| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
TGR5
TGR5 (G protein-coupled bile acid receptor). [1] SBI-115 is a selective antagonist of TGR5 (Takeda G protein-coupled receptor 5, also known as GPCR19, G protein-coupled bile acid receptor). In HEK293 cells expressing human TGR5, SBI-115 inhibits TGR5-mediated cAMP accumulation with an IC₅₀ of approximately 120 nM . The compound functions as a competitive antagonist by occupying the receptor's binding site, thereby preventing activation by endogenous bile acids such as taurolithocholic acid (TLCA) and oleanolic acid (OA) . |
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| 体外研究 (In Vitro) |
SBI-115 (SBI115)（100 和 200 µM，24 小时）可抑制 shRNA 转染的 ADPKD 胆管细胞中用牛磺石胆酸 (TLCA) 预处理囊性胆管细胞引发的增殖[1]。细胞增殖测定[1] 细胞系：shRNA 转染的 ADPKD 胆管细胞 浓度：100 和 200 µM 孵育时间：24 小时 结果：用 TLCA 预处理囊性胆管细胞可抑制增殖（抑制 32-48%）。
在源自ADPKD患者的囊性胆管细胞中，SBI-115 (100 和 200 µM) 以剂量依赖的方式抑制了TLCA诱导的细胞增殖（抑制率为32-48%），该结果通过MTS实验和细胞计数得到验证。[1] SBI-115 (200 µM) 使ADPKD胆管细胞在3-D悬滴培养中形成的胆管球体的生长减少了约30%。[1] SBI-115 (200 µM) 将经TGR5激动剂TLCA预刺激的ADPKD囊性胆管细胞内的cAMP水平降低了约30%。该效应在TGR5被敲低（通过shRNA）的胆管细胞中消失，证实了其作用依赖于TGR5。[1] 用SBI-115 (200 µM) 和帕瑞肽 (20 µM，一种SSTR激动剂) 共同处理ADPKD囊性胆管细胞，与单药相比，能更显著地降低细胞增殖（抑制45-55%）、球体生长和cAMP水平。[1] 在没有TGR5激动剂刺激的情况下，SBI-115 单独使用对细胞增殖、球体生长或cAMP水平没有影响。[1] SBI-115 对囊性胆管细胞中由Forskolin诱导的cAMP产生没有影响，表明其作用特异性针对TGR5介导的cAMP信号通路。[1] SBI-115（100和200 μM，24小时）以剂量依赖方式抑制牛磺石胆酸诱导的ADPKD患者囊性胆管细胞增殖（抑制率32-48%），通过MTS实验和细胞计数验证。200 μM时，SBI-115使3-D悬滴培养中胆管球体生长减少约30%，并使TLCA刺激的细胞内cAMP水平降低约30%，该效应在TGR5敲低细胞中消失，证实了靶点特异性。无TGR5激动剂刺激时，SBI-115单独对细胞增殖、球体生长或cAMP水平无影响，也不影响毛喉素诱导的cAMP产生，表明其特异性作用于TGR5介导的cAMP信号通路。SBI-115（200 μM）与帕瑞肽（20 μM，生长抑素受体激动剂）联合处理，与任一单药相比，更显著地降低细胞增殖（抑制45-55%）、球体生长和cAMP水平。SBI-115（1-100 μM）还阻断石胆酸诱导的气道上皮BCi细胞中cathelicidin基因表达和ERK1/2磷酸化。在胰腺癌细胞系中，SBI-115处理显著降低细胞增殖能力并诱导细胞死亡，伴随线粒体形态和代谢通路的改变。SBI-115（100 μM，24小时）逆转了胆汁酸对M1/M2巨噬细胞极化的调节作用。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
为了进一步研究 TGR5 在 PLD 中的参与，我们生成了产生 TGR5−/−;Pkhd1del2/del2 表型的双突变小鼠。与之前的报告一致，TGR5−/− 小鼠健康且具有生育能力。29 血清生化（支持表 3）、大体解剖结构（支持表 4）以及肝脏、胆管细胞和初级纤毛的形态（支持图 4）在小鼠中具有可比性。 WT 和 TGR5−/− 小鼠。 Pkhd1del2/del2 啮齿动物具有多个肝囊肿。30 与我们在其他 PLD 动物模型中的观察结果一致，与 WT 相比，TGR5 在 Pkhd1del2/del2 小鼠中过度表达，但在 TGR5−/− 小鼠和 TGR5−/− 中未检测到； Pkhd1del2/del2 小鼠（支持图 5）。与 Pkhd1del2/del2 同窝小鼠相比，在双突变 TGR5−/−;Pkhd1del2/del2 小鼠（雄性和雌性）中，我们观察到以下方面的减少：(i) 肝脏重量减少 30%； (ii) 肝囊性区域减少 31%； (iii) 肝纤维化面积减少 33%（图 5A 和支持表 4）。所有组小鼠的血清生化指标均相似（支持表 3）。双突变 TGR5−/−;Pkhd1del2/del2 小鼠的肝囊肿发生减弱与 PCNA 阳性细胞核数量减少 3 倍相关（图 5B）。参考文献：肝病学。 2017年10月； 66（4）：1197-1218。
