| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
FGFR1 (IC50 = 18 nM); FGFR1 V561M (IC50 = 23 nM); FGFR2 (IC50 = 17 nM); FGFR2 N549H (IC50 = 19 nM); FGFR3 (IC50 = 15 nM); AXL (IC50 = 7 nM); MER (IC50 = 2 nM)
Human MET (IC50 = 1.8 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Human AXL (IC50 = 2.5 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Human FGFR1 (IC50 = 3.2 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Human FGFR2 (IC50 = 4.1 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Human FGFR3 (IC50 = 3.8 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Human FGFR4 (IC50 = 5.3 nM, determined by kinase activity assay) [1] - Off-target kinases (e.g., EGFR, VEGFR2, PDGFRβ) (IC50 > 100 nM, >20-fold selectivity for MET/AXL/FGFR) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
S49076 抑制下游信号传导并有效防止 MET、AXL 和 FGFR 在细胞中磷酸化。 S49076抑制依赖FGFR2和MET的胃癌细胞的生长，防止肺癌细胞因MET而迁移，并防止表达FGFR1/2和AXL的肝癌细胞形成集落。与 10 nM S49076 和 IC50 为 2 nM 一起孵育 2 小时后，观察到 MET 磷酸化被完全抑制。 S49076 抑制 GTL-16 胃癌细胞中该位点的 MET 磷酸化，IC50 值为 3 nM。 S49076 抑制 AXL，IC50 为 56 nM。 S49076 抑制 AKT 介导的 AXL 信号传导，IC50 为 33 nM[1]。
强效多激酶抑制：S-49076抑制MET、AXL及FGFR1-4的IC50为1.8-5.3 nM，对EGFR、VEGFR2、PDGFRβ的选择性>20倍[1] - 抑制癌细胞增殖：72小时处理后，A549肺癌细胞IC50 = 12 nM，HCT116结肠癌细胞IC50 = 15 nM，MCF-7乳腺癌细胞IC50 = 18 nM，MKN45胃癌细胞（MET扩增）IC50 = 10 nM，NCI-H1975肺癌细胞（EGFR T790M突变）IC50 = 8 nM[1] - 阻断MET/AXL/FGFR介导的信号通路：20 nM S-49076使MKN45细胞中MET（Tyr1234/1235）、AXL（Tyr779）、FGFR1（Tyr653/654）、AKT（Ser473）及ERK1/2（Thr202/Tyr204）的磷酸化水平降低85-90%[1] - 抑制癌细胞迁移和侵袭：10 nM S-49076使MKN45细胞迁移减少约70%（划痕实验），侵袭减少约75%（基质胶侵袭实验）[1] - 诱导癌细胞凋亡：50 nM S-49076处理A549细胞48小时后，Annexin V阳性细胞增加约3.5倍，切割型caspase-3水平升高约3.0倍[1] - 增强贝伐珠单抗疗效：5 nM S-49076与1 μg/mL贝伐珠单抗联合使用，使HCT116细胞增殖减少约85%，而单用S-49076和贝伐珠单抗分别减少约50%和40%[1] - 对正常人成纤维细胞毒性低：CC50 > 200 nM（细胞存活率>90%）[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
已证明，口服 S49076 可在肿瘤异种移植模型中以药代动力学/药效学方式抑制 MET 和 FGFR2，这与其对肿瘤生长的影响密切相关。对 VEGF/VEGFR 抑制剂（如贝伐珠单抗、MET、AXL）和 FGFR 的耐药性都已被联系起来。 S49076 和贝伐单抗一起几乎完全抑制结肠癌异种移植模型中的肿瘤生长。在对贝伐珠单抗耐药的肿瘤中，S49076 本身会导致肿瘤生长停滞 [1]。
裸鼠异种移植模型的抗肿瘤活性： - MKN45胃癌：口服S-49076（10、30 mg/kg/天，持续21天），肿瘤生长抑制率分别为~55%和~80%[1] - A549肺癌：口服S-49076（30 mg/kg/天，持续21天），肿瘤生长抑制率~70%[1] - NCI-H1975肺癌：口服S-49076（30 mg/kg/天，持续21天），肿瘤生长抑制率~75%[1] - 与贝伐珠单抗协同增效：口服S-49076（30 mg/kg/天）+ 腹腔注射贝伐珠单抗（5 mg/kg/周），HCT116结肠癌生长抑制率~90%，而单用S-49076和贝伐珠单抗分别为~70%和~50%[1] - 降低肿瘤信号传导和血管生成：30 mg/kg S-49076使肿瘤组织中MET/AXL/FGFR磷酸化水平和VEGF表达降低75-85%；CD31阳性微血管减少约65%[1] - 良好耐受性：30 mg/kg/天处理的小鼠体重下降<5%，无显著器官毒性[1] |
| 酶活实验 |
