| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
p38 MAPK (IC50 = 110 nM)
p38 kinase-alpha (p38α) (IC₅₀ < 200 nmol/L for inhibiting tumor necrosis factor-alpha (TNFα) release in vitro and in vivo); modest selectivity over p38β, and selective over p38γ, p38delta and 50 other kinases screened [1] - p38 MAP kinase (p38α) [2] |
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| 体外研究 (In Vitro) |
与筛选的 50 种其他激酶相比，SD0006 对 p38α 激酶具有选择性（包括 p38γ 和 p38δ，对 p38β 具有适度的选择性）。在细胞研究中，它减少炎症介质的释放。当 SD0006 存在时，多种促炎蛋白在转录和翻译水平上的表达频率较低。虽然SD0006对RASF没有直接的COX-1或COX-2抑制活性，但它能够完全抑制IL-1β刺激的PGE2的释放，IC50为96.2 nmol/l[1]。
1. SD-0006（SD-06）是一种二芳基吡唑类化合物，在体外对p38α激酶具有强效且选择性的抑制作用，对其他50种激酶（包括p38γ、p38delta，对p38β仅有适度选择性）均具有选择性。晶体结构分析显示，SD-0006结合于p38α的ATP结合位点，并与p38α特有的ATP口袋外的残基形成额外相互作用，相比其他ATP竞争性抑制剂具有优势。在细胞模型（U937细胞、人原代单核细胞、人全血（HWB）细胞）中，预孵育60分钟的SD-0006可浓度依赖性抑制脂多糖（LPS）刺激的TNFα释放（抑制TNFα释放的IC₅₀ < 200 nmol/L），且不同细胞类型间的体外抑制效果具有等效性。在经IL-1β（1 ng/ml）刺激的人类风湿关节炎滑膜成纤维细胞（RASF）系中，刺激前1小时加入的SD-0006可浓度依赖性抑制PGE₂释放（IC₅₀基于两次实验确定），并在刺激4小时后选择性抑制COX-2蛋白表达（对COX-1无影响）。在预孵育60分钟SD-0006、随后经IL-1β（1 ng/ml，30分钟）刺激的RASF细胞中，SD-0006可抑制p38激酶的激活和活性（表现为蛋白质印迹法结合光密度分析检测到Hsp27磷酸化水平降低，电化学发光ELISA检测到p38激活水平下调），但对ERK、JNK的激活及cJun（JNK底物）的磷酸化无影响 [1] 2. SD-0006是从初始高通量筛选（HTS）苗头化合物开发而来的C(5)-取代二芳基吡唑衍生物，其C(4)位从吡啶基替换为嘧啶基的结构修饰使其对p38α激酶具有强效抑制作用，并在人全血基于细胞的实验中表现出强效活性[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
在慢性炎症和疾病的动物模型中，SD0006 在体内取得了成功。在大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎模型中，它对骨密度和爪关节完整性具有显着的保护作用，证明了其功效。此外，SD0006 在大鼠、食蟹猴和人类中表现出良好的口服抗炎功效和出色的种间一致性。在急性炎症的啮齿动物模型中，它可以减轻疼痛和肿胀[1]。
1. 在体内，SD-0006抑制LPS刺激的TNFα释放的IC₅₀ < 200 nmol/L，该抑制效果在Ⅰ期临床试验中得到验证。在大鼠角叉菜胶足跖模型中：（1）预防性给药时，角叉菜胶注射前2小时口服给予SD-0006可剂量依赖性减轻疼痛（足跖退缩潜伏期变化）和水肿（足跖体积变化），10 mg/kg和30 mg/kg剂量与溶媒对照组相比差异具有统计学意义（p < 0.05）；（2）治疗性给药时，角叉菜胶注射后3小时口服给予30 mg/kg SD-0006可减轻疼痛，疗效与3 mg/kg地塞米松相当，且给药后2小时与地塞米松相比差异具有统计学意义（p < 0.05）。在大鼠链球菌细胞壁（SCW）诱导的关节炎模型中：（1）从第18天至第21天每日两次给予15 mg/kg SD-0006，可抑制多种促炎细胞因子（TNFα、IL-1β、IL-6、MMP-3等）的转录，疗效与抗大鼠TNFα生物制剂相当（除MMP-3外，与溶媒对照组相比均具有统计学意义，p < 0.05）；（2）从第10天至第21天给予SD-0006，可剂量依赖性抑制足跖肿胀（通过四参数逻辑模型确定ED₅₀和EC₅₀）；（3）15 mg/kg每日两次的SD-0006可显著保护足跖关节完整性和骨密度（通过计算机断层扫描和骨密度分析评估），7.9 mg/kg和25 mg/kg每日两次剂量的骨密度与正常对照组无统计学差异（p ≥ 0.994）。在小鼠胶原诱导的关节炎（CIA）模型中，从第21天至第56天给予SD-0006可剂量依赖性降低关节炎发病率，疗效与抗TNFα抗体相当。在经LPS刺激的食蟹猴中，SD-0006可时间依赖性抑制TNFα产生，且其对LPS刺激的TNFα释放的抑制作用在大鼠、食蟹猴和人类之间具有良好的跨物种相关性 [1] 2. SD-0006在多种类风湿关节炎动物模型中表现出疗效[2] |