在Pkhd1del2/del2小鼠（多囊肝病模型）中，遗传性消除TGR5或使用SBI-115治疗使肝囊性面积分别减少45%和31%，肝脏重量减少30%。用TGR5激动剂齐墩果酸预处理多囊肾大鼠使肝囊肿发生增加35%，而SBI-115治疗显著降低该效应。免疫组化显示，SBI-115治疗动物肝脏中PCNA阳性细胞核减少3倍，表明胆管细胞增殖减少。在胶原诱导的关节炎小鼠模型中，口服SBI-115（80 mg/kg，每日一次，连续28天）评估了抗炎效果。在盲肠结扎穿刺诱导的脓毒症相关急性肝损伤小鼠模型中，SBI-115作为工具化合物验证TGR5介导的保护作用，逆转了TGR5激动剂的保护效应。 |
| 酶活实验 |
描述了以下实验方案：cAMP检测实验 – 胆管细胞（10,000细胞/孔）与TLCA（25 μM）、SBI-115（100和200 μM）和/或帕瑞肽（20 μM）共孵育15-30分钟。使用Bridge-It cAMP Designer cAMP检测试剂盒按制造商说明书测量细胞内cAMP水平。细胞增殖实验（MTS） – 对照和ADPKD人囊性胆管细胞（2,500细胞/孔）铺板培养24-48小时，然后用SBI-115（100或200 μM）、帕瑞肽（20 μM）或两者联合处理24小时。使用CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay评估细胞增殖，结果以与未处理对照细胞相比的百分比变化表示（对照设为100%）。3-D胆管细胞球体生长实验 – 采用悬滴法在96孔板中生成球体，每滴含10,000个悬浮细胞。球体在24小时内形成，再培养96小时，然后用SBI-115（200 μM）、帕瑞肽（20 μM）或两者处理。处理前后拍摄显微照片，测量球体周长以评估生长。ADPKD胆管细胞用SBI-115（200 μM）处理后球体生长减少约30%。
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| 细胞实验 |
细胞系：shRNA 转染的 ADPKD 胆管细胞
浓度：100, 200 µM 孵育时间：24 小时 结果：用 TLCA 预处理囊性胆管细胞可抑制增殖（抑制 32-48%）。 细胞增殖实验： 将对照和ADPKD人囊性胆管细胞以每孔2500个细胞的密度铺板，培养24-48小时。然后分别用SBI-115 (100 或 200 µM)、帕瑞肽 (20 µM) 或两者联合处理24小时。使用CellTiter 96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay (MTS) 和自动细胞计数器进行细胞计数来评估细胞增殖。在TGR5拮抗研究中，通常在加入SBI-115前先用TGR5激动剂TLCA (25 µM) 预处理细胞以刺激增殖。[1] cAMP检测实验： 将胆管细胞（每孔10,000个）与SBI-115 (100 或 200 µM)、帕瑞肽 (20 µM) 或两者共同孵育15-30分钟。在某些实验中，细胞先用TLCA (25 µM) 刺激。使用Bridge-It cAMP designer cAMP检测试剂盒测量细胞内cAMP水平。[1] 3-D胆管细胞球体生长实验： 采用悬滴法生成胆管细胞球体。在96孔悬滴板中形成含有10,000个悬浮胆管细胞的液滴。球体在24小时内形成，并在用SBI-115 (200 µM)、帕瑞肽 (20 µM) 或两者处理前再培养96小时。在处理前后拍摄显微照片，并测量球体的周长以评估其生长。[1] 胆管细胞培养和处理 – 来自ADPKD患者的人囊性胆管细胞用SBI-115（100或200 μM）处理24小时。为刺激TGR5介导的增殖，细胞在加入SBI-115前先用TGR5激动剂牛磺石胆酸（25 μM）预处理。通过MTS实验和自动细胞计数评估细胞增殖。cAMP测量 – 胆管细胞（10,000细胞/孔）与SBI-115（100或200 μM）和/或帕瑞肽（20 μM）孵育15-30分钟。某些实验中，细胞在处理前先用TLCA（25 μM）刺激。使用商业cAMP检测试剂盒测量cAMP水平。胰腺癌细胞实验 – BXPC3细胞（5 μM SBI-115，48小时）和PANC-1细胞（10 μM SBI-115，48小时）经处理后评估细胞增殖、细胞死亡、线粒体形态和代谢通路改变。 |
| 动物实验 |
多囊肝病模型（Pkhd1del2/del2小鼠） – 构建TGR5⁻/⁻;Pkhd1del2/del2双突变小鼠以评估TGR5缺陷对肝囊肿发生的影响。与Pkhd1del2/del2同窝小鼠相比，双突变小鼠肝脏重量减少30%，肝囊性面积减少31%，肝纤维化面积减少33%。各组小鼠血清生化指标相似。齐墩果酸处理的多囊肾大鼠 – 用TGR5激动剂OA处理多囊肾大鼠使囊肿发生增加35%，SBI-115治疗拮抗此效应，减少囊肿形成。胶原诱导的关节炎小鼠模型 – DBA/1J小鼠口服SBI-115 80 mg/kg，每日一次，连续28天，评估抗炎效果。脓毒症相关急性肝损伤模型 – 小鼠接受盲肠结扎穿刺诱导SALI。SBI-115用作TGR5拮抗剂，逆转TGR5激动剂的保护效应，确认该受体在减轻肝损伤中的作用。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
动物研究中，SBI-115治疗组的血清生化参数与对照组相似，表明在测试剂量下无明显肝毒性。在Pkhd1del2/del2小鼠模型中，TGR5⁻/⁻小鼠与SBI-115治疗动物相当，据报道健康且具有生育能力，大体解剖结构和肝脏形态正常，表明TGR5拮抗剂耐受性良好。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SBI-115（间甲苯基 5-氯-2-(乙磺酰基)嘧啶-4-羧酸酯）是一种新型小分子 TGR5 拮抗剂。[1]
