| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Bcl-2 (Ki = 1.3 nM); Bcl-xL (Ki = 520 nM); Bcl-2 (Ki = 3.9 nM); Bcl-xL (Ki = 186 nM)
S55746 is located in BCL-2's hydrophobic groove. S55746 causes the externalization of phosphatidylserine, caspase-3 activation, and PARP cleavage in a panel of hematological cell lines, which are signs of apoptosis. S55746 exhibits much weaker activity in H146 (IC50 = 1.7 μM), a BCL-XL-dependent cell line, which expresses high levels of BCL-XL and low levels of BCL-2. S55746 potently induces RS4;11 cell killing after 72 hours of treatment with an IC50 of 71.6 nM. On BCL-XL-dependent cells, like platelets, it has no cytotoxic activity[1]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
S55746位于BCL-2的疏水沟中。 S55746 在一组血液细胞系中引起磷脂酰丝氨酸外化、caspase-3 激活和 PARP 裂解，这是细胞凋亡的迹象。 S55746 在 H146 (IC50 = 1.7 μM) 中表现出较弱的活性，H146 是一种 BCL-XL 依赖性细胞系，表达高水平的 BCL-XL 和低水平的 BCL-2。 S55746 处理 72 小时后可有效诱导 RS4;11 细胞死亡，IC50 为 71.6 nM。对于 BCL-XL 依赖性细胞（如血小板），它没有细胞毒性活性[1]。
S55746 在BCL-2依赖的急性淋巴细胞白血病细胞系RS4;11中强效诱导细胞死亡，处理72小时后的IC50为71.6 nM。相比之下，它在BCL-XL依赖的小细胞肺癌细胞系H146中活性弱得多（IC50 1.7 µM）。[1] S55746 以浓度依赖的方式诱导RS4;11细胞凋亡，表现为磷脂酰丝氨酸外翻、caspase-3激活和PARP切割。[1] 免疫共沉淀实验表明，S55746 以浓度依赖的方式破坏RS4;11细胞和过表达BCL-2的HeLa细胞中的BCL-2/BAX复合物，但不影响过表达BCL-XL细胞中的BCL-XL/BAX复合物。相比之下，双靶点抑制剂ABT-263破坏了两种复合物。[1] S55746 诱导的凋亡依赖于促凋亡效应蛋白BAX和BAK。BAX缺陷的RS4;11细胞显示PARP切割显著减少，对S55746的敏感性降低约50倍（IC50 = 2.7 µM，对照细胞为0.057 µM）。[1] 在IL-3依赖性小鼠FL5.12细胞中，撤除IL-3后，S55746 在表达BCL-2的细胞中强烈诱导凋亡，但在表达BCL-XL的细胞中仅有轻微作用。[1] 从健康志愿者分离的血小板，其存活依赖于BCL-XL，对S55746不敏感（EC50 > 3 µM）。[1] 在一组非霍奇金淋巴瘤细胞系中，S55746 在11个弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 系中的6个以及5个套细胞淋巴瘤 (MCL) 系中的2个显示出活性（IC50 < 1 µM）。所有测试的伯基特淋巴瘤细胞系的IC50值均高于10 µM。[1] 在来自7名患者的原代慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞中，S55746 快速诱导凋亡，EC50值在低纳摩尔范围（处理4小时后为4.4至47.2 nM）。处理导致caspase-9和caspase-3的加工以及PARP切割。[1] 在来自8名患者的原代套细胞淋巴瘤 (MCL) 细胞中，S55746 强效诱导凋亡，处理24小时后的EC50值范围为2.5至110 nM。[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
当小鼠每日口服 S55746 时，S55746 在两种血液异种移植模型（RS4;11 和 Toledo 模型）中表现出强大的抗肿瘤功效，且没有体重减轻和行为改变[1]。
在携带RS4;11异种移植瘤的小鼠中，单次口服25和100 mg/kg剂量的S55746在给药16小时后，分别使肿瘤中的caspase-3活性比溶剂对照组提高约11倍和28倍。[1] 25和100 mg/kg的S55746处理在体内未引起血小板减少，而100 mg/kg的ABT-263处理导致血小板计数大幅下降。[1] 在RS4;11异种移植模型中，每日口服S55746连续7天（剂量为25、50和100 mg/kg）可诱导显著的剂量依赖性抗肿瘤活性和肿瘤生长抑制。100 mg/kg处理组的所有动物均观察到完全缓解。[1] 在Toledo (DLBCL) 异种移植模型中，口服S55746（每周5次，持续3周，剂量为200和300 mg/kg）可诱导显著的肿瘤生长抑制（T/C值分别为13%和2%），其疗效与200 mg/kg的ABT-199相似。[1] 在两个异种移植模型中，与溶剂对照组相比，治疗组（包括剂量高达300 mg/kg）的体重没有显著差异。[1] |
| 酶活实验 |
荧光偏振实验在低结合性384孔板中进行，缓冲液含有HEPES、NaCl、Tween 20和DMSO，并存在荧光素标记的PUMA肽。蛋白质（BCL-2、BCL-XL、MCL-1、BFL-1）的最终浓度为10-20 nM。将实验板在室温下孵育2小时，然后测量荧光偏振值。生成抑制曲线，并使用4参数逻辑模型确定IC50值，进而计算抑制常数（Ki）。[1]
