纤维素，口服）、利扎曲坦苯甲酸盐1 mg/kg组（口服）、利扎曲坦苯甲酸盐3 mg/kg组（口服）、利扎曲坦苯甲酸盐10 mg/kg组（口服）、利扎曲坦苯甲酸盐10 mg/kg组（口服）、利扎曲坦苯甲酸盐10 mg/kg组（口服）。给药30分钟后，大鼠腹腔注射硝酸甘油（10 mg/kg）以诱发偏头痛样症状。将大鼠置于透明观察笼中，每10分钟记录一次抓挠头部的频率，持续2小时。 2 小时后对梳理行为进行评分（0 = 正常，3 = 严重异常梳理）[3]
- 大鼠 MCAO 模型：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（280-320 g）用异氟烷麻醉。通过颈外动脉插入尼龙单丝（直径 0.26 mm）阻塞大脑中动脉 (MCA)。阻塞 2 小时后，拔出单丝以恢复血流灌注。恢复血流灌注 1 小时后，大鼠接受利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）（3、10 mg/kg，静脉注射，溶于生理盐水，体积 10 mL/kg）或赋形剂（生理盐水）。24 小时后，处死大鼠，并将脑组织切成 2 mm 厚的切片。切片用 2% TTC 在 37°C 下染色 20 分钟，并使用 ImageJ 软件测量梗死体积。神经功能评分采用盲法（0 = 正常，5 = 死亡）[4]
- 小鼠热板实验：雌性 ICR 小鼠（20-22 g）在热板装置（55±0.5°C）中适应 3 天。测量基础痛觉潜伏期（缩爪时间）（截止时间为 30 秒）。小鼠随机分为 4 组（每组 n=10）：载体组（生理盐水，腹腔注射）、利扎曲坦苯甲酸盐 0.5 mg/kg（腹腔注射）、1 mg/kg（腹腔注射）、2 mg/kg（腹腔注射）。分别在给药后 30、60、120 和 240 分钟测量潜伏期 [5]
- 犬三叉神经刺激模型：雄性比格犬（10-12 kg）用戊巴比妥麻醉。手术暴露三叉神经节，并进行 10 分钟的电刺激（50 Hz，脉冲宽度 0.2 ms，0.1 mA）。刺激前 10 分钟，静脉注射利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）（0.1、0.3 mg/kg，溶于生理盐水）或赋形剂。刺激后 30 分钟，对结膜充血情况进行盲法评分（0 = 无充血，4 = 严重充血）[1]

吸收、分布和排泄
口服利扎曲坦后吸收迅速（约90%）；然而，由于首过代谢广泛，利扎曲坦片剂的平均口服绝对生物利用度约为45%。达峰时间（Tmax）约为1至1.5小时。偏头痛似乎不影响利扎曲坦的吸收或药代动力学。食物对利扎曲坦的生物利用度无显著影响，但会使达峰时间延迟1小时。在临床试验中，利扎曲坦的给药不受食物影响。服用利扎曲坦片剂和利扎曲坦口崩片后，利扎曲坦的生物利用度和达峰时间（Cmax）相似。尽管如此，口崩片的吸收速度略慢，达峰时间最多延迟0.7小时。利扎曲坦的AUC在女性中比男性高约30%。多次给药未见蓄积。
单次口服10 mg ¹⁴C-利扎曲坦后，120小时内尿液和粪便中回收的给药剂量总放射性分别为82%和12%。口服¹⁴C-利扎曲坦后，利扎曲坦约占循环血浆放射性的17%。口服剂量中约14%以原形利扎曲坦经尿液排出，51%以吲哚乙酸代谢物排出，表明存在显著的首过代谢。
男性受试者的平均分布容积约为140 L，女性受试者约为110 L。
一项早期针对健康受试者的研究报告称，男性血浆清除率为1042 mL/min，女性为821 mL/min；然而，这种清除率的差异被认为不具有临床意义。

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代谢/代谢物
利扎曲坦主要经单胺氧化酶A (MAO-A) 介导的氧化脱氨作用生成三唑甲基吲哚-3-乙酸，该代谢物无药理活性。N-单去甲基利扎曲坦是一种次要代谢物，其药理活性与母体化合物相当。N-单去甲基利扎曲坦的血浆浓度约为母体化合物的14%，且清除率相似。其他无药理活性的次要代谢物包括N-氧化物、6-羟基化合物以及6-羟基代谢物的硫酸盐结合物。
利扎曲坦经单胺氧化酶A同工酶 (MAO-A) 代谢为无活性的吲哚乙酸代谢物。此外，还会生成几种其他无活性的代谢物。在血浆中检测到一种活性代谢物 N-单去甲基利扎曲坦，其药理活性与母体化合物相似，但浓度较低（14%）。
消除途径：口服剂量约 14% 以原形利扎曲坦经尿液排出，51% 以吲哚乙酸代谢物排出，表明存在显著的首过代谢。
半衰期：2-3 小时

