| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
ERα(EC50 = 0.2 nM)
Amcenestrant targets estrogen receptor α (ERα), a nuclear receptor that plays a critical role in the growth and proliferation of ER+ breast cancer cells. It acts as a selective estrogen receptor degrader (SERD), binding to ERα and inducing its degradation, thereby blocking estrogen-mediated signaling. It has an EC50 of 0.2 nM for ERα degradation. Amcenestrant shows selectivity for ERα over ERβ. It exhibits potent ER antagonist and degrader activity in a broad range of ER+ cells. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
SAR439859（化合物 43d）对多种乳腺癌细胞系和患者来源的异种移植瘤（包括 ERα 突变细胞系）均表现出最强的体内抗癌活性[1]。体外研究表明，Amcenestrant 是一种强效的 ER 拮抗剂，具有 ER 降解活性，其 ERα 降解的 EC50 为 0.2 nM。它能选择性地诱导 MCF-7 乳腺癌细胞中 ERα 的降解，而非 ERβ。该化合物在 ER+ 乳腺癌细胞中显示出强效的抗肿瘤活性，且交叉耐药性有限。它具有优异的综合特性，包括高降解效率和代谢稳定性。它在多种 ER+ 细胞中表现出更广泛、更优异的 ER 拮抗和降解活性，包括抑制 ER 信号传导和肿瘤细胞生长。
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| 体内研究 (In Vivo) |
SAR439859（化合物43d；Valve；2.5–25 mg/kg；每日两次，持续30天）以25 mg/kg/BID的剂量给药时，可显著抑制肿瘤生长[1]。在所测试的最大动物物种中，3 mg/kg（最低10 mg/kg）的剂量显示出低至中等的清除率（0.03-1.92 L/h·kg）、低至中等的分布容积（Vss=0.5-6.1 L/kg）以及良好的跨物种生物利用度（54-76%）。需要注意的是，半衰期（T1/2）因物种而异：例如，小鼠为1.98小时，鱼类为4.13小时，犬为9.80小时[1]。体内研究表明，Amcenestrant在ER+乳腺癌模型中具有强大的抗肿瘤功效。作为一种口服有效的选择性雌激素受体拮抗剂（SERD），它适合口服给药。口服后，该化合物可诱导ERα降解并抑制雌激素介导的信号传导，从而抑制肿瘤生长。该化合物在ER阳性乳腺癌中显示出强大的抗肿瘤功效和有限的交叉耐药性。目前已在临床前模型和临床试验中对其治疗ER阳性乳腺癌的疗效进行了评估。
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| 酶活实验 |
ERα晶体结构的测定[1]
在BL21(DE3)细胞中诱导表达ERα配体结合域(LBD)突变体（氨基酸298-554）Tyr-536-Ser，并进行纯化。将纯化的蛋白质浓缩至约12 mg/mL，溶于50 mM Tris（pH 8）、150 mM NaCl、50 mM β-巯基乙醇和10%甘油的缓冲液中。将该蛋白质与化合物在4℃下以1 mM的浓度孵育过夜。然后，采用悬滴气相扩散法在20℃下结晶该蛋白质-化合物混合物，结晶体系为22.5% PEG-4000、100 mM二甲胂酸钠（pH 6.5）和0.2 M MgCl₂的储液，蛋白质溶液与储液的体积比为1:1，并加入0.2 μL稀释的晶种溶液。晶体在母液中用甘油进行低温保护。数据收集前，晶体在液氮中快速冷冻。衍射数据在法国萨克雷SOLEIL同步辐射装置Proxima 1光束线收集，并使用AutoPROC和STARANISO（全局相位解析）程序进行处理。结构解析采用分子置换法，ER-LBD的坐标由内部提供，并使用PHASER程序。结构精修使用REFINE（全局相位解析）(X)程序，配体手动放置，手动重建在COOT程序中进行。在将坐标和结构因子提交至蛋白质数据库之前，使用MOLPROBITY程序进行最终验证检查。晶体结构数据集的统计数据见表8。 Amcenestrant的体外酶/受体结合（非细胞）测定通常包括ERα结合和降解研究。使用³H-雌二醇和重组ERα蛋白进行放射性配体结合试验可以测定结合亲和力。将浓度递增的Amcenestrant（0.01 nM - 10 μM）与ERα和放射性配体在结合缓冲液中于4°C孵育16-24小时。通过活性炭-葡聚糖沉淀或过滤分离结合的和游离的放射性配体。用液体闪烁计数法测量放射性，并计算Ki值。对于降解研究，将ERα蛋白与化合物和泛素化/降解组分在无细胞体系中孵育，以评估直接降解活性。 |
| 细胞实验 |
雌激素受体降解活性[1]
