5-HT1 receptor

体外活性：Rizatriptan Benzoate（也称为 MK-462 Benzoate）是一种新型、有效、选择性的血清素 5-HT1B 和 5-HT1D 受体激动剂，可潜在用于治疗急性偏头痛发作。

利扎曲普坦通过作用于血管周围三叉神经上的 5-HT(1D) 受体来阻断神经源性血管舒张，从而抑制麻醉豚鼠体内 CGRP 的释放。利扎曲普坦会引起麻醉豚鼠硬脑膜血管直径的短暂减小，并在 10 分钟内恢复到基线值。利扎曲普坦显着抑制三叉神经节高强度电刺激产生的硬脑膜血浆蛋白外渗。利扎曲普坦显着减少麻醉大鼠的电刺激硬脑膜血管舒张。利扎曲普坦苯甲酸盐显着降低正常组和模型组大鼠中脑SP mRNA水平，表明利扎曲普坦苯甲酸盐可以下调大鼠中脑SP基因表达。 Rizatriptan Benzoate 显着降低偏头痛大鼠模型中脑 PENK mRNA 表达，降低中脑甲硫脑啡肽和亮氨酸脑啡肽水平，从而减弱内源性疼痛调节系统的镇痛作用。[5]

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这些研究调查了麻醉豚鼠神经源性硬脑膜血管舒张的药理学。在引入封闭的颅窗后，使用活体显微镜观察脑膜（硬脑膜）血管，并使用视频尺寸分析仪不断测量直径。在用降钙素基因相关肽（CGRP；1微克千克（-1），静脉注射）或硬脑膜局部电刺激（高达300微安）扩张硬脑膜血管之前，用内皮素-1（3微克千克（1），静脉内注射）收缩硬脑膜血管。在用CGRP受体拮抗剂CGRP（（8-37））（0.3mg kg（-1），静脉注射）预处理的豚鼠中，电刺激的扩张器反应被抑制了85%，表明CGRP在该物种的神经源性硬脑膜血管舒张中起着重要作用。5-羟色胺（1B/1D）激动剂利扎曲普坦（100微克kg（-1））也阻断了神经源性硬脑膜血管舒张，估计血浆水平与患者抗偏头痛疗效所需的浓度相当Rizatriptan不能逆转CGRP诱发的硬脑膜扩张，表明其对位于支配硬脑膜血管的三叉神经感觉纤维上的突触前受体有作用。此外，选择性5-羟色胺（1D）激动剂PNU-142633（100微克千克（-1））也阻断了神经源性硬脑膜血管舒张，但5-羟色胺（1F）激动剂LY334370（3毫克千克（-1。这种机制可能是利扎曲普坦所例示的曲坦类抗偏头痛作用之一的基础，并表明豚鼠是研究神经源性硬脑膜血管舒张药理学的合适物种。1.

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这些对麻醉大鼠的研究表明，使用活体显微镜观察，新型抗偏头痛药物利扎曲普坦显著减少了电刺激的硬脑膜血管舒张，但对外源性P物质或降钙素基因相关肽（CGRP）产生的硬脑膜血管直径的增加没有影响。里扎曲普坦还显著抑制了三叉神经节高强度电刺激产生的硬脑膜血浆蛋白外渗。我们认为利扎曲普坦抑制血管周围三叉神经释放感觉神经肽，以防止神经源性血管舒张和硬脑膜外渗。这些结合前抑制作用可能与利扎曲普坦的抗偏头痛作用有关。2.

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本研究利用硝酸甘油诱导的偏头痛大鼠模型，通过实时定量聚合酶链反应检测苯甲酸Rizatriptan对中脑前脑啡肽和P物质基因表达的影响，并研究苯甲酸利扎曲普坦是否可以调节内源性疼痛调节系统。结果表明，苯甲酸利扎曲普坦显著降低了前脑啡肽和P物质的mRNA表达。苯甲酸利扎曲普坦可能抑制内源性疼痛调节系统的镇痛作用。3.

