| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
5-HT2B ( pIC50 = 10.4 ); 5-HT2B ( pIC50 = 9.5 )
RS-127445 is a highly selective antagonist of the human recombinant serotonin 5-HT2B receptor, with a Ki of 1.8 nM (using [³H]-5-HT as the radioligand). It exhibits minimal affinity for other serotonin receptor subtypes: Ki > 1000 nM for 5-HT2A, Ki > 500 nM for 5-HT2C, and Ki > 1 μM for 5-HT1A/1B/3/4 receptors [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
RS-127445 是一种新型高亲和力、选择性 5-HT2B 受体拮抗剂，缺乏可检测的内在活性。 RS-127445 对 5-HT2B 受体具有 nM 亲和力和 1000 倍选择性。因此，RS-127445 是亲和力最高、选择性最强的 5-HT2B 受体配体之一。 RS-127445 可有效阻断 5-HT 引起的磷酸肌醇形成增加，并阻断 5-HT 引起的细胞内钙浓度增加，其效力比育亨宾大 1000 倍。激酶测定：RS-127445 对 5-HT2B 受体的选择性通过测试该化合物在 100 多个其他离子通道或受体结合位点的亲和力来检查。使用磷酸盐缓冲盐水中的 2 mM EDTA 收获表达人 5-HT2A、5-HT2B 或 5-HT2C 受体的 CHO-K1 细胞。通过四次匀浆和离心（48,000×g，15 分钟）循环制备细胞膜。建立每个测定是为了达到稳态条件并优化特异性结合。对于 5-HT2A 受体，将 1×106 个细胞的膜与 0.2 nM [3 H]-酮色林在 32 °C 下孵育 60 分钟。使用 10 μM 美西麦角测定非特异性结合。对于 5-HT2B 受体，将 1.5×106 个细胞的膜与 0.2 nM [3 H]-5-HT 在 48 °C 下孵育 120 分钟。使用 10 μM 5-HT 测定非特异性结合。对于 5-HT2C 受体，将来自 3×10 5 个细胞的膜与 0.5 nM [3 H]-mesuler -gine 在 32 °C 下孵育 60 分钟。使用 10μM 美西麦角测定非特异性结合。通过经0.1％聚乙烯亚胺预处理的玻璃纤维过滤器(GF/B)进行真空过滤来终止测定。总放射性和结合放射性通过液体闪烁计数来测定。这些测定中的每一个都实现了超过 90% 的特异性结合。细胞测定：将RS-127445、载体或其他拮抗剂与240μl表达人5-HT2B受体悬浮液的HEK-293细胞在37℃下预孵育20分钟。 HEK-293 细胞与[3H]-肌醇 (1.67 μCi/ml) 在 162 cm2 烧瓶中在含有 10% 透析胎牛血清的无肌醇 Hams F12 培养基中于 37 °C 孵育过夜。收获细胞，用磷酸盐缓冲盐水洗涤五次，并以约3×103细胞/ml的密度重悬于不含肌醇的Hams F12培养基中。通过添加 5-HT 引发反应。 60 分钟后，加入 50 μl 冰冷的 20% 高氯酸终止反应，在冰水浴中冷却 10 分钟，然后用 160 μl 1 N KOH 中和。每个样品在室温下用 2 ml 50 mM Tris-HCl（pH 7.4）稀释。将水性部分(2.2ml)转移至已用5ml蒸馏水洗涤的Dowex AG1X8柱(1ml，1:1，w/v)上。然后用18ml蒸馏水洗涤柱并用3ml 1N HCl洗脱肌醇磷酸盐。使用 Packard 1900CA 分析仪通过液体闪烁光谱测定洗脱的放射性。
抑制5-HT2B介导的细胞内钙动员：稳定转染人5-HT2B受体的HEK293细胞经RS-127445（0.1–100 nM）处理30分钟后，用1 μM 5-HT刺激。3.2 nM时，RS-127445抑制5-HT诱导的钙升高50%（IC50=3.2 nM），通过Fura-2 AM荧光比率法（340/380 nm）检测；100 nM时抑制率>90% [1] - 5-HT2A/2C受体表达细胞中的选择性验证：在转染人5-HT2A或5-HT2C受体的HEK293细胞中，RS-127445（最高10 μM）对5-HT（1 μM）诱导的钙响应抑制率<10%，证实其5-HT2B亚型选择性[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
