| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Tipifarnib inhibits Protein Farnesyltransferase (PFT) with an IC50 of 0.7 nM against human PFT. [1]
Tipifarnib also binds to and inhibits Trypanosoma cruzi sterol 14α-demethylase (14DM/CYP51), thereby killing the parasite. Its EC50 against cultured T. cruzi amastigotes is 4 nM. [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Tipifarnib 对培养的克氏锥虫无鞭毛体表现出强效活性，EC50 为 4 nM。[1] Tipifarnib 对分离的克氏锥虫 PFT 酶的抑制活性较弱，但通过与克氏锥虫 14DM 结合抑制其内源性甾醇的产生，从而对整个寄生虫表现出强效活性。[1] Tipifarnib 对哺乳动物细胞色素 P450 酶（包括 CYP3A4）的抑制活性很低。 [1]
替比法尼及其类似物对一系列哺乳动物细胞的细胞毒性较低，所有化合物对五种不同细胞系（人纤维肉瘤细胞系HT-1080、人神经细胞系SF-539、人腺癌细胞系HCC-2998、人巨噬细胞系THP-1和人淋巴细胞系CRL-8155）的EC50值均大于5 µM。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在急性恰加斯病小鼠模型中，口服替比法尼（每日两次，每次 50 mg/kg）仅能将高寄生虫血症的出现延迟 3-4 天，但并不能像其效力更强的类似物 2g 那样保护小鼠免于死亡。[1]
|
| 酶活实验 |
PFT酶活性测定：表达并纯化重组大鼠PFT。测定在含有1 µM生物素标记的人层粘蛋白B羧基末端肽、1 µCi [³H]法尼基二磷酸和10 ng纯化大鼠PFT的缓冲液（pH 7.5，50 mM HEPES，30 mM MgCl₂，20 mM KCl，5 mM二硫苏糖醇，0.01% Triton X-100）中进行，总体积为50 µL。加入DMSO中的抑制剂溶液。反应在37°C孵育60分钟，然后加入终止液和闪烁邻近分析（SPA）磁珠终止反应。室温静置30分钟后，计数放射性。IC₅₀值通过酶抑制率与抑制剂浓度对数的非线性回归分析确定。 [1]
CYP3A4抑制试验：采用商业化的高通量抑制剂筛选试剂盒，按照制造商的说明，测定重组人CYP3A4酶的抑制情况。[1] |
| 细胞实验 |
克氏锥虫生长抑制试验：按照先前描述的方法，在96孔组织培养板中筛选化合物对表达β-半乳糖苷酶的克氏锥虫Tulahuen株的抑制作用。该试验可量化寄生虫的生长抑制情况。[1]
哺乳动物细胞毒性试验：筛选化合物对五种不同哺乳动物细胞系的细胞毒性：HT-1080（人纤维肉瘤细胞）、SF-539（人神经细胞）、HCC-2998（人腺癌细胞）、THP-1（人巨噬细胞）和CRL-8155（人淋巴细胞）。将细胞在化合物存在下培养48小时，并使用Alamar Blue定量细胞生长/活力。化合物的最终浓度范围为0.78 µM至25 µM。[1] |
| 动物实验 |
小鼠药代动力学研究：** **Tipifarnib** 以 10 mg/mL 的浓度悬浮于 20% (w/v) 羟丙基-β-环糊精溶液中。BALB/c 小鼠（7-8 周龄雌性，约 20 g）经灌胃给予单次 50 mg/kg 的剂量（100 µL）。定时从尾部采集血样。分离血浆，并用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 分析以测定药物浓度。[1]
**小鼠疗效研究（恰加斯病模型）：** BALB/c 小鼠皮下感染 5 x 10³ 个克氏锥虫（Tulahuen 株）。感染后第 8 天开始治疗。对于替比法尼（tipifarnib），小鼠最初以100 mg/kg的剂量每日两次给药（第8-13天），但由于观察到体重下降，剂量减少至50 mg/kg，每日两次，持续至第14-27天。药物通过灌胃给药。通过显微镜检查尾部血液来监测寄生虫血症。濒死的小鼠被实施安乐死。[1] 小鼠药代动力学研究：将替比法尼（tipifarnib）悬浮于20% (w/v)羟丙基-β-环糊精溶液中，浓度为10 mg/mL。BALB/c小鼠（7-8周龄雌性，约20 g）通过灌胃（100 µL）单次口服50 mg/kg的药物。定时从尾部采集血样。分离血浆，并通过液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析以测定药物浓度。 [1] 小鼠疗效研究（恰加斯病模型）：BALB/c小鼠皮下注射5×10³个克氏锥虫（T. cruzi）锥鞭毛体（Tulahuen株）。感染后第8天开始治疗。对于tipifarnib，小鼠最初每日两次，每次100 mg/kg（第8-13天），但由于观察到体重下降，剂量减少至每日两次，每次50 mg/kg，持续至第14-27天。药物通过灌胃给药。通过显微镜检查尾血监测寄生虫血症。濒死的小鼠被实施安乐死。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
替比法尼（Tipifarnib）口服后在人体内具有较长的终末半衰期，约为16小时（引自文献[1]）。