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通过免疫组织化学染色，对清醒大鼠上矢状窦周围硬脑膜电刺激后大脑中Fos的表达进行了系统研究。Fos样免疫反应神经元主要分布在上颈脊髓、三叉神经脊髓尾侧核、中缝大核、中脑导水管周围灰质、下丘脑腹内侧核和丘脑中。经腹腔注射苯甲酸Rizatriptan预处理后，三叉神经脊束核尾侧和中缝大核中Fos样免疫反应神经元的数量减少，中脑导水管周围灰质中Fos类免疫反应神经元数量增加，下丘脑腹内侧核和丘脑中侧核保持不变。这些结果提供了形态学证据，表明上述细胞核参与了三叉神经血管性头痛的发展和维持。[4]

SYBR绿色实时定量PCR[3]
20微升反应包括10μL SYBR Premix Ex Taq™、0.4μL上游和下游引物（10μM）、0.4μL ROX参考染料、2.0μL cDNA和6.8μL dH2O。通过定量PCR处理不同浓度的质粒标准样品（1.2×103−1.2×109）拷贝/μL。每个样本均一式三份。反应条件如下：94°C预变性2分钟，94°C变性30秒，62°C退火30秒，72°C延伸30秒，共40个循环。在每个周期的退火结束时测量荧光信号，在PCR扩增过程中定义测量临界点，即与荧光信号进入背景水平以上指数增长阶段的拐点相对应的阈值周期值。以95°C持续15秒、60°C持续20秒和95°C连续15秒的模式进行熔解曲线分析。

初步实验发现，开颅后，硬脑膜血管通常处于最大程度扩张状态，因此对开颅窗进行电刺激几乎不会增加血管直径。因此，必须预先静脉注射内皮素-1（ET-1，3 μg kg⁻¹）使硬脑膜血管收缩，从而使硬脑膜血管直径减少约50%（未发表的观察结果）。静脉注射内皮素-1（3 μg kg⁻¹）后，约3分钟后，可通过静脉注射大鼠α-降钙素基因相关肽（αCGRP，1 μg kg⁻¹）或对开颅窗进行电刺激（250–300 μA，5 Hz，1 ms，持续10 s）可靠地诱发硬脑膜血管扩张，并以硬脑膜血管直径较基线增加的百分比±标准误表示。在注射ET-1前12分钟，分别静脉注射利扎曲坦苯甲酸盐（0.01–1 mg kg−1）、PNU142,633（0.01–1 mg kg−1）或LY334370（3 mg kg−1）；而在注射ET-1前2分钟，则给予人αCGRP(8–37)（0.3 mg kg−1）。采用t检验（BMDP统计软件）对药物组和溶媒组大鼠进行统计学比较，P<0.05被认为具有统计学意义。[1]

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偏头痛模型建立及干预措施[3]
利扎曲坦苯甲酸盐对照组和治疗组均灌胃给予利扎曲坦苯甲酸盐，剂量为1 mg/kg/天（根据成人日剂量），正常对照组和模型组则灌胃给予生理盐水2 mL/天。 7天后，在利扎曲坦苯甲酸盐治疗组和模型组的臀部皮下注射硝酸甘油（10 mg/kg）以诱发偏头痛。在正常对照组和利扎曲坦苯甲酸盐对照组中注射生理盐水（2 mL/kg）。

吸收、分布和排泄
口服利扎曲坦后吸收迅速（约90%）；然而，由于首过代谢广泛，利扎曲坦片剂的平均口服绝对生物利用度约为45%。达峰时间（Tmax）约为1至1.5小时。偏头痛似乎不影响利扎曲坦的吸收或药代动力学。食物对利扎曲坦的生物利用度无显著影响，但会使达峰时间延迟1小时。在临床试验中，利扎曲坦的给药不受食物影响。服用利扎曲坦片剂和利扎曲坦口崩片后，利扎曲坦的生物利用度和达峰时间（Cmax）相似。尽管如此，口崩片的吸收速度略慢，达峰时间最多延迟0.7小时。利扎曲坦在女性体内的AUC比男性高约30%。多次给药未见蓄积。
单次口服10 mg ¹⁴C-利扎曲坦后，120小时内尿液和粪便中回收的放射性总量分别为82%和12%。口服¹⁴C-利扎曲坦后，利扎曲坦约占循环血浆放射性的17%。口服剂量约14%以原形利扎曲坦经尿液排出，51%以吲哚乙酸代谢物排出，表明存在显著的首过代谢。
男性受试者的平均分布容积约为140升，女性受试者约为110升。
一项早期针对健康受试者的研究报告称，男性血浆清除率为1042毫升/分钟，女性为821毫升/分钟；然而，这种清除率的差异被认为不具有临床意义。