| 酶活实验 |
1. SD-0006的激酶选择性实验：体外筛选p38α、p38β、p38γ、p38delta及其他50种激酶，将激酶与特异性底物、ATP及不同浓度的SD-0006共同孵育，检测磷酸化底物的量以确定SD-0006对各激酶的抑制作用，并基于IC₅₀值评估SD-0006对p38α相对于其他激酶的选择性。p38α/SD-0006复合物的晶体结构分析实验：采用SC79659（仅吡啶环替换为嘧啶环，与SD-0006结合构象一致）与p38α形成复合物，制备p38α/抑制剂复合物晶体并测定衍射数据，分析抑制剂在p38α ATP结合位点（酶两个结构域之间的铰链区）的结合模式，包括与蛋白质残基、有序水分子的相互作用及潜在氢键 [1]
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| 细胞实验 |
1. 细胞因子释放实验（U937细胞、人原代单核细胞、HWB细胞）：将U937细胞、人原代单核细胞（3名供体）和HWB细胞（6名供体）与SD-0006预孵育60分钟后，加入LPS刺激，在特定时间点收集培养基或血浆（TNFα和IL-6为4小时，IL-1β为16小时；U937细胞的IL-6为16小时）检测细胞因子释放水平。采用Grafit 5(2)软件进行曲线拟合、IC₅₀计算和标准误分析，HWB数据根据血浆游离分数（FF）校正。RASF细胞PGE₂释放及COX-2表达实验：人RASF细胞系与SD-0006预孵育1小时后，加入1 ng/ml IL-1β刺激，20小时后收集上清液检测PGE₂水平（IC₅₀基于两次实验确定），刺激4小时后收集细胞，通过蛋白质印迹法检测COX-1和COX-2蛋白表达。RASF细胞p38/ERK/JNK激活实验：RASF细胞与SD-0006预孵育60分钟后，加入1 ng/ml IL-1β刺激30分钟，制备细胞裂解液：（1）采用磷酸化特异性抗体进行蛋白质印迹法检测Hsp27磷酸化水平，并通过光密度法定量（3次实验的标准差）；（2）采用电化学发光ELISA检测p38、ERK、JNK的激活状态及cJun的磷酸化水平（2次实验的平均值）[1]
2. 人全血基于细胞的实验：将人全血细胞与不同浓度的SD-0006共处理，评估其对p38α激酶活性的抑制作用[2] |
| 动物实验 |
8～12周龄DBA/1小鼠
3.75、7.5和15 mg/kg。 每日两次口服。 1. 大鼠角叉菜胶足爪模型：(1) 预防性研究：在注射角叉菜胶前2小时，分别以0、10和30 mg/kg的剂量口服SD0006给大鼠（每组5只）。注射角叉菜胶3小时后，测量疼痛（缩爪潜伏期）和水肿（爪体积）。采用单因素方差分析和Dunnett's检验进行统计分析。(2) 治疗性研究：在注射角叉菜胶3小时后，分别口服给予大鼠赋形剂、SD-0006（30 mg/kg）或地塞米松（3 mg/kg）。分别于治疗后 1、2 和 3 小时测量疼痛程度，并采用重复测量方差分析进行纵向数据分析。小鼠胶原诱导关节炎 (CIA) 模型：DBA 小鼠在免疫后第 21 至 56 天接受抗鼠 TNFα 抗体 (n = 70) 或不同剂量的 SD-0006 (每剂量 n = 19) 治疗，并监测关节炎的发生率。大鼠 SCW 诱导关节炎模型：(1) 细胞因子转录分析：将大鼠（每组 8 只）接种 SCW，并于第 18 至 21 天每日两次给予 SD-0006 (15 mg/kg)。于第 21 天，从爪组织中分离总 RNA，并进行 TaqMan 分析以检测促炎细胞因子 mRNA 水平（采用单因素方差分析进行统计分析）。 (2) 爪肿胀分析：从第10天到第21天给予SD-0006，在第21天不同时间点采集血浆，测定化合物浓度（每个时间点3只动物的Cₘₐₓ和AUC），并测量爪体积（每只动物两次测量，每组4-8只动物）。采用四参数逻辑模型分析水肿抑制情况，以确定ED₅₀和EC₅₀。(3) 关节/骨骼保护分析：接种SCW的大鼠在10天后口服SD-0006，每日两次（每组4只）。在第21天，使用计算机断层扫描评估爪关节完整性，并分析后爪骨密度（统计分析采用Dunnett's t检验）。食蟹猴LPS攻击模型：食蟹猴先接受SD-0006处理，然后接受LPS攻击。在不同时间点采集血样，检测TNFα水平（每组3个样本的平均值，标准误差<平均值的10%）[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. SD-0006 可口服，具有良好的口服抗炎功效，并且在大鼠、食蟹猴和人类之间具有极佳的跨物种相关性[1]
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SD-06 属于吡唑类化合物，其结构为 1H-吡唑，其中 3、4 和 5 位上的氢原子分别被 N-(羟乙酰基)哌啶-4-基、嘧啶-4-基和对氯苯基取代。它属于吡唑类、嘧啶类、N-酰基哌啶类、单氯苯类和伯醇类化合物。
1. SD-0006 是一种二芳基吡唑衍生物；它与 p38α 的结合涉及 p38α 特有的 ATP 结合口袋之外的相互作用，这使其优于其他 ATP 竞争性抑制剂。在细胞模型、体内实验和 I 期临床试验中，均证实了 p38α 活性抑制与 LPS 刺激的 TNFα 释放之间存在直接相关性。 SD-0006在转录和翻译水平上抑制多种促炎蛋白的表达，表明其治疗功效比靶向细胞因子的单一疗法更广泛[1] 2. SD-0006源自最初的高通量筛选先导化合物，其关键的结构修饰是将二芳基吡唑骨架C(4)位的吡啶基替换为嘧啶基，这提高了其在基于人全血的细胞试验和类风湿性关节炎动物疗效模型中的效力，并被确定为临床候选药物[2] |