表面等离子体共振溶液内亲和力实验在30°C下进行，使用补充了TCEP、甘油和DMSO的HBS-EP缓冲液。将PUMA BH3肽固定在传感芯片上。将化合物与BCL-2蛋白预孵育，然后注入流过芯片表面。使用特定分析软件评估亲和力（KD）。[1] 等温滴定量热法实验通过将BCL-2蛋白从注射器滴定到含有化合物的样品池中进行。蛋白和化合物溶液在含有DMSO的缓冲液（HEPES、NaCl、甘油、MTG）中仔细匹配。实验在25°C下进行13次注射。使用单一位点结合模型分析数据以确定结合焓变（ΔH）和化学计量比（N）。[1] |
| 细胞实验 |
用不同浓度的 S55746 处理 2 小时的 RS4;11 细胞中的细胞凋亡诱导。使用流式细胞术检查 PI 和膜联蛋白 V-FITC 标记的细胞。
对于细胞系（如RS4;11、THP-1）的凋亡分析，用化合物处理细胞，然后洗涤并与Annexin V-FITC（或Annexin V-APC）和碘化丙啶（或DAPI）在结合缓冲液中孵育。孵育后，通过流式细胞术分析样品以确定凋亡细胞的百分比。[1] 对于原代CLL细胞，用S55746处理细胞4小时，然后用Annexin V-FITC和碘化丙啶染色，并通过流式细胞术分析以计算EC50值。[1] 对于原代MCL细胞，将CD19+细胞与S55746一起培养24小时。通过Annexin V-FITC染色结合细胞形态改变（较低的前向散射）分析，通过流式细胞术评估细胞死亡。[1] 对于血小板凋亡，将分离的人血小板用S55746处理3小时，用CD41-PE和Annexin-FITC染色，并通过流式细胞术分析。[1] 使用CellTiter-Glo发光法评估细胞活力。将细胞接种在96孔板中，用化合物系列稀释液处理，孵育后加入CellTiter-Glo试剂。测量发光值，并计算IC50值。[1] 对于免疫共沉淀实验，用化合物处理细胞，裂解，然后用抗BCL-2或抗Flag抗体进行免疫沉淀。随后通过western blotting分析免疫沉淀物和细胞裂解物中的蛋白质（如BAX、BCL-2）。[1] 使用western blotting分析蛋白质表达和切割（如PARP、caspases、BCL-2家族蛋白）。裂解细胞，通过SDS-PAGE分离蛋白质，转移到膜上，并用特异性抗体进行检测。[1] |
| 动物实验 |
为了进行疗效和药效学研究，将悬浮于 1:1 冷 DPBS 和 Matrigel 混合物中的 RS4;11 或 Toledo 肿瘤细胞皮下植入雌性 SCID/beige 小鼠体内。[1]
当肿瘤体积达到约 200 mm³（疗效）或 300 mm³（药效学）时，将小鼠随机分组进行治疗。[1] S55746 配制于 PEG300/乙醇/水 (40/10/50, v/v/v) 中。该化合物以10 ml/kg的剂量通过灌胃给药。[1] 在RS4;11疗效研究中，小鼠连续7天每日口服S55746，剂量分别为25、50和100 mg/kg。[1] 在Toledo疗效研究中，小鼠每周口服S55746五次，持续3周，剂量分别为200和300 mg/kg。[1] 在药效学研究（caspase-3活性、血小板计数）中，小鼠单次口服S55746（25或100 mg/kg）或赋形剂。给药后16小时采集肿瘤和血液样本进行分析。[1] 在整个研究过程中定期测量小鼠的体重和肿瘤体积。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在体内，异种移植模型中，每日口服剂量高达 300 mg/kg 的 S55746 并未引起显著的体重减轻或行为改变，与载体对照组相比无显著差异。[1]
与引起严重血小板减少症的 ABT-263 不同，S55746 在 25 和 100 mg/kg 剂量下未诱导小鼠血小板减少。[1] 离体实验中，S55746 未诱导健康志愿者分离血小板的凋亡（EC50 > 3 µM），表明其不具有 BCL-XL 介导的血小板毒性。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Bcl-2抑制剂BCL201是一种选择性抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤2 (Bcl-2)抑制剂，具有潜在的促凋亡和抗肿瘤活性。给药后，Bcl-2抑制剂BCL201与Bcl-2结合并抑制其活性，从而恢复肿瘤细胞的凋亡过程。Bcl-2蛋白在多种癌症中过度表达，并在凋亡的负调控中发挥重要作用；其表达与耐药性增强和肿瘤细胞存活率提高相关。
S55746是一种新型的口服生物利用度高的BH3模拟化合物，可选择性抑制抗凋亡蛋白BCL-2。[1] 它占据BCL-2的疏水沟槽（S1/S2/S3口袋），与Ala149残基的主链羰基形成氢键。其结合模式与 ABT-199（维奈克拉）不同，但部分重叠。[1] 该药物拟用于治疗依赖 BCL-2 生存的血液系统恶性肿瘤，例如某些淋巴瘤和白血病。[1] S55746 目前正处于血液系统恶性肿瘤的 I 期临床试验阶段（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT02920697、NCT02920441、NCT02603445）。[1] |
| 分子式 |
C43H42N4O6
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|---|---|---|
| 分子量 |
710.82
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| 精确质量 |
710.31
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| 元素分析 |
C, 72.66; H, 5.96; N, 7.88; O, 13.50
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| CAS号 |
1448584-12-0
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| 相关CAS号 |
S55746 hydrochloride;1448525-91-4
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| PubChem CID |
