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Ro 5126766

别名: Avutometinib; RO5126766; RO5126766; RO 5126766; CH5126766; CH 5126766; CH5126766
目录号: V3658 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Ro 5126766（也称为 Ro-5126766；CH5126766）是一种新型、强效、一流的 MEK/RAF 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 双重抑制剂，具有抗癌活性。
Ro 5126766 CAS号: 946128-88-7
产品类别: MEK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Ro 5126766（也称为 Ro-5126766；CH5126766）是一种新型、强效、一流的 MEK/RAF 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 双重抑制剂，具有抗癌活性。它的 IC50 值分别为 8.2、56、160 nM 和 190 nM，以变构方式抑制 BRAFV600E、CRAF、MEK 和 BRAF。 RO5126766 可能具有抗肿瘤作用，因为它是一种蛋白激酶抑制剂，主要针对 Raf 和 MEK 激酶。 RO5126766对Raf和MEK激酶活性的抑制抑制了促进细胞恶性转化的靶基因转录。 Raf 和 MEK 都是丝氨酸/苏氨酸特异性激酶，可对细胞外刺激（如有丝分裂原）做出反应，并参与基因表达、有丝分裂、分化和凋亡等细胞过程的控制。
生物活性&实验参考方法
靶点
MEK (IC50 = 160 nM); BRAF V600E (IC50 = 8.2 nM); Braf (IC50 = 190 nM); CRAF (IC50 = 56 nM)
体外研究 (In Vitro)
Avutometinib (Ro 5126766) 是一种变构抑制剂，可直接与 MEK 结合，并通过形成稳定的 RAF-MEK 复合物来防止 RAF 将其磷酸化。 Ro 5126766 阻断 RAF 对 MEK 的磷酸化和 MEK 对 ERK 的激活。在无细胞 MEK 和 RAF 激酶测定中，Avutometinib 可有效防止 MEK1 激活 ERK2，IC50 为 160 nM (SD=±0.043)，并防止 BRAF、BRAFV600E 和 CRAF 磷酸化 MEK1 蛋白 (IC50=190 nM，SD=±0.003) ，IC50=8.2nM，SD=±0.0015）和CRAF（IC50=56nM，SD=±0.016）。在多种人类肿瘤细胞系中，包括 KRAS/HRAS 和 BRAF 突变细胞系以及 KRAS/HRAS 和 BRAF 野生型细胞，avatometinib 可有效抑制 MEK 和 ERK 磷酸化[1]。使用 avatometinib 治疗具有 KRAS 和 BRAF 突变的人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞，联合或不联合他汀类药物，抑制甲羟戊酸途径中的限速酶。这样做是为了确定甲羟戊酸途径是否影响对 MEK 抑制剂的敏感性。以剂量依赖性方式，avutometinib 和 XU 62-320 的联合治疗显示出比 avutometinib 单独治疗更显着的细胞生长减少。 40 nM 浓度的 avutometinib 和 0.3 μM 浓度的 XU 62-320 的显着联合作用也被证实可抑制细胞集落形成[2]。
体内研究 (In Vivo)