它是通过使用表达 TGR5 的 CHO-K1 细胞对包含 50,000 个化合物的化合物库进行高通量筛选而发现的。[1] 经 HPLC 测定，该化合物的纯度 >95%。[1] 该研究表明，SBI-115 通过抑制 TGR5 并降低囊性胆管细胞中的 cAMP 水平，可能成为治疗多囊肝病 (PLD) 的一种新型潜在疗法。 [1] 数据表明，在多囊肝病中，同时使用TGR5拮抗剂（SBI-115）和生长抑素受体激动剂（帕瑞肽）靶向治疗cAMP水平升高，可能比单独使用任何一种药物都能更有效地抑制胆管细胞增殖和囊肿生长。[1] SBI-115（CAS: 882366-16-7）化学名称为m-甲苯基5-氯-2-(乙磺酰基)嘧啶-4-羧酸酯，分子式C₁₄H₁₃ClN₂O₄S。该化合物通过对50,000个化合物库进行高通量筛选，使用表达TGR5的CHO-K1细胞发现，经HPLC检测纯度>95%。SBI-115作为选择性TGR5拮抗剂，通过阻断TGR5介导的cAMP累积发挥作用，IC₅₀约为120 nM。在多囊肝病中，TGR5在囊性胆管细胞中过表达（较对照组增加2-3倍），SBI-115治疗降低cAMP水平和胆管细胞增殖。TGR5拮抗剂与生长抑素受体激动剂（帕瑞肽）的联合使用可能比任一单药更有效地抑制胆管细胞增殖和囊肿生长，代表PLD的潜在新型治疗策略。SBI-115还作为工具化合物用于研究TGR5在脓毒症相关急性肝损伤中的作用，逆转了TGR5激动剂通过NLRP3炎症小体抑制对肝细胞焦亡的保护效应。该化合物还用于巨噬细胞极化研究和气道炎症研究。储存：粉末在-20°C下可储存长达3年；溶液中在-20°C下可储存长达6个月，需避光防潮。 |
| 分子式 |
C14H13CLN2O4S
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|---|---|
| 分子量 |
340.782021284103
|
| 精确质量 |
340.03
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| 元素分析 |
C, 49.34; H, 3.85; Cl, 10.40; N, 8.22; O, 18.78; S, 9.41
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| CAS号 |
882366-16-7
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| PubChem CID |
18879973
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| LogP |
2.9
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| tPSA |
94.6
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
|
| 重原子数目 |
22
|
| 分子复杂度/Complexity |
494
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1C(Cl)=CN=C(S(CC)(=O)=O)N=1)OC1C=C(C)C=CC=1
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| InChi Key |
IJPXOPBVXVPPEW-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C14H13ClN2O4S/c1-3-22(19,20)14-16-8-11(15)12(17-14)13(18)21-10-6-4-5-9(2)7-10/h4-8H,3H2,1-2H3
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| 化学名 |
(3-methylphenyl) 5-chloro-2-ethylsulfonylpyrimidine-4-carboxylate
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| 别名 |
SBI115; SBI 115; m-Tolyl 5-chloro-2-(ethylsulfonyl)pyrimidine-4-carboxylate; RefChem:925116; 882366-16-7; m-Tolyl5-chloro-2-(ethylsulfonyl)pyrimidine-4-carboxylate; SBI-115
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 68~150 mg/mL (199.5~440.2 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 3 mg/mL (8.80 mM) in 2% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 53% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (7.34 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 配方 4 中的溶解度: 5 mg/mL (14.67 mM) in Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.9344 mL | 14.6722 mL | 29.3444 mL | |
| 5 mM | 0.5869 mL | 2.9344 mL | 5.8689 mL | |
| 10 mM | 0.2934 mL | 1.4672 mL | 2.9344 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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