71654876
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
5.8
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| tPSA |
96.7
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
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| 可旋转键数目(RBC) |
7
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| 重原子数目 |
53
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| 分子复杂度/Complexity |
1250
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| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
C1CCN2C(=C(C=C2C3=CC4=C(C=C3C(=O)N5CC6=CC=CC=C6C[C@H]5CN7CCOCC7)OCO4)C(=O)N(C8=CC=CC=C8)C9=CC=C(C=C9)O)C1
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| InChi Key |
VYXJULKGMXJVGI-XIFFEERXSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C43H42N4O6/c48-34-15-13-32(14-16-34)47(31-10-2-1-3-11-31)43(50)37-23-39(45-17-7-6-12-38(37)45)35-24-40-41(53-28-52-40)25-36(35)42(49)46-26-30-9-5-4-8-29(30)22-33(46)27-44-18-20-51-21-19-44/h1-5,8-11,13-16,23-25,33,48H,6-7,12,17-22,26-28H2/t33-/m0/s1
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|
| 化学名 |
N-(4-hydroxyphenyl)-3-[6-[(3S)-3-(morpholin-4-ylmethyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carbonyl]-1,3-benzodioxol-5-yl]-N-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-1-carboxamide
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 5.75 mg/mL (8.09 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，将 100 μL 57.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入 900 μL 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.52 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.4068 mL | 7.0341 mL | 14.0683 mL | |
| 5 mM | 0.2814 mL | 1.4068 mL | 2.8137 mL | |
| 10 mM | 0.1407 mL | 0.7034 mL | 1.4068 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT02920697 | Completed | Drug: S 55746 | Multiple Myeloma (MM) Chronic Lymphocytic Leukaemia (CLL) |
Institut de Recherches Internationales Servier |
March 2014 | Phase 1 |
| NCT02603445 | Completed | Drug: BCL201 Drug: Idelalisib |
Follicular Lymphoma, Mantle Cell Lymphoma |
Novartis Pharmaceuticals | November 16, 2015 | Phase 1 |
S55746 is a potent and selective inhibitor of BCL-2. |
S55746 induces cell death in a panel of non-Hodgkin lymphoma cell lines. |
S55746 induces cell death in primary CLL and MCL cells.Oncotarget.2018 Apr 13;9(28):20075-20088 |
S55746 induces apoptosis in a BAX-dependent manner.Oncotarget.2018 Apr 13;9(28):20075-20088. |
S55746 inhibits xenograft growth in RS4;11 and Toledo models.Oncotarget.2018 Apr 13;9(28):20075-20088. |
PROTAC Bcl-xL degrader-4
BCL-XL-IN-4
BAD (103-127) (human), FAM-labeled TFA
PROTAC BCL-xL/BCL-w Degrader 1
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