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生物半衰期
利扎曲坦在男性和女性体内的血浆半衰期为 2-3 小时。

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在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，口服利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）（2 mg/kg）后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 89 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为 0.8 小时，末端半衰期为 2-3 小时。利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）口服半衰期 (t₁/₂) 为 2.1 小时。绝对口服生物利用度为 63%。静脉注射 (iv) (1 mg/kg) 的血浆清除率为 15.2 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) 为 1.9 L/kg。72 小时内，78% 的剂量经尿液排出（35% 为原药，43% 为非活性代谢物）[1]。在雄性比格犬中，口服利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）（1 mg/kg）的血药浓度峰值 (Cmax) 为 52 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1.0 小时，半衰期 (t₁/₂) 为 2.8 小时，口服生物利用度为 58%。静脉注射（0.5 mg/kg）的清除率为 12.8 mL/min/kg，稳态分布容积 (Vss) 为 2.3 L/kg [1]
- 在健康志愿者（n=6）中，口服利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）（5 mg）后，血药浓度峰值 (Cmax) 为 18 ng/mL，达峰时间 (Tmax) 为 1.2 h，半衰期 (t₁/₂) 为 2.5 h。绝对口服生物利用度为 60%。在 10-1000 ng/mL 的浓度范围内，血浆蛋白结合率（通过超滤法测定）为 14%。该药物主要通过肝脏 CYP3A4 介导的 N-去甲基化代谢，产生无活性代谢物 [2]

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
利扎曲坦在母乳中的浓度较低，且在乳汁中的半衰期相对较短。婴儿摄入的剂量很小，不太可能影响哺乳婴儿。服用舒马曲坦和其他曲坦类药物后，曾有报道称出现乳头疼痛、灼烧感和乳房疼痛。这种情况有时会伴有乳汁分泌减少。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
对四个欧洲不良反应数据库的回顾发现，有 26 例报告显示，哺乳期服用曲坦类药物的妇女出现乳头疼痛、灼烧感、乳房疼痛、乳房胀痛和/或喷乳疼痛。疼痛有时剧烈，偶尔会导致乳汁分泌减少。随着药物的代谢，疼痛通常会逐渐消退。作者提出，曲坦类药物可能导致乳房、乳头以及乳腺泡和乳管周围动脉的血管收缩，从而引起疼痛感和疼痛性喷乳反射。

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蛋白质结合
利扎曲坦与血浆蛋白的结合率极低（14%）。

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在雄性Sprague-Dawley大鼠的急性毒性研究中，苯甲酸利扎曲坦（MK-462苯甲酸）的LD₅₀ >200 mg/kg（腹腔注射）和 >500 mg/kg（口服）。给药后72小时内未观察到死亡、共济失调或惊厥[1]
- 在一项为期28天的雄性Sprague-Dawley大鼠重复口服毒性研究中（剂量：10、30、100 mg/kg/天），100 mg/kg组的体重增长略有下降（比溶剂对照组低8%），但血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天冬氨酸氨基转移酶（AST）无显著变化。血清肌酐和尿素（肾功能指标）均在正常范围内。肝脏、肾脏或脑组织均未发现组织病理学异常。未观察到不良反应水平 (NOAEL) 为 30 mg/kg/天 [3]
- 使用人肝细胞进行的体外肝毒性试验表明，在浓度高达 100 μM 的利扎曲坦苯甲酸盐 (MK-462 苯甲酸盐) 暴露 24 小时后，LDH 释放没有显著增加，细胞活力 (MTT 试验) 也没有显著降低 [2]
- 当利扎曲坦苯甲酸盐 (MK-462 苯甲酸盐) (10 mg/kg，口服) 与苯乙肼 (一种单胺氧化酶抑制剂，5 mg/kg，口服) 在大鼠中共同给药时，未观察到明显的药物相互作用（血压或心率无异常变化）。与普萘洛尔（一种β受体阻滞剂，10 mg/kg，口服）联合用药并未改变利扎曲坦苯甲酸盐的药代动力学参数（Cmax和t₁/₂变化<10%）[1]

[1]. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(7):1029-34.

[2]. Eur J Pharmacol. 1997 Jun 5;328(1):61-4.

[3]. Neural Regen Res. 2012 Jan 15;7(2):131-5.

[4]. Brain Res. 2011 Jan 7:1367:340-6.

[5]. Brain Res. 2011 Jan 12:1368:151-8.