| 分子式 |
C20H20CLN5O2
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|---|---|---|
| 分子量 |
397.86
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| 精确质量 |
397.13
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| 元素分析 |
C, 60.38; H, 5.07; Cl, 8.91; N, 17.60; O, 8.04
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| CAS号 |
271576-80-8
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| 相关CAS号 |
271576-80-8;
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| PubChem CID |
9865587
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
652.6±55.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
348.5±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.1 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.638
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| LogP |
1.5
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| tPSA |
95
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
5
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| 可旋转键数目(RBC) |
4
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| 重原子数目 |
28
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| 分子复杂度/Complexity |
523
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
OCC(N1CCC(CC1)C2=NNC(C3=CC=C(C=C3)Cl)=C2C4=NC=NC=C4)=O
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| InChi Key |
CATQHDWESBRRQA-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H20ClN5O2/c21-15-3-1-13(2-4-15)19-18(16-5-8-22-12-23-16)20(25-24-19)14-6-9-26(10-7-14)17(28)11-27/h1-5,8,12,14,27H,6-7,9-11H2,(H,24,25)
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| 化学名 |
1-[4-[3-(4-chlorophenyl)-4-pyrimidin-4-yl-1H-pyrazol-5-yl]piperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~80 mg/mL ( ~201.1 mM)
Water: <2 mg/mL Ethanol: Insoluble |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.28 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.5134 mL | 12.5672 mL | 25.1345 mL | |
| 5 mM | 0.5027 mL | 2.5134 mL | 5.0269 mL | |
| 10 mM | 0.2513 mL | 1.2567 mL | 2.5134 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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BChE/p38-α MAPK-IN-1
p38 Kinase-IN-9
MKK6 SDTD Recombinant Human Active Protein Kinase
BMS-626531
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463611831
