| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
IC50: 129 nM (ALK4), 47 nM (ALK5)
SB-505124 HCl targets activin receptor-like kinase 5 (ALK5), also known as TGF-β receptor type I (TGF-βRI), and ALK4. It is selective for ALK5 and ALK4 over a panel of 27 kinases at 10 µM. It selectively inhibits signaling from TGF-β and activin but does not affect BMP signaling (which activates ALK3 and ALK6). |
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| 体外研究 (In Vitro) |
在浓度高达 100 μM 的情况下，SB-505124 处理 48 小时后对肾上皮 A498 细胞无毒性。其 IC50 值为 129±11 nM，比 ALK5 的敏感性低约 2.5 倍，即使浓度高达 10 μM，SB-505124 也能抑制与其密切相关的 ALK4，但对 ALK2 没有抑制作用。在这三种细胞系中，SB-505124 (1 μM) 均以浓度依赖的方式抑制 TGF-β 诱导的 Smad2 磷酸化。尽管这些细胞表现出不同的激活模式，但 SB-505124 (1 或 5 μM) 均能有效抑制 TGF-β 诱导的 JNK/SAP、细胞外信号调节激酶 1/2 和 p38 的激活[1]。体外实验表明，SB-505124 (10 µM) 可抑制 Smad2 的磷酸化以及 CTGF 和 α-SMA 的表达。免疫荧光检测显示，SB-505124 能够抑制 CTGF 和 α-SMA 的表达。虽然用丝裂霉素 C (MMC) 处理的眼部组织细胞生长不良，但在 GFS 治疗期间应用 SB-505124 的眼部组织中，细胞生长良好[3]。
对该凝胶进行了体外药物释放和粘度研究。采用 MTT 法，利用培养的兔结膜下成纤维细胞检测了 Pluronic® F-127 的细胞毒性。体外药物释放研究表明，12 小时内药物释放率达到 100%。MTT 法检测显示，该凝胶对培养的兔结膜下细胞无细胞毒性。[2] 体外实验表明，SB-505124 HCl 可抑制 TGF-β 和激活素信号通路。它被用作研究TGF-β信号通路在各种细胞过程中的作用的工具，包括细胞生长、分化和纤维化。它对其他激酶的选择性使其成为一种有价值的研究工具。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在携带A549异种移植瘤的C57Bl6小鼠中，单独使用SB-505124（5 mg/kg；腹腔注射）未见疗效；然而，当与单次卡铂（60 mg/kg）联合使用时，SB-505124在五种动物模型中均产生了持久疗效，无需维持治疗[4]。本研究旨在探讨使用Pluronic® F-127热可逆凝胶递送激活素受体样激酶5（ALK-5）抑制剂SB-505124在青光眼滤过手术（GFS）中的应用。此外，在兔体内GFS模型中，将含有5 mg SB-505124的Pluronic® F-127凝胶（18% w/v）应用于手术部位。体外黏度研究表明，该凝胶的黏度随温度从低温（10°C）升高至体温（37°C）而发生变化（从1000 cps增至45,000 cps）。在兔GFS模型中，药物通过注射成功递送，未观察到严重的术后并发症。成功制备了含SB-505124的热可逆凝胶系统，并将其应用于兔GFS模型，该系统有望为GFS提供一种新型递送系统。[2]
在体内，SB-505124 HCl是一种口服有效的化合物，常用于研究TGF-β信号通路的实验模型中。它已被研究用于治疗多种疾病，包括纤维化和癌症。其疗效通过抑制TGF-β诱导的信号通路及其下游效应来评估。 |
| 酶活实验 |
临床上，迫切需要能够控制转化生长因子β（TGF-β）致病作用和/或调节TGF-β在正常反应中作用的小分子抑制剂。抑制TGF-β信号通路有望促进皮肤伤口的再上皮化并减少瘢痕纤维化。为治疗目的而开发的TGF-β信号通路选择性小分子抑制剂，也将成为实验解析这一复杂通路（尤其是其与其他信号通路的相互作用）的有力工具。在本研究中，我们对 2-(5-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-2-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-6-甲基吡啶盐酸盐 (SB-505124) 进行了表征，它是一种新型小分子抑制剂，与 p38 的咪唑类抑制剂相关，可抑制 TGF-β I 型受体丝氨酸/苏氨酸激酶，即激活素受体样激酶 (ALK) 5。我们证明，该化合物选择性地、浓度依赖性地抑制 ALK4、ALK5 和 ALK7 依赖的下游胞质信号转导分子 Smad2 和 Smad3 的激活，以及 TGF-β 诱导的丝裂原活化蛋白激酶通路组分的激活，但不改变 ALK1、ALK2、ALK3 或 ALK6 诱导的 Smad 信号传导。 SB-505124 还能阻断 TGF-β 作用的更复杂终点，例如它能够消除 TGF-β1 处理引起的细胞死亡。SB-505124 的效力是之前报道的相关 ALK5 抑制剂 SB-431542[1] 的三到五倍。