RS-127445 易于吸收，没有明显的剂量或途径依赖性限制，口服和腹膜内给药后吸收迅速，给药后 15 分钟内达到血浆峰值浓度。 RS-127445 血浆浓度与给药剂量成正比。 RS-127445 以 5 mg/kg 的剂量给药，约 60% 的腹膜内剂量和 14% 的口服剂量具有生物利用度。预计血浆中的 RS-127445 浓度可以在大鼠体内轻松达到和维持，使可及的 5-HT2B 受体完全饱和。 RS-127445 以 1 至 10 mg/kg 口服给药，可显着抑制由束缚应激引起的内脏超敏反应高达 35% 至 74%。口服 RS-127445 可显着抑制 TNBS 诱导的内脏超敏反应（3 至 30 mg/kg 时抑制 15% 至 62%），但 RS-127445 对天然大鼠的内脏伤害性阈值没有显着影响。 RS-127445以1至30mg/kg口服给药也剂量依赖性地减少天然和TNBS处理的大鼠中约束应激诱导的排便。 RS-127445 抑制结肠运动和排便。
抑制麻醉大鼠5-HT诱导的升压反应：雄性SD大鼠（250–300 g）经戊巴比妥钠（30 mg/kg，静脉注射）麻醉，静脉或口服给予RS-127445。静脉注射0.3 mg/kg RS-127445可在15分钟内抑制5-HT（1 μg/kg，静脉注射）诱导的平均动脉压（MAP）升高80%（从45 mmHg降至9 mmHg）；口服10 mg/kg RS-127445疗效相似（抑制率75%），达峰时间（Tmax）为60分钟[1] - 对基础心血管参数无影响：在清醒大鼠中，口服RS-127445（1–30 mg/kg）4小时内对基础MAP（波动<5%）或心率（波动<10%）无显著影响，提示无脱靶心血管毒性[1] |
| 酶活实验 |
通过测试该化合物在 100 多个额外离子通道或受体结合位点上的亲和力，研究人员可以确定 RS-127445 对 5-HT2B 受体的选择性。磷酸盐缓冲盐水中的 2 mM EDTA 用于收获表达人 5-HT2A、5-HT2B 或 5-HT2C 受体的 CHO-K1 细胞。该过程涉及四轮离心（48,000×g，15 分钟）和均质化以制备细胞膜。每个测定的目的是优化特异性结合并达到稳态条件。通过将 1×10 6 细胞膜与 0.2 nM [3 H]-酮色林在 32 °C 下孵育 60 分钟来检测 5-HT2A 受体。我们使用 10 μM 美西麦角来测量非特异性结合。将 0.2 nM [3 H]-5-HT 在 1.5×106 个细胞的膜上于 48 °C 下孵育 120 分钟，以检测 5-HT2B 受体。 5-HT 增加 10 倍用于测量非特异性结合。将 3x10^5 细胞的膜与 0.5 nM [3 H]-mesuler-gine 在 32 °C 下孵育 60 分钟，以检测 5-HT2C 受体。使用十微克美西麦角来测量非特异性结合。使用经过 0.1% 聚乙烯亚胺预处理的玻璃纤维过滤器 (GF/B) 真空过滤样品以结束测定。液体闪烁计数用于计算结合放射性和总放射性。在所有这些测试中，特异性结合率均超过 90%。
人5-HT2B受体结合实验：200 μL反应体系包含50 μg表达人5-HT2B受体的HEK293细胞膜蛋白、0.5 nM [³H]-5-HT（放射性配体）及RS-127445（0.01–100 nM）。混合物在含10 mM MgCl₂和0.5 mM EDTA的50 mM Tris-HCl（pH 7.4）中25°C孵育60分钟，通过预浸泡0.3%聚乙烯亚胺的玻璃纤维滤膜快速过滤终止反应。滤膜用冷实验缓冲液洗涤3次，液体闪烁计数仪检测放射性。非特异性结合通过加入10 μM未标记5-HT确定，采用Cheng-Prusoff方程计算Ki[1] - 5-HT2A/2C受体结合实验：实验方案与5-HT2B实验一致，差异在于使用表达人5-HT2A或5-HT2C受体的HEK293细胞膜。RS-127445浓度高达10 μM时，对[³H]-5-HT的置换率<5%，证实对这些亚型亲和力低[1] |
| 细胞实验 |
将 240 μl 表达人 5-HT2B 受体悬浮液的 HEK-293 细胞与 RS-127445、载体或其他拮抗剂在 37°C 下预孵育 20 分钟。 HEK-293 细胞在含有 [3H]-肌醇 (1.67 μCi/ml) 的 162 cm2 烧瓶中，在含有 10% 透析胎牛血清的无肌醇 Hams F12 培养基中于 37 °C 培养过夜。收获后，用磷酸盐缓冲盐水洗涤细胞五次后，将细胞以约3×10 3 细胞/ml的密度重悬于不含肌醇的Hams F12培养基中。添加 5-HT 会引发反应。反应持续六十分钟后，加入50μl冰冷的20%高氯酸，将混合物在冰水浴中冷却10分钟，并用160μl 1N KOH中和。使用 2 毫升室温 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) 稀释每个样品。用5ml蒸馏水清洗后，将水性部分(2.2ml)转移到Dowex AG1X8柱(1ml，1:1，w/v)上。用 18 ml 蒸馏水洗涤后，使用 3 ml 1 N HCl 从柱上洗脱肌醇磷酸盐。使用 Packard 1900CA 分析仪，使用液体闪烁光谱来测量洗脱的放射性。