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代谢/代谢物
利扎曲坦主要经单胺氧化酶A (MAO-A) 介导的氧化脱氨作用生成三唑甲基吲哚-3-乙酸，该代谢物不具有药理活性。N-单去甲基利扎曲坦是一种次要代谢物，其药理活性与母体化合物相当。 N-单去甲基利扎曲坦的血浆浓度约为母体化合物的14%，二者的消除速率相似。其他药理活性较低的代谢产物包括N-氧化物、6-羟基化合物以及6-羟基代谢产物的硫酸盐结合物。利扎曲坦经单胺氧化酶A同工酶（MAO-A）代谢为无活性的吲哚乙酸代谢物。此外，还会生成其他几种无活性代谢物。在血浆中检测到一种活性代谢物 N-单去甲基利扎曲坦，其药理活性与母体化合物相似，但浓度较低（14%）。
消除途径：口服剂量约 14% 以原形利扎曲坦经尿液排出，51% 以吲哚乙酸代谢物排出，表明存在显著的首过代谢。
半衰期：2-3 小时

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生物半衰期
利扎曲坦在男性和女性体内的血浆半衰期为 2 至 3 小时。

妊娠期和哺乳期影响
◉ 哺乳期用药概述
利扎曲坦在母乳中的浓度较低，且在乳汁中的半衰期相对较短。婴儿摄入的剂量很小，不太可能影响哺乳婴儿。服用舒马曲坦和其他曲坦类药物后，曾有报道称出现乳头疼痛、灼烧感和乳房疼痛。这种情况有时会伴有乳汁分泌减少。
◉ 对母乳喂养婴儿的影响
截至修订日期，未找到相关的已发表信息。
◉ 对哺乳和母乳的影响
对四个欧洲不良反应数据库的回顾发现，有26例报告显示，服用曲坦类药物的哺乳期妇女出现乳头疼痛、灼烧感、乳房疼痛、乳房胀痛和/或喷乳疼痛。疼痛有时剧烈，偶尔会导致乳汁分泌减少。随着药物的代谢，疼痛通常会逐渐消退。作者提出，曲坦类药物可能导致乳房、乳头以及围绕乳腺泡和乳管的动脉血管收缩，从而引起疼痛感和疼痛性喷乳反射。

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蛋白质结合
利扎曲坦与血浆蛋白的结合率极低（14%）。

[1]. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(7):1029-34.

[2]. Eur J Pharmacol. 1997 Jun 5;328(1):61-4.

[3]. Neural Regen Res. 2012 Jan 15;7(2):131-5.

[4]. Brain Res. 2011 Jan 7:1367:340-6.

[5]. Brain Res. 2011 Jan 12:1368:151-8.

利扎曲坦属于色胺类药物。它是一种血清素能激动剂、血管收缩剂和抗炎药。其功能与N,N-二甲基色胺相关。
利扎曲坦是第二代曲坦类药物，也是一种选择性5-HT1B和5-HT1D受体激动剂。利扎曲坦用于治疗偏头痛，于1998年首次在美国获批。利扎曲坦有口服片剂、口崩片（薄片）和口腔膜剂等剂型。
利扎曲坦是5-HT1B和5-HT1D受体激动剂。利扎曲坦的作用机制是作为5-HT1B受体激动剂和5-HT1D受体激动剂。
利扎曲坦仅在服用过该药的个体体内检出。它是一种用于治疗偏头痛的曲坦类药物。它是一种选择性5-羟色胺1型受体激动剂。曲坦类药物的抗偏头痛作用涉及三种不同的药理机制：(1) 刺激突触前5-HT1D受体，从而抑制硬脑膜血管舒张和炎症；(2) 通过激动脑干中的5-HT1B/1D受体直接抑制三叉神经核细胞的兴奋性；(3) 由于激动血管中的5-HT1B受体，导致脑膜、硬脑膜、脑血管或软脑膜血管收缩。
另见：苯甲酸利扎曲坦（有盐形式）；硫酸利扎曲坦（有盐形式）。

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药物适应症
利扎曲坦适用于治疗已确诊的伴或不伴先兆的偏头痛急性发作。利扎曲坦不适用于偏头痛的预防性治疗或丛集性头痛的治疗。在加拿大，利扎曲坦获准用于成人。在美国，口服片剂适用于6岁及以上患者，口服薄膜剂型获准用于12岁及以上且体重40公斤及以上的患者。
偏头痛的治疗