SB-505124 HCl 的体外酶抑制试验包括测定其抑制 ALK4 和 ALK5 激酶活性的能力。这通常使用含有肽底物和 ATP 的激酶测定法进行。测定每种亚型的 IC50 值。通过筛选一系列激酶来验证其选择性。 |
| 细胞实验 |
细胞活力测定方法如前所述，或采用改良的四唑盐WST-1法。将约2000个细胞接种于96孔板中，每孔加入100 μL含0.2%胎牛血清（FBS）且不含酚红的培养基，过夜培养。在加入或不加入TGF-β1和TNF-α（最终体积为200 μL）处理细胞前，先用50 μL SB-505124（达到指定最终浓度）处理细胞30分钟。在指定时间点，向每个孔中加入10 μL WST-1，于37℃孵育3小时，测定细胞生长情况。代谢活跃的细胞可将WST-1裂解为水溶性甲臜，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）酶标仪直接定量甲臜。每个实验至少重复两次，每种细胞系的处理均设置三个复孔。 在对TGF-β刺激有反应的细胞上进行SB-505124 HCl的体外细胞试验。用该抑制剂处理细胞，并通过定量Smad2或Smad3的磷酸化水平，或通过测量TGF-β靶基因的表达来评估TGF-β诱导的信号传导的抑制情况。同时还研究了其对细胞增殖和分化的影响。 |
| 动物实验 |
动物/疾病模型： C57Bl6 小鼠，携带 A549 异种移植瘤 [4]
剂量： 5 mg/kg 给药途径： 腹腔注射 (ip)；每日 实验结果： 单独使用无效果，但单次给予卡铂 (60 mg/kg) 后，该药物在 5 只动物中产生了持久的疗效，无需维持治疗。 在体内兔 GFS 模型中，SB-505124 以乳糖片剂的形式在手术期间给药。使用裂隙灯检查眼睛，并测量眼压 (IOP)，直至滤泡失效或术后 28 天。术后第 5 天的组织切片经苏木精-伊红染色后进行组织学评估。切片还进行了CTGF和α-SMA的免疫染色。[3] 在纤维化、癌症和其他TGF-β相关疾病的模型中，对SB-505124 HCl进行了体内动物实验。该化合物经口服给药，并评估其对疾病进展、组织纤维化和TGF-β信号传导的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SB-505124 HCl 已在临床前模型中进行研究，并已确定其药代动力学特性。它具有口服生物利用度。其半衰期和代谢已在动物中进行研究。它通常以粉末形式储存，可溶于二甲基亚砜 (DMSO)。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
动物研究表明，SB-505124 HCl 的耐受性通常良好。由于其主要用作研究用化合物，因此毒性数据有限。与所有研究用化学品一样，应遵循标准的实验室安全操作规程。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
目的：转化生长因子-β (TGF-β) 的活性与青光眼滤过手术 (GFS) 后结膜下瘢痕的形成相关。本研究旨在探讨激活素受体样激酶 (ALK) 5（又称 TGF-β 受体 I 型）抑制剂 SB-505124 是否能够抑制 TGF-β 的活性，从而促进 GFS 兔模型中滤过泡的存活。结果：分子对接研究表明，SB-505124 与 ALK-5 的 His-283 和 Ser-280 位点形成氢键相互作用。在培养的成纤维细胞中观察到 SB-505124 对 pSmad2、CTGF 和 α-SMA 的抑制作用。GFS 后，SB-505124 组的滤过泡存活时间超过 10 天，显著长于对照组。术后眼压似乎与滤过泡的存活时间相关。组织学上，与对照组相比，经SB-505124和丝裂霉素C（MMC）治疗的GFS组手术部位的结膜下细胞浸润和瘢痕形成显著减少。免疫荧光染色也显示SB-505124抑制了CTGF和α-SMA的表达。在GFS手术过程中，经SB-505124处理的眼组织块中细胞生长旺盛，而MMC治疗组的细胞生长较弱。结论：ALK-5抑制剂SB-505124可在体外和体内有效抑制TGF-β的作用。该抑制剂可能为预防眼部炎症和瘢痕形成提供一种新的治疗方法。[3] 铂类化疗耐药是肺腺癌治疗中长期存在的难题。我们利用全基因组合成致死RNA干扰筛选发现，激活素信号通路是先天性铂类耐药的关键介质。转化生长因子-β (TGFβ) 超家族配体激活素 A 和生长分化因子 11 (GDF11) 通过其同源受体，即 TGFβ 激活激酶 1 (TAK1) 介导耐药性，而非通过 SMAD 家族转录因子。抑制激活素受体信号传导或使用内源性蛋白卵泡抑素阻断激活素 A 和 GDF11 可克服这种耐药性。与激活素信号传导在急性肾损伤中的作用一致，这两种治疗干预措施均能降低顺铂引起的急性肾毒性，而急性肾毒性是顺铂的主要剂量限制性副作用。这种增强铂类药物诱导癌细胞死亡的机制有望显著提高肺癌患者化疗的安全性和有效性。[4]