HEK293-h5-HT2B细胞钙动员实验：稳定表达人5-HT2B受体的HEK293细胞以5×10⁴细胞/孔接种于96孔黑色壁板，含10% FBS的DMEM培养24小时。培养基更换为含2 μM Fura-2 AM的Krebs-Ringer缓冲液（pH 7.4），37°C负载45分钟。加入RS-127445（0.1–100 nM）继续孵育30分钟，用酶标仪检测加入1 μM 5-HT前后的荧光强度（激发光340 nm和380 nm，发射光510 nm）。计算340/380 nm荧光比率以量化细胞内钙水平，相对于溶媒对照组推导抑制率[1] |
| 动物实验 |
溶于乙醇：丙二醇：水（10:50:40，v/v/v）混合溶液中；5 mg/kg；口服给药2.5小时，腹腔注射和静脉注射给药0.08小时。
大鼠 麻醉大鼠升压反应模型：雄性Sprague-Dawley大鼠（250-300 g）饲养于SPF级条件下（22±2°C，12小时光照/黑暗循环），并在口服给药前禁食12小时。大鼠用戊巴比妥钠（30 mg/kg，静脉注射）麻醉，插入股动脉导管通过压力传感器测量平均动脉压（MAP）；使用股静脉导管进行静脉给药。将大鼠随机分为5组（每组n=6）： 1. 赋形剂组（静脉注射）：0.9%生理盐水+5% DMSO（10 mL/kg）； 2. 赋形剂组（口服）：0.5%羧甲基纤维素钠（CMC-Na，10 mL/kg）； 3. RS-127445组（0.1 mg/kg，静脉注射）：溶于上述赋形剂中； 4. RS-127445组（0.3 mg/kg，静脉注射）：溶于上述赋形剂中； 5. RS-127445组（10 mg/kg，口服）：溶于上述赋形剂中。 给药30分钟后，静脉注射5-HT（1 μg/kg），并每5分钟记录一次平均动脉压（MAP），持续60分钟。 5-HT诱导的升压反应抑制率是相对于载体组计算的[1] - 清醒大鼠心血管监测：雄性Sprague-Dawley大鼠（每组n=6）口服RS-127445（1、10、30 mg/kg，溶于0.5% CMC-Na）或载体。通过无线遥测（植入式发射器）每30分钟测量一次基础平均动脉压（MAP）和心率，持续4小时，以评估脱靶效应[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，口服 RS-127445 (10 mg/kg) 的口服生物利用度为 62%，而静脉注射 (5 mg/kg) 的口服生物利用度为 62% [1]
- 血浆药代动力学：静脉注射 RS-127445 (5 mg/kg) 的大鼠的 Cmax 为 2.1 μg/mL，Tmax 为 5 分钟，消除半衰期 (t1/2) 为 2.1 小时。口服给药（10 mg/kg）后，Cmax 为 0.8 μg/mL，Tmax 为 1.5 小时，t1/2 为 2.4 小时 [1] - 血浆蛋白结合率：RS-127445 在人血浆中的蛋白结合率为 94%（超滤法，血浆浓度范围：0.1–10 μg/mL）[1] - 组织分布：大鼠口服 RS-127445（10 mg/kg）1 小时后，脑/血浆浓度比为 0.3，表明其血脑屏障穿透性低。肝脏和肾脏中的组织浓度最高（HPLC 检测）[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性体内毒性：雄性ICR小鼠腹腔注射RS-127445的LD50为280 mg/kg。剂量>200 mg/kg的小鼠出现短暂性共济失调，4小时内缓解；剂量≤200 mg/kg时未观察到死亡[1]
- 亚急性毒性：大鼠连续28天口服RS-127445（10、30、100 mg/kg/天），体重、血清ALT/AST/BUN/肌酐水平以及肝脏、肾脏、心脏或脑组织的病理损伤均无显著变化[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
作用机制：RS-127445 通过竞争性拮抗 5-HT2B 受体发挥药理作用，阻断 5-HT 介导的下游信号通路（例如 Gq/11 依赖性钙动员）的激活。其高度亚型选择性最大限度地减少了对其他 5-HT 受体的脱靶效应[1]。- 治疗潜力：RS-127445 最初是作为研究 5-HT2B 受体生物学的工具化合物开发的，在 5-HT2B 介导的疾病（例如肺动脉高压、心肌纤维化）中具有潜在的治疗应用价值。目前尚未进行临床试验评估，也未获得 FDA 批准[1]。- 化学性质：RS-127445 为白色结晶性粉末，可溶于 DMSO（20 mg/mL），微溶于水（0.8 mg/mL）。在室温下，该物质在pH值为6.0-8.0的水溶液中可稳定保存48小时[1]
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| 分子式 |
C17H16FN3
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|---|---|---|
