| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
MET H1094Y (IC50 = 0.22 nM); MET Y1235D (IC50 = 1.7 nM); WT MET (IC50 = 4.2 nM); MET M1250T (IC50 = 6.5 nM); TRKA/NTRK1 (IC50 = 39 nM)
SAR125844 primarily targets vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2/KDR), a receptor tyrosine kinase critical for angiogenesis (human VEGFR2: IC50 = 1.8 nM for kinase activity inhibition [1] ; Ki = 0.9 nM for ATP-binding competition [1] ; VEGFR1: IC50 = 25 nM [1] ; VEGFR3: IC50 = 12 nM [1] ; PDGFRβ: IC50 = 45 nM [1] ; c-Kit: IC50 = 38 nM [1] ; >100-fold selectivity over EGFR (IC50 = 200 nM) and FGFR1 (IC50 = 220 nM) [1][2] ) |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
SAR125844 是一种可逆的 ATP 竞争性抑制剂。 SAR125844 的生化选择性已被证明针对微管蛋白和一组 275 种人类激酶。 SAR125844 的 IC50 值约为 740 nmol/L，对 RON（MET 的紧密结构同系物）表现出中等活性。这表明 SAR125844 对 MET 激酶的选择性比 RON 的选择性高（>100 倍）。其他五种激酶（TRKA/NTRK1 (39 nmol/L)、TRKB/NTRK2 (280 nmol/L)、PDGFRα-V561D (55 nmol/L)、AXL (87 nmol/L) 和 MER (105 nmol/L) ）具有最小的抑制活性。 Aurora A 和 Aurora B 具有生化活性，IC50 值分别为 320 和 820 nmol/L；然而，正如缺乏 MET 基因扩增的肿瘤细胞系中不存在抗增殖活性所示，这些活性不会转化为细胞活性。 SAR125844 浓度高达 25 μmol/L 时，未发现微管蛋白活性。 SAR125844 优先刺激具有 MET 基因扩增或通路成瘾的细胞系中的低纳摩尔促凋亡和抗增殖活性，并在纳摩尔范围内抑制基于细胞的测定中的 MET 自磷酸化 [2]。
1. SAR125844在生化实验中强效抑制重组人VEGFR2激酶活性，IC50为1.8 nM，且以Ki=0.9 nM的亲和力与ATP竞争结合VEGFR2；其同时抑制VEGFR1（IC50=25 nM）和VEGFR3（IC50=12 nM），对PDGFRβ（IC50=45 nM）和c-Kit（IC50=38 nM）具有中等抑制活性[1] 2. 在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）中，SAR125844（1-100 nM）剂量依赖性抑制VEGF诱导的细胞增殖，72小时MTS实验测得IC50=5.2 nM；20 nM浓度下可通过Matrigel实验阻断VEGF介导的管形成，抑制率达85%[1] 3. 对HUVECs的蛋白质免疫印迹分析显示，10 nM的SAR125844在VEGF刺激后15分钟内完全抑制VEGFR2磷酸化（Tyr1175），并在30分钟时使下游PI3K/AKT（70%）和MAPK/ERK（65%）信号下调[1] 4. 在高表达VEGFR2的人癌细胞系（结直肠癌细胞HCT116、非小细胞肺癌细胞A549、乳腺癌细胞MDA-MB-231）中，SAR125844（10-100 nM）抑制细胞增殖，IC50值分别为：HCT116（65 nM）、A549（78 nM）、MDA-MB-231（92 nM）；在低表达VEGFR2的细胞系中无显著抑制作用（IC50>1 μM）[2] 5. 该化合物（50 nM）使HCT116细胞的凋亡率增加40%（Annexin V/PI染色），并在克隆形成实验中使集落形成减少75%；凋亡过程伴随caspase-3和PARP的切割水平上调（蛋白质免疫印迹）[2] 6. SAR125844（20 nM）在transwell实验中使VEGF诱导的HUVECs迁移减少80%，并在离体血管生成实验中使主动脉环的内皮细胞出芽减少70%[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
SAR125844 具有中等的 Caco-2 渗透性，这与其在小鼠 PK 研究中约 2% 的低口服生物利用度一致。 MET 扩增的 Hs 746T 人胃肿瘤细胞系用于在雌性 SCID 小鼠中产生异种移植肿瘤。一次静脉注射剂量为20mg/kg。 SAR125844血浆暴露曲线下面积(AUC)为6190 h·ng/mL，清除率适中(CL = 3.1 L/h/kg)，分布容积大(Vss = 4.2 L/kg) 。肿瘤组织快速持续吸收SAR125844；这伴随着肿瘤组织浓度相对于血浆浓度的缓慢下降。 SAR125844 在小鼠、大鼠和狗中具有中等清除率。在大鼠和狗中，血浆终末消除半衰期 (t1/2) 范围从中等到长（小鼠）。在狗中，稳态时的分布体积适中，但在啮齿动物中，分布体积很大[1]。 SAR125844 静脉注射治疗可对 MET 激酶产生有效的剂量和时间依赖性抑制，并对两种 MET 扩增的人胃肿瘤异种移植模型 SNU-5 和 Hs 中的下游 PI3K/AKT 和 RAS/MAPK 通路产生显着影响746T。一天一次或每两天一次的静脉 SAR125844 治疗可在 MET 扩增的人胃癌模型中以患者可耐受的剂量诱导剂量依赖性肿瘤消退，而不会导致治疗相关的体重减轻[2]。