SB-505124 HCl 也被称为 TGF-β RI 激酶抑制剂 III 和 ALK5 抑制剂 III。它是一种用于研究TGF-β信号通路的实验化合物。它并非FDA批准的药物，仅供研究用途。 |
| 分子式 |
C20H22CLN3O2
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|---|---|
| 分子量 |
371.860583782196
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| 精确质量 |
371.14
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| 元素分析 |
C, 64.60; H, 5.96; Cl, 9.53; N, 11.30; O, 8.60
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| CAS号 |
356559-13-2
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| 相关CAS号 |
SB-505124;694433-59-5
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| PubChem CID |
16079009
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| 外观&性状 |
Light yellow to green yellow solid powder
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| LogP |
5.275
|
| tPSA |
60.03
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
26
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| 分子复杂度/Complexity |
466
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
BTUOOXPZOVNPMF-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H21N3O2.ClH/c1-12-6-5-7-14(21-12)18-17(22-19(23-18)20(2,3)4)13-8-9-15-16(10-13)25-11-24-15;/h5-10H,11H2,1-4H3,(H,22,23);1H
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| 化学名 |
2-[4-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-tert-butyl-1H-imidazol-5-yl]-6-methylpyridine;hydrochloride
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| 别名 |
SB-505124 hydrochloride; SB-505124 (hydrochloride); SB-505124 HCl; CHEMBL1824446; 356559-13-2 (HCl); 2-(5-benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-tert-butyl-3h-imidazol-4-yl)-6-methylpyridine hydrochloride; SB505124 hydrochloride;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
MEthanol : ~125 mg/mL (~336.15 mM)
DMSO : ~50 mg/mL (~134.46 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.6892 mL | 13.4459 mL | 26.8918 mL | |
| 5 mM | 0.5378 mL | 2.6892 mL | 5.3784 mL | |
| 10 mM | 0.2689 mL | 1.3446 mL | 2.6892 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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