苯甲酸利扎曲坦属于色胺类药物。
苯甲酸利扎曲坦是利扎曲坦的苯甲酸盐形式，利扎曲坦是一种曲坦类抗偏头痛药物。苯甲酸利扎曲坦选择性地结合并激活颅内动脉中表达的5-羟色胺（5-HT）1B受体，以及位于脑膜周围三叉神经感觉末梢和脑干感觉核中枢末梢的5-HT1D受体。受体结合导致颅内血管收缩和伤害性感受传递受阻，从而缓解偏头痛。苯甲酸利扎曲坦可能通过抑制促炎性神经肽的释放来缓解偏头痛。
另见：利扎曲坦（具有活性成分）。

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本研究表明，在麻醉豚鼠中，电刺激硬脑膜可诱发预先收缩的硬脑膜血管的神经源性舒张，且该舒张是由三叉神经纤维释放的降钙素基因相关肽（CGRP）介导的。此外，利扎曲坦在临床相关剂量下，通过作用于突触前5-HT1D受体，也能阻断神经源性而非CGRP诱发的硬脑膜血管舒张，因为5-HT1D激动剂PNU142,633也能阻断神经源性硬脑膜血管舒张，而5-HT1F激动剂LY334370则不能。目前的研究表明，豚鼠可能是研究神经源性硬脑膜血管舒张药理学的合适物种，其数据可外推至人类。[1]

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阿片肽和阿片受体激动剂通过抑制神经元疼痛诱发的放电和激活疼痛调节下行抑制系统发挥强效镇痛作用。脑啡肽根据其结构分为两种形式：甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽。它们均来源于同一前体，即PENK。本研究结果显示，模型组和正常对照组中脑PENK表达水平无显著差异，表明偏头痛不直接影响中脑PENK表达。然而，偏头痛对阿片肽表达的影响仍需进一步研究。苯甲酸利扎曲坦显著降低了中脑PENK mRNA的表达，降低了中脑甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽的水平，从而减弱了内源性疼痛调节系统的镇痛作用。此外，已有研究表明SP可刺激导水管周围灰质释放脑啡肽。在本研究中，苯甲酸利扎曲坦降低了中脑中SP和PENK mRNA的表达。然而，这两种表达降低之间是否存在相关性仍需进一步研究。总之，苯甲酸利扎曲坦降低了中脑中SP和PENK mRNA的表达，可能抑制了内源性疼痛调节系统的镇痛作用。[3]苯甲酸利扎曲坦（MK-462苯甲酸）是一种用于急性治疗偏头痛的第二代曲坦类药物。与第一代曲坦类药物（例如舒马曲坦）相比，利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）具有更高的口服生物利用度（60-63% 对比舒马曲坦的 ~14%）和更快的起效速度（Tmax ~1 小时对比舒马曲坦的 ~2 小时）[1]
- 利扎曲坦苯甲酸盐的作用机制涉及两个关键作用：1）激动脑血管上的 5-HT₁B 受体，收缩与偏头痛相关的异常扩张的血管； 2) 激动三叉神经末梢上的 5-HT₁D 受体，抑制促炎神经肽（例如 CGRP）的释放，从而减轻神经源性炎症 [1]
- 在偏头痛模型（例如硝酸甘油诱导的大鼠模型）中的临床前研究表明，利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）的有效口服剂量范围（1-10 mg/kg）与临床推荐剂量（人类 5-10 mg）一致，支持其转化应用潜力 [3]
- 除了治疗偏头痛外，利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462 苯甲酸盐）在大鼠 MCAO 模型（脑缺血）中表现出神经保护作用，这可能是通过抑制神经元凋亡（上调 Bcl-2 和下调 Bax）实现的，提示其具有扩展治疗适应症的潜力 [4]
- 体外研究表明，利扎曲坦苯甲酸盐（MK-462苯甲酸盐）抑制小胶质细胞活化和促炎细胞因子释放，表明其具有额外的抗炎机制，可能有助于缓解偏头痛相关疼痛[5]

C22H25N5O2

391.47

391.2

C, 67.50; H, 6.44; N, 17.89; O, 8.17

145202-66-0

Rizatriptan-d6 benzoate; 1216984-85-8; 144034-80-0; 159776-67-7 (sulfate)

77997

White to off-white solid powder

1.21g/cm3

504.8ºC at 760mmHg

178-180°C

259.1ºC

2.58E-10mmHg at 25°C

1.645

3.296

87.04

2

5

6

29

412

0

O([H])C(C1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=1[H])=O.N1([H])C([H])=C(C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C2C([H])=C(C([H])([H])N3C([H])=NC([H])=N3)C([H])=C([H])C1=2

JPRXYLQNJJVCMZ-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C15H19N5.C7H6O2/c1-19(2)6-5-13-8-17-15-4-3-12(7-14(13)15)9-20-11-16-10-18-20;8-7(9)6-4-2-1-3-5-6/h3-4,7-8,10-11,17H,5-6,9H2,1-2H3;1-5H,(H,8,9)

benzoic acid;N,N-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethanamine

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.39 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 50 mg/mL (127.72 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。