采用荧光检测法测定MCF7乳腺癌细胞系中雌激素受体（ER）的蛋白丰度。将MCF7细胞（ATCC）以每孔10,000个细胞/30 μL的浓度接种于384孔微孔板中，培养基为不含红酚的MEM α培养基，并添加5%经活性炭-葡聚糖处理的胎牛血清（FBS）。次日，向细胞中加入化合物，采用10个浓度点进行剂量递增实验，每个浓度点以1:3倍系列稀释，最终浓度范围为300至0.15 nM，其中氟维司群（用作阳性对照）的最终浓度为0.1 μM。加入化合物4小时后，用25 μL甲醛溶液（终浓度5%甲醛，含0.05% Triton X-100）固定细胞，室温孵育15分钟，然后用1×PBS缓冲液洗涤两次。之后，将细胞与25 μL稀释于Power Block缓冲液中的抗ER兔单克隆抗体（1:500稀释）在冷室中孵育过夜。用1×PBS缓冲液洗涤三次后，加入含有山羊抗兔Alexa 488抗体（1:1000稀释）和DNA染料Syto-64（终浓度1.5 μM）的Power Block缓冲液，37℃孵育60分钟。最后，用1×PBS缓冲液洗涤三次，并在ACUMEN Explorer仪器上进行扫描。分别测量绿色荧光和红色荧光的积分强度，以确定ERα和DNA的水平。降解效力以达到雌激素受体50%降解的化合物浓度（IC50，单位为纳摩尔）来表示。ERα水平降低百分比的计算公式如下：抑制率（%）= 100*(1 – (样品 – 氟维司群)/(DMSO – 氟维司群))。 对于体外细胞实验，MCF-7乳腺癌细胞或其他ER+细胞系在合适的培养基中培养。细胞用浓度范围为0.01 nM至10 μM的Amcenestrant处理24-72小时。ERα降解通过Western blot或基于ELISA的方法定量ERα蛋白水平来检测。ER信号抑制通过qRT-PCR检测雌激素反应基因（例如pS2、GREB1）的表达来评估。细胞活力和增殖通过MTT、CellTiter-Glo或克隆形成实验来评估。使用表达 ERβ 的细胞可以证实 ERα 对 ERβ 的选择性。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： Nu/nu 小鼠 MCF7 肿瘤异种移植模型 [1]
剂量： 2.5、5、12.5、25 mg/kg 给药途径： 口服；每日两次，持续 30 天 实验结果： 25 mg/kg/BID 剂量下，肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤消退明显。 动物/疾病模型：小鼠、大鼠和犬[1] 剂量：3 mg/kg（静脉注射）和10 mg/kg（口服）（药代动力学/PK/PK分析） 给药途径：静脉注射(iv)或口服 实验结果：在三种受试动物中，清除率低至中等（0.03-1.92 L/h·kg），分布容积低至中等（Vss=0.5-6.1 L/kg），且生物利用度良好（54-76%）。 MCF-7异种移植研究[1] 在MCF7细胞移植前2天，将0.72 mg 17-β雌二醇缓释片（90天释放）皮下植入裸鼠体内。 MCF7 细胞在添加了 10% FBS 和 0.01 mg/mL 人胰岛素的 Eagle 最低必需培养基中，于 37 °C、5% CO2 条件下培养。收集细胞，重悬于含 50% Matrigel 的 DPBS 中，并皮下植入雌性裸鼠右侧腹部。每两周监测一次肿瘤体积（长 × 宽²/²）。当肿瘤平均体积达到 200 mm³ 时，将动物随机分组并开始治疗。动物每天两次接受载体或 43d 化合物的治疗。在整个研究过程中，每两周监测一次肿瘤体积和体重。 Amcenestrant 的体内动物研究通常使用 ER+ 乳腺癌小鼠异种移植模型。将人 ER+ 乳腺癌细胞（例如 MCF-7）皮下植入免疫缺陷小鼠。当肿瘤达到一定大小时，根据药代动力学研究确定的剂量，对小鼠进行口服 Amcenestrant 治疗。定期监测肿瘤体积和体重。在研究终点，切除肿瘤，称重，并进行组织病理学和分子分析（例如，ERα、Ki-67、cleaved caspase-3 的免疫组织化学染色）。采集血样进行药代动力学分析和雌激素水平评估。这些模型已证实该化合物具有抗肿瘤疗效且交叉耐药性有限。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
安西那群是一种口服生物利用度高的化合物。其分子量适合小分子口服给药。该化合物是一种非甾体类选择性雌激素受体拮抗剂（SERD），具有显著的代谢稳定性。在临床前动物模型中测定了包括口服生物利用度、Cmax、Tmax、AUC和半衰期在内的药代动力学参数。该化合物主要通过肝酶代谢，经胆汁和肾脏途径排泄。临床试验提供了临床药代动力学数据。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在临床前和临床研究中，Amcenestrant 显示出良好的安全性。作为一种选择性雌激素受体拮抗剂（SERD），该化合物预计会产生与其他内分泌疗法类似的副作用，包括潮热、疲劳和肌肉骨骼症状。该化合物对雌激素受体α（ERα）的选择性高于雌激素受体β（ERβ），这可能有助于减少某些副作用。在临床试验中，Amcenestrant 已在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌患者中进行了安全性和有效性评估。该化合物尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，目前正处于临床开发阶段。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
安西那特（Ancinant）是一种口服的非甾体类选择性雌激素受体降解剂/下调剂（SERD），具有潜在的抗肿瘤活性。口服后，安西那特特异性靶向并结合雌激素受体（ER），诱导构象变化并促进ER降解。这阻断了ER介导的信号传导，抑制了表达ER的癌细胞的生长和存活。
安西那特群（Amcenestrant，SAR-439859）是一种强效的口服非甾体类选择性雌激素受体降解剂（SERD），具有潜在的抗癌活性。它是一种有效的ER拮抗剂，具有ER降解活性，对ERα降解的EC50为0.2 nM。该化合物在ER阳性乳腺癌中显示出强大的抗肿瘤疗效，且交叉耐药性有限。安西那特群已在ER阳性乳腺癌的临床试验中进行评估。它也被称为SAR439859，国际非专利名称为Amcenestrant。该化合物尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。 |
| 分子式 |
C₃₁H₃₀CL₂FNO₃
