SAR125844

别名: SAR-125844; SAR 125844; SAR125844 1-[6-[[6-(4-氟苯基)[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪-3-基]硫基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]脲

目录号: V3475 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

SAR125844 是一种新型、强效、高选择性、可逆、ATP 竞争性 MET 受体酪氨酸激酶 (RTK) 抑制剂，用于静脉注射，IC50 为 4.2 nM。

SAR125844 CAS号: 1116743-46-4
产品类别: c-MET

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

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纯度: ≥98%

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产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
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临床试验信息
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产品描述

SAR125844是一种新型、有效、高选择性、可逆、ATP竞争性的MET受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，用于静脉注射，IC50为4.2 nM。它在基于细胞的检测中显示出对 MET 自磷酸化的抑制。 SAR125844 对野生型激酶（IC50 值为 4.2 nmol/L）以及 M1250T 和 Y1235D 突变体表现出纳摩尔活性。广泛的生化分析表明 SAR125844 对 MET 激酶具有高度选择性。 SAR125844 在纳摩尔范围内抑制基于细胞的检测中的 MET 自磷酸化，并在具有 MET 基因扩增或通路成瘾的细胞系中选择性地促进低纳摩尔促凋亡和抗增殖活性。在两种 MET 扩增的人胃肿瘤异种移植模型 SNU-5 和 Hs 746T 中，SAR125844 静脉注射治疗可对 MET 激酶产生有效的剂量和时间依赖性抑制，并对下游 PI3K/AKT 和 RAS/MAPK 产生显着影响途径。 SAR125844 纳米混悬剂制剂可实现长达 7 天的 MET 激酶抑制持续时间。每日或每 2 天静脉注射 SAR125844 治疗可在 MET 扩增的人胃癌模型中以耐受剂量促进剂量依赖性肿瘤消退，而不会导致治疗相关的体重减轻。我们的数据表明，SAR125844 是一种有效的选择性 MET 激酶抑制剂，具有良好的临床前毒性特征，支持其在 MET 扩增和 MET 通路成瘾肿瘤患者中的临床开发。