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作用机制
偏头痛的病理生理学涉及多种生理和分子过程。颅内和脑外血管（尤其是供应硬脑膜的血管）的扩张与偏头痛疼痛相关。三叉神经血管系统的激活会导致支配颅内血管和硬脑膜的三叉神经释放血管活性神经肽（例如P物质、降钙素基因相关肽（CGRP）和神经激肽A）。血管活性神经肽可引起外周血管周围炎症和血管舒张。偏头痛相关的恶心和呕吐被认为是由投射至自主神经脑干核团以及更高级的皮层下和皮层疼痛处理中心的中央和伤害性感觉神经元的激活所致。血清素（5-HT）水平失衡也已被证实：5-HT与5-HT_1B和5-HT_1D受体结合，促进三叉神经元放电和血管收缩。利扎曲坦是颅内血管和三叉神经感觉神经上5-HT_1B和5-HT_1D受体的选择性激动剂，它与这些受体具有高亲和力。利扎曲坦的确切作用机制尚未完全阐明。然而，利扎曲坦的几种已记录的药理作用可能有助于其抗偏头痛疗效。利扎曲坦可引起颅内和脑外血管收缩，这被认为主要通过 5-HT_1B 受体实现。利扎曲坦还能抑制三叉神经痛通路中的伤害性神经传递。它能减弱三叉神经释放血管活性神经肽，这被认为通过神经源性和中枢性 5-HT_1D 受体实现。动物研究表明，利扎曲坦可抑制神经源性硬脑膜血管舒张和血浆蛋白渗出。

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苯甲酸利扎曲坦属于色胺类药物。
苯甲酸利扎曲坦是利扎曲坦的苯甲酸盐形式，利扎曲坦是一种具有抗偏头痛作用的曲坦类药物。苯甲酸利扎曲坦选择性地结合并激活颅内动脉中表达的5-羟色胺（5-HT）1B受体，以及位于脑膜周围三叉神经感觉末梢和脑干感觉核中枢末梢的5-HT1D受体。受体结合导致颅内血管收缩和伤害性感受传递受阻，从而缓解偏头痛。苯甲酸利扎曲坦也可能通过抑制促炎性神经肽的释放来缓解偏头痛。
另见：利扎曲坦（含有活性成分）。

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本研究表明，在麻醉豚鼠中，电刺激硬脑膜可诱发预先收缩的硬脑膜血管的神经源性血管舒张，并且这种舒张是由三叉神经纤维释放的降钙素基因相关肽（CGRP）介导的。此外，利扎曲坦在临床相关剂量下，通过作用于突触前5-HT1D受体，也能阻断神经源性硬脑膜血管舒张，但不能阻断CGRP诱发的硬脑膜血管舒张。这是因为5-HT1D激动剂PNU142,633也能阻断神经源性硬脑膜血管舒张，而5-HT1F激动剂LY334370则不能。本研究表明，豚鼠可能是研究神经源性硬脑膜血管舒张药理学的合适动物模型，其研究数据可外推至人类。[1]

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阿片肽和阿片受体激动剂通过抑制神经元疼痛诱发的放电和激活疼痛调节下行抑制系统，发挥强效镇痛作用。脑啡肽根据其结构分为两种形式：甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽。它们均来源于单一前体，即PENK。本研究结果显示，模型组和正常对照组中脑PENK表达水平无显著差异，表明偏头痛不直接影响中脑PENK表达。然而，偏头痛对阿片肽表达的影响仍需进一步研究。苯甲酸利扎曲坦显著降低了中脑PENK mRNA的表达，降低了中脑甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽的水平，从而减弱了内源性疼痛调节系统的镇痛作用。此外，已有研究表明SP可刺激导水管周围灰质释放脑啡肽。在本研究中，苯甲酸利扎曲坦降低了中脑中SP和PENK mRNA的表达。然而，这两种减少之间是否存在相关性还有待进一步研究。总之，利扎曲坦苯甲酸盐降低了中脑中 SP 和 PENK mRNA 的表达，可能抑制了内源性疼痛调节系统的镇痛作用。[3]

C15H19N5

269.35

269.164

C, 66.89; H, 7.11; N, 26.00

144034-80-0

Rizatriptan-d6 benzoate; 1216984-85-8; 144034-80-0; 159776-67-7 (sulfate)

5078

Typically exists as solid at room temperature

1.21g/cm3

504.8ºC at 760mmHg

178-180ºC

259.1ºC

2.58E-10mmHg at 25°C

1.911

49.74

1

3

5

20

309

0

CN(C)CCC1=CNC2=C1C=C(C=C2)CN3C=NC=N3

ULFRLSNUDGIQQP-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C15H19N5/c1-19(2)6-5-13-8-17-15-4-3-12(7-14(13)15)9-20-11-16-10-18-20/h3-4,7-8,10-11,17H,5-6,9H2,1-2H3