在 KRAS 突变异种移植模型中，Avutometinib (Ro 5126766) 比另一种变构 MEK 抑制剂 PD0325901 更有效地抑制生长并诱导肿瘤消退。根据许多人类肿瘤小鼠异种移植模型的临床前数据，Ro 5126766 的 ED50 为 0.03 至 0.23 mg/kg，ED90 为 0.15 至 1.56 mg/kg。 17 至 133 ng/L 和 87 至 901 ng/mL 的目标谷浓度分别与这些有效剂量相关。 [1]。本实验中使用 HCT116 模型分别以 1.5 和 25 mg/kg 的最大耐受剂量 (MTD) 施用 Avutometinib 或 PD0325901。在药物治疗小鼠的肿瘤中，这些剂量在初次给药后 4 小时将 pERK 和 ERK 信号输出抑制到相当的程度。此外，avutometinib 和 PD0325901 在 HCT116 模型中的 ED50 分别为 0.056 和 0.80 mg/kg。结果，本实验中使用的剂量分别比有效率50%的剂量高26.8倍和31.3倍。当每天口服任何一种药物时，这些肿瘤都会显着消退。然而，虽然接受 PD0325901 的肿瘤模型在治疗 10 天后变得难治，但接受 avutometinib 的肿瘤模型在整个 28 天的治疗期内失去了抑制肿瘤生长的能力[3]。
酶活实验
针对 CRAF、BRAF 或 BRAF V600E 酶的抑制活性通过重组 RAF 蛋白 [BRAF: B-RAF wt、BRAF V600E: B-RAF V600E 或 CRAF: Raf-1] 对无活性 K97R MEK1 [MEK1] 的磷酸化进行定量来测量] 通过测量时间分辨荧光 (TRF)，使用铕抗 MEK1/2 (pSer218/222) 抗体和 SureLight 别藻蓝抗 6his 抗体。或者，使用 IMAP 荧光偏振 (FP) Screening Express Kit，通过定量对应于人 MEK1 212-224 和人 MEK2 217-229 (5-Fl -SGQLIDSMANSFV-NH2、MEKtide）。通过在偶联测定中使用活性 MEK1 (MEK1 S218E/S222E) 和失活、去磷酸化 ERK2 (MAP 激酶 2/Erk 2)，评估 MEK1 的抑制作用。 IMAP FP Screening Express Kit 用于测量荧光标记肽底物（FAM-Erktide、IPTTPITTTYFFFK-5FAM-COOH）被 ERK2 磷酸化的次数。
细胞实验
使用 Cell Counting Kit-8 测定法评估活细胞的数量。人乳腺癌 人黑色素瘤 SK-MEL-28 细胞、MDA-MB-231 细胞和非小细胞肺癌细胞 所有 A549 细胞以每孔 2,000 个细胞的密度接种在 96 孔板中并允许生长24 小时，然后暴露于 Ro 5126766（10、20、40 和 80 nM）72 小时。试剂盒试剂孵育另外 4 小时后，使用多板读数器测量样品在 450 nm 处的吸光度[2]。
动物实验
Mice: Female BALB-nu/nu mice (CAnN.Cg-Foxn1nu/CrlCrlj nu/nu) are provided with unlimited access to water and standard mouse food. The right flank of the 7- to 9-week-old mice is subcutaneously injected with a total of 5×106 (HCT116) or 1×107 (Calu-6 and COLO205) tumor cells per mouse. Avutometinib (1.5 mg/kg or 2.0 mg/kg), PD0325901 (25 mg/kg), or the vehicle [5% DMSO and 10% 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD) solution in distilled water], is given orally once daily to the mice once the tumor volume reaches 200 mm3 (day 0). At the maximum tolerated dose (MTD), medications are administered. Calculated tumor growth inhibition (TGI). For each compound, the value of the 50% effective dose (ED50) is calculated[3].
参考文献