生物活性&实验参考方法

靶点	MET H1094Y (IC50 = 0.22 nM); MET Y1235D (IC50 = 1.7 nM); WT MET (IC50 = 4.2 nM); MET M1250T (IC50 = 6.5 nM); TRKA/NTRK1 (IC50 = 39 nM)
体外研究 (In Vitro)	SAR125844 是一种可逆的 ATP 竞争性抑制剂。 SAR125844 的生化选择性已被证明针对微管蛋白和一组 275 种人类激酶。 SAR125844 的 IC50 值约为 740 nmol/L，对 RON（MET 的紧密结构同系物）表现出中等活性。这表明 SAR125844 对 MET 激酶的选择性比 RON 的选择性高（>100 倍）。其他五种激酶（TRKA/NTRK1 (39 nmol/L)、TRKB/NTRK2 (280 nmol/L)、PDGFRα-V561D (55 nmol/L)、AXL (87 nmol/L) 和 MER (105 nmol/L) ）具有最小的抑制活性。 Aurora A 和 Aurora B 具有生化活性，IC50 值分别为 320 和 820 nmol/L；然而，正如缺乏 MET 基因扩增的肿瘤细胞系中不存在抗增殖活性所示，这些活性不会转化为细胞活性。 SAR125844 浓度高达 25 μmol/L 时，未发现微管蛋白活性。 SAR125844 优先刺激具有 MET 基因扩增或通路成瘾的细胞系中的低纳摩尔促凋亡和抗增殖活性，并在纳摩尔范围内抑制基于细胞的测定中的 MET 自磷酸化 [2]。
体内研究 (In Vivo)	SAR125844 具有中等的 Caco-2 渗透性，这与其在小鼠 PK 研究中约 2% 的低口服生物利用度一致。 MET 扩增的 Hs 746T 人胃肿瘤细胞系用于在雌性 SCID 小鼠中产生异种移植肿瘤。一次静脉注射剂量为20mg/kg。 SAR125844血浆暴露曲线下面积(AUC)为6190 h·ng/mL，清除率适中(CL = 3.1 L/h/kg)，分布容积大(Vss = 4.2 L/kg) 。肿瘤组织快速持续吸收SAR125844；这伴随着肿瘤组织浓度相对于血浆浓度的缓慢下降。 SAR125844 在小鼠、大鼠和狗中具有中等清除率。在大鼠和狗中，血浆终末消除半衰期 (t1/2) 范围从中等到长（小鼠）。在狗中，稳态时的分布体积适中，但在啮齿动物中，分布体积很大[1]。 SAR125844 静脉注射治疗可对 MET 激酶产生有效的剂量和时间依赖性抑制，并对两种 MET 扩增的人胃肿瘤异种移植模型 SNU-5 和 Hs 中的下游 PI3K/AKT 和 RAS/MAPK 通路产生显着影响746T。一天一次或每两天一次的静脉 SAR125844 治疗可在 MET 扩增的人胃癌模型中以患者可耐受的剂量诱导剂量依赖性肿瘤消退，而不会导致治疗相关的体重减轻[2]。
细胞实验	使用完全培养基将 MKN-45、Hs 746T 和 SNU-5 细胞接种到聚 d-赖氨酸 96 孔板中。在平板上以不断升高的 SAR125844 浓度孵育一小时后，产生细胞裂解物。
动物实验	8-10 weeks old SCID female mice 20 mg/kg i.v.
参考文献	[1]. J Med Chem . 2016 Aug 11;59(15):7066-74. [2]. Mol Cancer Ther . 2015 Feb;14(2):384-94.
其他信息	SAR-125844 is under investigation in clinical trial NCT01391533 (Study of SAR125844 Single Agent Administered as Slow Intravenous Infusion in Adult Patients With Advanced Malignant Solid Tumors). MET Tyrosine Kinase Inhibitor SAR125844 is an inhibitor of the proto-oncogene c-Met (also known as hepatocyte growth factor receptor (HGFR)) with potential antineoplastic activity. Upon intravenous administration, c-Met inhibitor SAR125844 binds to c-Met, thereby disrupting c-Met-mediated signal transduction pathways. This may result in cell growth inhibition in tumors that overexpress c-Met. c-Met, a receptor tyrosine kinase overexpressed or mutated in a variety of cancers, plays an important role in tumor cell proliferation, survival, invasion, metastasis and tumor angiogenesis.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C25H23N8O2FS2
分子量	550.63092
精确质量	550.136
元素分析	C, 54.53; H, 4.21; F, 3.45; N, 20.35; O, 5.81; S, 11.64
CAS号	1116743-46-4
相关CAS号	1116743-46-4
PubChem CID	25182860
外观&性状	Light yellow to yellow solid powder
密度	1.6±0.1 g/cm3
折射率	1.781
LogP	3.86
tPSA	163.11
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	10
可旋转键数目(RBC)	7
重原子数目	38
分子复杂度/Complexity	791
定义原子立体中心数目	0
SMILES	O=C(NCCN1CCOCC1)NC2=NC3=CC=C(SC4=NN=C5C=CC(C6=CC=C(F)C=C6)=NN54)C=C3S2
InChi Key	ODIUNTQOXRXOIV-UHFFFAOYSA-N
InChi Code	InChI=1S/C25H23FN8O2S2/c26-17-3-1-16(2-4-17)19-7-8-22-30-31-25(34(22)32-19)37-18-5-6-20-21(15-18)38-24(28-20)29-23(35)27-9-10-33-11-13-36-14-12-33/h1-8,15H,9-14H2,(H2,27,28,29,35)
化学名	1-[6-[[6-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea
别名	SAR-125844; SAR 125844; SAR125844
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO: ~11 mg/mL (~20 mM) Ethanol: ˂1 mg/mL Water: ˂1 mg/mL
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO: ~11 mg/mL (~20 mM)
Ethanol: ˂1 mg/mL
Water: ˂1 mg/mL

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	1.8161 mL	9.0805 mL	18.1610 mL
	5 mM	0.3632 mL	1.8161 mL	3.6322 mL
	10 mM	0.1816 mL	0.9081 mL	1.8161 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT01657214	Completed	Drug: SAR125844	Neoplasm Malignant	Sanofi	September 2012	Phase 1
NCT02435121	Completed	Drug: SAR125844	Neoplasm Malignant	Sanofi	November 2015	Phase 2
NCT01391533	Completed	Drug: SAR125844	Malignant Solid Tumors	Sanofi	July 2011	Phase 1

生物数据图片

SAR125844 selectively inhibits proliferation in cells with MET gene amplification, promotes apoptosis and inhibits HGF-mediated tumor cell migration. Mol Cancer Ther . 2015 Feb;14(2):384-94.
SAR125844 administration results in tumor regression in MET-amplified SNU-5 and Hs 746T gastric tumor models. Mol Cancer Ther . 2015 Feb;14(2):384-94.
SAR125844 nanoformulation administration results in long duration pharmacodynamic impact and tumor regression in MET-amplified gastric tumor models. Mol Cancer Ther . 2015 Feb;14(2):384-94.