在小鼠中，单次口服50 mg/kg替比法尼后，血清峰浓度（Cmax）为5-7 µM，消除半衰期（T1/2）约为4小时。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
替比法尼在人体中具有剂量限制性毒性，尤其是骨髓抑制。[1] 在小鼠疗效研究中，初始剂量为100 mg/kg，每日两次的替比法尼导致体重下降，因此需要将剂量减少至50 mg/kg，每日两次。[1] 替比法尼对肝细胞色素P450酶CYP3A4的抑制作用较弱（IC50 > 870 nM，根据表I推断，其中2g为870 nM，表明替比法尼的抑制作用较弱），这表明与唑类抗真菌药物相比，其药物相互作用的可能性较低。[1]
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
6-[(S)-氨基-(4-氯苯基)-(3-甲基-4-咪唑基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2-喹啉酮是一种二芳基庚烷化合物。
替比法尼是一种蛋白质法尼基转移酶 (PFT) 抑制剂，在本研究进行时正处于癌症治疗的 III 期临床试验阶段。[1] 研究发现，替比法尼对引起恰加斯病的克氏锥虫具有强效活性，其作用机制并非抑制寄生虫的 PFT，而是通过抑制寄生虫的甾醇 14α-脱甲基酶 (14DM/CYP51) 来实现。[1] 这种双重活性（抑制人 PFT 和克氏锥虫 14DM）为合理药物设计奠定了基础，旨在开发出 PFT 抑制作用降低（以减少人体毒性）且抗寄生虫活性增强的类似物。 [1] 替比法尼可由廉价的起始原料经八步合成。[1] 在癌症临床试验中，通常每日口服两次。[1] |
| 分子式 |
C27H22CL2N4O
|
|---|---|
| 分子量 |
489.4
|
| 精确质量 |
488.117
|
| 元素分析 |
C, 66.26; H, 4.53; Cl, 14.49; N, 11.45; O, 3.27
|
| CAS号 |
192185-71-0
|
| 相关CAS号 |
Tipifarnib;192185-72-1
|
| PubChem CID |
9935249
|
| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
|
| LogP |
6.196
|
| tPSA |
65.84
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
34
|
| 分子复杂度/Complexity |
785
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
|
| SMILES |
O=C1N(C)C2=C(C=C([C@](C3=CC=C(Cl)C=C3)(N)C4=CN=CN4C)C=C2)C(C5=CC=CC(Cl)=C5)=C1
|
| InChi Key |
PLHJCIYEEKOWNM-MHZLTWQESA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C27H22Cl2N4O/c1-32-16-31-15-25(32)27(30,18-6-9-20(28)10-7-18)19-8-11-24-23(13-19)22(14-26(34)33(24)2)17-4-3-5-21(29)12-17/h3-16H,30H2,1-2H3/t27-/m0/s1
|
| 化学名 |
6-[(S)-amino-(4-chlorophenyl)-(3-methylimidazol-4-yl)methyl]-4-(3-chlorophenyl)-1-methylquinolin-2-one
|
| 别名 |
(S)-Tipifarnib; (S)-Zarnestra
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~25 mg/mL (~51.1 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0433 mL | 10.2166 mL | 20.4332 mL | |
| 5 mM | 0.4087 mL | 2.0433 mL | 4.0866 mL | |
| 10 mM | 0.2043 mL | 1.0217 mL | 2.0433 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
|
沙利度胺
KR-33494
LY303511盐酸盐
(Rac)-Benpyrine
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