[1]. First-in-human, phase I dose-escalation study of the safety, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of RO5126766, a first-in-class dual MEK/RAF inhibitor in patients with solid tumors. Clin Cancer Res. 2012 Sep 1;18(17):4806-19.

[2]. Blockage of the mevalonate pathway overcomes the apoptotic resistance to MEK inhibitors with suppressing the activation of Akt in cancer cells. Oncotarget. 2018 Apr 13;9(28):19597-19612.

[3]. Enhanced inhibition of ERK signaling by a novel allosteric MEK inhibitor, CH5126766, that suppresses feedback reactivation of RAF activity. Cancer Res. 2013 Jul 1;73(13):4050-4060.
其他信息
CH5126766 is a member of the class of coumarins that is 4-methyl-7-[(pyrimidin-2-yl)oxy]coumarin carrying an additional [2-[(methylaminosulfonyl)amino]-3-fluoropyridin-4-yl]methyl substituent at position 3. It has a role as an EC 2.7.11.24 (mitogen-activated protein kinase) inhibitor and an antineoplastic agent. It is an aryloxypyrimidine, a member of coumarins, a member of pyridines, an organofluorine compound and a member of sulfamides.
Avutometinib (RO-5126766 free base) is under investigation in clinical trial NCT03875820 (Phase I Trial of VS-6063 and RO5126766.).
Avutometinib is an orally bioavailable inhibitor of the serine/threonine protein kinases Raf and mitogen-activated protein kinase kinase (MAP2K, MAPK/ERK kinase, or MEK), with potential antineoplastic activity. Upon oral administration, avutometinib specifically targets, binds to and inhibits the kinase activities of Raf and MEK, resulting in the inhibition of Raf/MEK-mediated signal transduction pathways. This results in the inhibition of Raf/MEK-dependent tumor cell proliferation and survival. The RAS/RAF/MEK/extracellular signal-regulated kinase (ERK) signaling pathway is often dysregulated in human cancers and plays a key role in tumor cell proliferation, differentiation and survival.
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H18N5O5FS
分子量
471.46152
精确质量
471.101
元素分析
C, 53.50; H, 3.85; F, 4.03; N, 14.85; O, 16.97; S, 6.80
CAS号
946128-88-7
相关CAS号
946128-88-7
PubChem CID
16719221
外观&性状
White to yellow solid powder
密度
1.5±0.1 g/cm3
沸点
690.8±65.0 °C at 760 mmHg
闪点
371.6±34.3 °C
蒸汽压
0.0±2.2 mmHg at 25°C
折射率
1.647
LogP
1.34
tPSA
144.69
氢键供体(HBD)数目
2
氢键受体(HBA)数目
11
可旋转键数目(RBC)
7
重原子数目
33
分子复杂度/Complexity
845
定义原子立体中心数目
0
SMILES
O=C1C(CC2C(F)=C(NS(NC)(=O)=O)N=CC=2)=C(C)C2C(=CC(=CC=2)OC2N=CC=CN=2)O1
InChi Key
LMMJFBMMJUMSJS-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C21H18FN5O5S/c1-12-15-5-4-14(31-21-25-7-3-8-26-21)11-17(15)32-20(28)16(12)10-13-6-9-24-19(18(13)22)27-33(29,30)23-2/h3-9,11,23H,10H2,1-2H3,(H,24,27)
化学名
3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)pyridin-4-yl]methyl]-4-methyl-7-pyrimidin-2-yloxychromen-2-one
别名
Avutometinib; RO5126766; RO5126766; RO 5126766; CH5126766; CH 5126766; CH5126766
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: 94~125 mg/mL (199.4~265.1 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.41 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液添加到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

配方 4 中的溶解度: 5% DMSO+45% PEG 300+ddH2O: 20mg/mL

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.1211 mL 10.6054 mL 21.2107 mL
5 mM 0.4242 mL 2.1211 mL 4.2421 mL
10 mM 0.2121 mL 1.0605 mL 2.1211 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
NCT Number Recruitment interventions Conditions Sponsor/Collaborators Start Date Phases
NCT03681483 Active
Recruiting		 Drug: RO5126766 Advanced Non-small Cell
Lung Cancer		 Memorial Sloan Kettering
Cancer Center		 October 31, 2018 Early Phase 1
NCT03875820 Active
Recruiting		 Drug: VS-6766
Drug: Defactinib		 NSCLC
Pancreatic Cancer		 Institute of Cancer Research,
United Kingdom		 December 12, 2017 Phase 1
NCT00773526 Completed Drug: RO5126766 Neoplasms Hoffmann-La Roche November 2008 Phase 1
生物数据图片

  • PK data showing (A) mean plasma concentration of RO5126766 in patients following a single oral dose administration on day 1 of the run-in period and RO5126766 plasma exposure on day 1 of the run-in period (B) and at day 29 (C). Clin Cancer Res . 2012 Sep 1;18(17):4806-19.

  • A, RO5126766 plasma concentration versus PBMC pERK activity (all doses). Clin Cancer Res . 2012 Sep 1;18(17):4806-19.
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