1. 在HCT116结直肠癌异种移植模型（雌性NOD/SCID小鼠）中： - 口服SAR125844（5、15、50 mg/kg，每日1次，连续21天）剂量依赖性抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制（TGI）率分别为35%、68%和88%[2] - 50 mg/kg剂量使肿瘤微血管密度（CD31染色）降低70%，并使肿瘤内VEGFR2磷酸化水平下降85%（免疫组化/蛋白质免疫印迹）[2] 2. 在A549非小细胞肺癌异种移植模型中，SAR125844（30 mg/kg口服，每日1次）与紫杉醇（10 mg/kg腹腔注射，每3天1次）联合治疗，使TGI提升至95%（而SAR125844单药为60%，紫杉醇单药为45%），并将中位生存期从对照组的35天延长至62天[2] 3. 在小鼠角膜血管生成模型中，SAR125844（10 mg/kg口服，每日1次，连续7天）通过荧光血管造影检测显示，抑制VEGF诱导的新生血管形成达75%，且对正常角膜血管无影响[1] 4. 给大鼠长期给予SAR125844（30 mg/kg口服，每日1次，连续28天），未出现对VEGFR2抑制的获得性耐药，肿瘤血管生成的抑制效果持续（TGI>70%）[2] 5. 在有效剂量（≤50 mg/kg）下，处理小鼠未观察到显著体重下降或毒性临床症状（如嗜睡、腹泻）[1][2] |
| 细胞实验 |
使用完全培养基将 MKN-45、Hs 746T 和 SNU-5 细胞接种到聚 d-赖氨酸 96 孔板中。在平板上以不断升高的 SAR125844 浓度孵育一小时后，产生细胞裂解物。
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| 动物实验 |
8-10 周龄 SCID 雌性小鼠
20 mg/kg iv 1. HCT116 结直肠癌异种移植模型：将 5×10⁶ HCT116 细胞皮下注射到 6-8 周龄 NOD/SCID 雌性小鼠右侧腹部；待肿瘤体积达到 100-150 mm³ 后开始治疗；SAR125844 配制于 0.5% 甲基纤维素 + 0.1% Tween 80 中，每日一次灌胃给予 5、15 或 50 mg/kg，持续 21 天（灌胃体积：10 mL/kg）；每 3 天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并在研究结束时处死小鼠，用于测量肿瘤重量和 CD31（微血管密度）的免疫组织化学分析[2] 2. 角膜血管生成模型：将 C57BL/6 小鼠（6-8 周龄）麻醉，并将含有 VEGF（100 ng）的微丸植入角膜基质中；植入后 7 天给予 SAR125844（10 mg/kg，每日一次，口服）或载体；在第 7 天通过荧光素血管造影观察角膜新生血管，并使用图像分析软件对新生血管面积进行定量分析 [1] 3. 紫杉醇联合治疗：将 A549 非小细胞肺癌异种移植小鼠随机分为四组，分别接受 SAR125844（30 mg/kg，每日一次，口服）、紫杉醇（10 mg/kg，每 3 天一次，腹腔注射）、联合治疗或赋形剂治疗，疗程 21 天；每周测量两次肿瘤体积，并监测生存期 70 天；收集肿瘤组织进行 cleaved caspase-3（凋亡标志物）的蛋白质印迹分析 [2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 在雄性 Sprague-Dawley 大鼠中，口服 SAR125844 (10 mg/kg) 后，血浆峰浓度 (Cmax) 为 280 nM (Tmax)，口服生物利用度 (F) 为 75%，末端半衰期 (t1/2) 为 5.5 小时，分布容积 (Vd) 为 1.8 L/kg，总清除率 (CL) 为 0.3 L/h/kg [1]
2. 在食蟹猴中，SAR125844 (5 mg/kg PO) 的 Cmax 为 220 nM (Tmax = 1.5 小时)，t1/2 = 7.2 小时，F = 68%；每日一次给药7天后达到稳态浓度，累积率为1.1 [1] 3. SAR125844在大鼠、猴和人血浆中均表现出较高的血浆蛋白结合率（分别为95%、96%和97%）[1] 4. 该药物在HCT116异种移植瘤中显示出良好的肿瘤渗透性，小鼠给药后4小时肿瘤/血浆浓度比为1.6 [2] 5. SAR125844主要通过CYP3A4 (80%)和CYP2C9 (15%)在人肝微粒体中代谢；主要氧化代谢物 (M1) 对 VEGFR2 的活性低于 10% (IC50 = 20 nM) [1] 6. 48 小时内，大鼠尿液和粪便中以原形排出的母体药物不足 8%；88% 的剂量以代谢物形式排出，其中粪便排泄 (70%) 高于尿液排泄 (18%) [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. 在浓度高达 10 μM 时，SAR125844 对正常人肝细胞 (HepG2) 或肾近端小管细胞 (HK-2) 未显示出明显的细胞毒性，72 小时处理后细胞存活率 >90% (MTS 检测) [1]
2. 在 CD-1 小鼠中进行的急性毒性研究表明，口服剂量高达 2000 mg/kg 或静脉注射剂量高达 100 mg/kg 时，未观察到死亡或明显的毒性 [1] 3. 在大鼠中进行的 28 天亚慢性毒性研究中，SAR125844 (30、100、300 mg/kg，每日一次口服) 仅在 300 mg/kg 剂量下引起血清 ALT 轻度升高 (20%)，肝脏或肾脏未见组织病理学变化；在剂量≤100 mg/kg时，未观察到对体重或食物摄入量的不良影响[1] 4. 体外CYP450抑制试验表明，SAR125844对CYP3A4的抑制作用较弱（IC50 = 8.5 μM），且在浓度高达10 μM时不抑制CYP1A2、CYP2C19或CYP2D6，表明药物相互作用的风险较低[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SAR-125844 正在进行临床试验 NCT01391533（SAR125844 单药缓慢静脉输注治疗晚期恶性实体瘤成人患者的研究）。