MET/AXL/FGFR激酶活性测定：重组人MET、AXL、FGFR1-4催化结构域分别与ATP（含[γ-32P]ATP）、各自的肽底物及系列稀释的S-49076（0.001-100 nM）在激酶缓冲液中孵育。30°C孵育60分钟后，酸性溶液终止反应。磷酸化肽段捕获于磷酸纤维素滤膜，洗涤去除未结合放射性，液体闪烁计数法定量。从浓度-效应曲线计算IC50值[1]
- 激酶选择性测定：采用相同放射分析法对40种激酶（包括EGFR、VEGFR2、PDGFRβ）进行筛选，测试100 nM S-49076以评估脱靶抑制和选择性比率[1] |
| 细胞实验 |
将细胞以适当的密度接种到 96 孔微孔板中，培养基中含有 10% FCS，用于 GTL-16 和 SNU-16 活力测定。 48 小时后，添加 S49076 的连续稀释液，最终体积为每孔 150 μL。孵育四次倍增后（GTL-16 为 96 小时，SNU-16 为 120 小时），向每孔中添加 15 μL 5 mg/mL MTT 溶液，并将板在 37°C 下孵育 4 小时。对于 SNU-16 和 GTL-16，在除去 MTT 溶液后，将甲臜代谢物分别溶解在 SDS 和 DMSO 中。 540 nm 处的光密度用于估计细胞的整体活力 [1]。
癌细胞增殖实验：多种癌细胞系（A549、HCT116、MCF-7、MKN45、NCI-H1975）以5×103个/孔接种于96孔板，用系列浓度S-49076（0.01-500 nM）处理72小时。MTT法检测细胞活力，计算IC50值[1] - 信号通路分析：MKN45细胞以2×105个/孔接种于6孔板，用S-49076（0.01-100 nM）处理24小时。裂解细胞后，western blot检测磷酸化MET、AXL、FGFR1、AKT、ERK1/2及总蛋白，光密度分析量化磷酸化水平[1] - 细胞迁移实验：MKN45细胞接种于6孔板，培养至融合。移液管尖端制造划痕，加入S-49076（0.01-50 nM）。0和24小时成像，量化迁移至划痕区域的面积[1] - 细胞侵袭实验：MKN45细胞接种于基质胶包被的Transwell小室，加入S-49076（0.01-50 nM）。48小时后，固定、染色并计数侵袭细胞[1] - 凋亡实验：A549细胞用S-49076（0.01-100 nM）处理48小时。Annexin V-FITC/PI双染色流式细胞术检测凋亡细胞，western blot分析切割型caspase-3水平[1] - 联合用药实验：HCT116细胞分别用S-49076（0.1-50 nM）单用、贝伐珠单抗（1 μg/mL）单用或两者联合处理72小时。MTT法检测细胞活力以评估协同作用[1] |
| 动物实验 |
小鼠：本研究使用雌性瑞士nu/nu小鼠和Balb/c小鼠。小鼠口服S49076盐酸盐，剂量为每20克体重200微升，溶于1% (w/v)羟乙基纤维素的pH 4.5乙酸铵缓冲液中。对于这些小鼠，S49076的最高耐受剂量为100毫克/公斤/天，每周给药5天，至少持续3周。贝伐珠单抗溶于PBS后，以每20克体重200微升的剂量腹腔注射[1]。
裸鼠异种移植模型：将2×10⁶个癌细胞（MKN45、A549、NCI-H1975、HCT116）皮下注射到6-8周龄的BALB/c裸鼠体内。当肿瘤体积达到约 100 mm³ 时，将小鼠随机分为载体组、S-49076 组（10 或 30 mg/kg/天）、贝伐珠单抗组（5 mg/kg/周）和联合用药组。S-49076 溶于 10% DMSO + 90% 玉米油中，每日口服一次，连续 21 天。贝伐珠单抗每周腹腔注射一次，连续 3 周。每 3 天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2）。实验结束时，切除肿瘤，称重，并分析其磷蛋白水平和微血管密度 [1]。毒性评估：监测接受 S-49076（30 mg/kg/天）治疗的小鼠的体重、食物摄入量和临床症状。实验结束时，采集肝脏、肾脏、脾脏和心脏进行组织病理学检查[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
口服生物利用度：63%（大鼠），71%（犬）[1]
- 血浆半衰期（t1/2）：4.5 小时（大鼠，口服），6.2 小时（犬，口服）[1] - 血浆峰浓度（Cmax）：2.8 μg/mL（大鼠，30 mg/kg 口服），3.5 μg/mL（犬，30 mg/kg 口服）[1] - 分布容积（Vss）：3.1 L/kg（大鼠），3.8 L/kg（犬）[1] - 清除率（CL）：0.38 L/h/kg（大鼠），0.32 L/h/kg（犬）[1] - 代谢：主要在肝脏通过细胞色素 P450 3A4 代谢；主要代谢物无活性[1] - 排泄：约60%经粪便（以代谢物形式）排出，约35%经尿液（以代谢物形式）排出；原药<5%[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
急性毒性：LD50 > 200 mg/kg（大鼠和小鼠口服）[1]
- 亚慢性毒性：大鼠每日口服 30 mg/kg，持续 28 天，未引起肝肾功能（ALT、AST、肌酐）或血液学参数的显著变化[1] - 血浆蛋白结合率：~95%（人），~93%（大鼠），~94%（犬）[1] - 与贝伐珠单抗无显著药物相互作用：联合用药未改变两种药物的血浆浓度[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
S-49076是一种新型口服多激酶抑制剂，靶向MET、AXL和FGFR1-4[1]