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|---|---|
| 分子量 |
554.48
|
| 精确质量 |
553.16
|
| 元素分析 |
C, 67.15; H, 5.45; Cl, 12.79; F, 3.43; N, 2.53; O, 8.66
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| CAS号 |
2114339-57-8
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| PubChem CID |
130232326
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.297±0.06 g/cm3(Predicted)
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| 沸点 |
676.7±55.0 °C(Predicted)
|
| LogP |
5.3
|
| tPSA |
49.8Ų
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
5
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
38
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| 分子复杂度/Complexity |
832
|
| 定义原子立体中心数目 |
1
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| SMILES |
ClC1C([H])=C(C([H])=C([H])C=1C1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C2C([H])=C(C(=O)O[H])C([H])=C([H])C=2C=1C1C([H])=C([H])C(=C([H])C=1[H])O[C@@]1([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])F)C1([H])[H])Cl
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| InChi Key |
KISZAGQTIXIVAR-VWLOTQADSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H30Cl2FNO3/c32-23-8-12-27(29(33)18-23)28-4-1-3-21-17-22(31(36)37)7-11-26(21)30(28)20-5-9-24(10-6-20)38-25-13-16-35(19-25)15-2-14-34/h5-12,17-18,25H,1-4,13-16,19H2,(H,36,37)/t25-/m0/s1
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| 化学名 |
6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3S)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7H-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid
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| 别名 |
SAR439859; SAR439859; Amcenestrant [INN]; Amcenestrant [USAN]; TBF1NHY02O; (S)-8-(2,4-Dichlorophenyl)-9-(4-((1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)oxy)phenyl)-6,7-dihydro-5H-benzo[7]annulene-3-carboxylic acid; SAR-439859
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~83.33 mg/mL (~150.28 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 8.33 mg/mL (15.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 83.3 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 8.33 mg/mL (15.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 83.3mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 8.33 mg/mL (15.02 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.8035 mL | 9.0175 mL | 18.0349 mL | |
| 5 mM | 0.3607 mL | 1.8035 mL | 3.6070 mL | |
| 10 mM | 0.1803 mL | 0.9017 mL | 1.8035 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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