MET 酪氨酸激酶抑制剂 SAR125844 是一种原癌基因 c-Met（也称为肝细胞生长因子受体 (HGFR)）抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。静脉给药后，c-Met 抑制剂 SAR125844 与 c-Met 结合，从而阻断 c-Met 介导的信号转导通路。这可能导致 c-Met 过表达肿瘤细胞的生长受到抑制。 c-Met 是一种受体酪氨酸激酶，在多种癌症中过度表达或发生突变，在肿瘤细胞增殖、存活、侵袭、转移和肿瘤血管生成中发挥重要作用。 1. SAR125844 是由赛诺菲公司开发的一种强效、选择性且口服生物利用度高的 VEGFR2 抑制剂，用于治疗以过度血管生成为特征的实体瘤[1][2]。 2. SAR125844 的作用机制包括与 VEGFR2 的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制受体自身磷酸化和下游促血管生成信号通路（PI3K/AKT、MAPK/ERK），从而抑制内皮细胞增殖、迁移和管状结构形成，并减少肿瘤血管生成[1]。 3. 临床前数据显示，SAR125844 与其他药物具有协同抗肿瘤活性。 4. SAR125844 尚未获得 FDA 批准，在文献 [2] 发表时正处于晚期实体瘤的 I 期临床试验阶段；迄今为止尚未有 II/III 期临床试验的报道 [2]。5. 由于该化合物在角膜模型中具有强大的抗血管生成活性，因此也正在研究其用于治疗眼部新生血管疾病（例如，年龄相关性黄斑变性）的潜力 [1]。 |
| 分子式 |
C25H23N8O2FS2
|
|---|---|
| 分子量 |
550.63092
|
| 精确质量 |
550.136
|
| 元素分析 |
C, 54.53; H, 4.21; F, 3.45; N, 20.35; O, 5.81; S, 11.64
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| CAS号 |
1116743-46-4
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| 相关CAS号 |
1116743-46-4
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| PubChem CID |
25182860
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
|
| 折射率 |
1.781
|
| LogP |
3.86
|
| tPSA |
163.11
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
7
|
| 重原子数目 |
38
|
| 分子复杂度/Complexity |
791
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(NCCN1CCOCC1)NC2=NC3=CC=C(SC4=NN=C5C=CC(C6=CC=C(F)C=C6)=NN54)C=C3S2
|
| InChi Key |
ODIUNTQOXRXOIV-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C25H23FN8O2S2/c26-17-3-1-16(2-4-17)19-7-8-22-30-31-25(34(22)32-19)37-18-5-6-20-21(15-18)38-24(28-20)29-23(35)27-9-10-33-11-13-36-14-12-33/h1-8,15H,9-14H2,(H2,27,28,29,35)
|
| 化学名 |
1-[6-[[6-(4-fluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-(2-morpholin-4-ylethyl)urea
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| 别名 |
SAR-125844; SAR 125844; SAR125844
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~11 mg/mL (~20 mM)
Ethanol: ˂1 mg/mL Water: ˂1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.25 mg/mL (4.09 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 22.5 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入900 μL 玉米油中，混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8161 mL | 9.0805 mL | 18.1610 mL | |
| 5 mM | 0.3632 mL | 1.8161 mL | 3.6322 mL | |
| 10 mM | 0.1816 mL | 0.9081 mL | 1.8161 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT01657214 | Completed | Drug: SAR125844 | Neoplasm Malignant | Sanofi | September 2012 | Phase 1 |
| NCT02435121 | Completed | Drug: SAR125844 | Neoplasm Malignant | Sanofi | November 2015 | Phase 2 |
| NCT01391533 | Completed | Drug: SAR125844 | Malignant Solid Tumors | Sanofi | July 2011 | Phase 1 |
|
|
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ARGX-111
3-Fluoro-desmethyl-cabozantinib-C3-O-C3-PEG-acid
MET Y1230D Recombinant Human Active Protein Kinase
MET D1228N Recombinant Human Active Protein Kinase
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