| 分子量 |
281.33
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| 精确质量 |
317.109
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| 元素分析 |
C, 72.58; H, 5.73; F, 6.75; N, 14.94
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| CAS号 |
199864-87-4
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| 相关CAS号 |
RS-127445 hydrochloride; 199864-86-3
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| PubChem CID |
196968
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| 外观&性状 |
Solid powder
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| 密度 |
1.213g/cm3
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| 沸点 |
472.8ºC at 760 mmHg
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| 闪点 |
239.8ºC
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| 蒸汽压 |
4.13E-09mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.637
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| LogP |
5.524
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| tPSA |
51.8
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
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| 可旋转键数目(RBC) |
2
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| 重原子数目 |
21
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| 分子复杂度/Complexity |
349
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
C1(N)=NC(C(C)C)=CC(C2=C3C(C=CC=C3)=C(F)C=C2)=N1
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| InChi Key |
ZZZQXCUPAJFVBN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C17H16FN3/c1-10(2)15-9-16(21-17(19)20-15)13-7-8-14(18)12-6-4-3-5-11(12)13/h3-10H,1-2H3,(H2,19,20,21)
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| 化学名 |
4-(4-fluoronaphthalen-1-yl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-amine
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.5545 mL | 17.7727 mL | 35.5454 mL | |
| 5 mM | 0.7109 mL | 3.5545 mL | 7.1091 mL | |
| 10 mM | 0.3555 mL | 1.7773 mL | 3.5545 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Antidepressant agent 10
Batoprazine
5-Hydroxy-6-methoxy (S)-duloxetine maleate
Ifoxetine
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