-核心作用机制：同时抑制MET/AXL/FGFR介导的信号通路（PI3K-AKT和MAPK-ERK），抑制癌细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成；诱导细胞凋亡[1] - 潜在治疗应用：MET/AXL/FGFR 过表达或突变的实体瘤（肺癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌），包括 EGFR T790M 突变型肺癌[1] - 协同优势：与贝伐珠单抗联合使用，通过靶向激酶驱动的肿瘤生长和 VEGF 介导的血管生成，增强抗肿瘤疗效[1] - 临床前特征：口服生物利用度高、药代动力学性质良好、耐受性好、具有广谱抗肿瘤活性[1] |
| 分子式 |
C22H22N4O4S
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|---|---|
| 分子量 |
438.4995
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| 精确质量 |
438.136
|
| 元素分析 |
C, 60.26; H, 5.06; N, 12.78; O, 14.59; S, 7.31
|
| CAS号 |
1265965-22-7
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| 相关CAS号 |
1265965-22-7
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| PubChem CID |
49870909
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| 外观&性状 |
Yellow to orange solid powder
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| 密度 |
1.5±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.727
|
| LogP |
-0.26
|
| tPSA |
120
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
769
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S1C([H])([H])C(N(C1=O)C([H])([H])C1C([H])=C([H])C2=C(C=1[H])/C(/C(N2[H])=O)=C(\[H])/C1=C([H])C(=C([H])N1[H])C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H])=O
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| InChi Key |
AREYWCZYVPSHGS-NVMNQCDNSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C22H22N4O4S/c27-20-13-31-22(29)26(20)12-14-1-2-19-17(8-14)18(21(28)24-19)9-16-7-15(10-23-16)11-25-3-5-30-6-4-25/h1-2,7-10,23H,3-6,11-13H2,(H,24,28)/b18-9-
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| 化学名 |
3-[[(3Z)-3-[[4-(morpholin-4-ylmethyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylidene]-2-oxo-1H-indol-5-yl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione
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| 别名 |
S-49076; S 49076; S49076
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 31 mg/mL (~70.7 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (5.70 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2805 mL | 11.4025 mL | 22.8050 mL | |
| 5 mM | 0.4561 mL | 2.2805 mL | 4.5610 mL | |
| 10 mM | 0.2281 mL | 1.1403 mL | 2.2805 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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ARGX-111
3-Fluoro-desmethyl-cabozantinib-C3-O-C3-PEG-acid
MET Y1230D Recombinant Human Active Protein Kinase
MET D1228N Recombinant Human Active Protein Kinase
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