N,N-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethanamine

MK-462; MK 462; 144034-80-0; MK 462 free base; 2-(5-((1H-1,2,4-Triazol-1-yl)methyl)-1H-indol-3-yl)-N,N-dimethylethanamine; rizatriptanum; 1H-Indole-3-ethanamine, N,N-dimethyl-5-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-; N,N-dimethyl-2-[5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1H-indol-3-yl]ethanamine; Risatriptan; Rizatriptan

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

May dissolve in DMSO (in most cases), if not, try other solvents such as H2O, Ethanol, or DMF with a minute amount of products to avoid loss of samples

注意: 如下所列的是一些常用的体内动物实验溶解配方，主要用于溶解难溶或不溶于水的产品（水溶度<1 mg/mL）。 建议您先取少量样品进行尝试，如该配方可行，再根据实验需求增加样品量。

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注射用配方1: DMSO : Tween 80： Saline = 10 : 5 : 85 (如： 100 μL DMSO → 50 μL Tween 80 → 850 μL Saline)
*生理盐水/Saline的制备：将0.9g氯化钠/NaCl溶解在100 mL ddH ₂ O中，得到澄清溶液。
注射用配方 2: DMSO : PEG300 ：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL DMSO → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)
注射用配方 3: DMSO : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL DMSO → 900 μL Corn oil)
示例: 以注射用配方 3 (DMSO : Corn oil = 10 : 90) 为例说明, 如果要配制 1 mL 2.5 mg/mL的工作液, 您可以取 100 μL 25 mg/mL 澄清的 DMSO 储备液，加到 900 μL Corn oil/玉米油中, 混合均匀。

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注射用配方 4: DMSO : 20% SBE-β-CD in Saline = 10 : 90 [如：100 μL DMSO → 900 μL (20% SBE-β-CD in Saline)]
*20% SBE-β-CD in Saline的制备（4°C，储存1周）：将2g SBE-β-CD (磺丁基-β-环糊精) 溶解于10mL生理盐水中，得到澄清溶液。
注射用配方 5: 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin : Saline = 50 : 50 (如： 500 μL 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (羟丙基环胡精)→ 500 μL Saline)
注射用配方 6: DMSO : PEG300 : Castor oil : Saline = 5 : 10 : 20 : 65 (如： 50 μL DMSO → 100 μL PEG300 → 200 μL Castor oil → 650 μL Saline)
注射用配方 7: Ethanol : Cremophor : Saline = 10： 10 : 80 (如： 100 μL Ethanol → 100 μL Cremophor → 800 μL Saline)
注射用配方 8: 溶解于Cremophor/Ethanol (50 : 50), 然后用生理盐水稀释。
注射用配方 9: EtOH : Corn oil = 10 : 90 (如： 100 μL EtOH → 900 μL Corn oil)
注射用配方 10: EtOH : PEG300：Tween 80 : Saline = 10 : 40 : 5 : 45 (如： 100 μL EtOH → 400 μL PEG300 → 50 μL Tween 80 → 450 μL Saline)

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口服配方 1: 悬浮于0.5% CMC Na (羧甲基纤维素钠)
口服配方 2: 悬浮于0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
示例: 以口服配方 1 (悬浮于 0.5% CMC Na)为例说明, 如果要配制 100 mL 2.5 mg/mL 的工作液, 您可以先取0.5g CMC Na并将其溶解于100mL ddH2O中，得到0.5%CMC-Na澄清溶液；然后将250 mg待测化合物加到100 mL前述 0.5%CMC Na溶液中，得到悬浮液。

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口服配方 3: 溶解于 PEG400 (聚乙二醇400)
口服配方 4: 悬浮于0.2% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 5: 溶解于0.25% Tween 80 and 0.5% Carboxymethyl cellulose (羧甲基纤维素)
口服配方 6: 做成粉末与食物混合

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注意: 以上为较为常见方法，仅供参考， InvivoChem并未独立验证这些配方的准确性。具体溶剂的选择首先应参照文献已报道溶解方法、配方或剂型，对于某些尚未有文献报道溶解方法的化合物，需通过前期实验来确定（建议先取少量样品进行尝试），包括产品的溶解情况、梯度设置、动物的耐受性等。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。