| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JNJ-42847922 is a high-affinity, potent, and selective orexin-2 receptor (OX2R) antagonist. It has an approximate 2-log selectivity ratio versus the human orexin-1 receptor (OX1R). Binding affinity (pKi) for human OX2R is 8.0 ± 0.1, and for rat OX2R is 8.1 ± 0.1. Binding affinity (pKi) for human OX1R is 6.1 ± 0.2, and for rat OX1R is 6.2 ± 0.1. Functional antagonism potency (pKb) for human OX2R is 8.8 ± 0.2, and for rat OX2R is 8.0 ± 0.1. Functional antagonism potency (pKb) for human OX1R is 6.3 ± 0.3, and for rat OX1R is <6.0 ± 0.01 [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在放射性配体结合实验中，JNJ-42847922 显示出对人类和大鼠 OX2R 的高亲和力结合。在包含 50 种受体、离子通道和转运体的 panel 筛选中，JNJ-42847922 在 1 μM 浓度下，对除 OX2R 外的任何靶点均无显著亲和力（抑制率 < 50%），表明其具有高选择性。在钙流功能性实验中，JNJ-42847922 作为强效拮抗剂，其 pKb 值与对人类和大鼠 OX2R 的 pKi 值相关性良好 [1]。
JNJ-42847922 是一种高亲和力、强效且选择性的食欲素-2受体 (OX2R) 拮抗剂。与人类食欲素-1受体 (OX1R) 相比，其选择性大约高2个对数单位。对人类 OX2R 的结合亲和力 (pKi) 为 8.0 ± 0.1，对大鼠 OX2R 的 pKi 为 8.1 ± 0.1。对人类 OX1R 的结合亲和力 (pKi) 为 6.1 ± 0.2，对大鼠 OX1R 的 pKi 为 6.2 ± 0.1。功能性拮抗效价 (pKb) 对人类 OX2R 为 8.8 ± 0.2，对大鼠 OX2R 为 8.0 ± 0.1。功能性拮抗效价 (pKb) 对人类 OX1R 为 6.3 ± 0.3，对大鼠 OX1R 为 <6.0 ± 0.01 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在大鼠中，光照期口服 JNJ-42847922 (3-30 mg/kg) 能剂量依赖性地缩短非快速眼动（NREM）睡眠潜伏期，并在给药后前2小时内延长 NREM 睡眠时间，对快速眼动（REM）睡眠影响很小。NREM 发作持续时间的延长表明睡眠巩固得到增强。连续7天重复给药 (30 mg/kg/天) 后，其促睡眠效果得以维持，且停药后未见反跳现象。JNJ-42847922 (30 mg/kg, 口服) 在野生型小鼠中可促进睡眠，但在 OX2R 基因敲除小鼠中对睡眠参数无影响，这证实了其通过特异性 OX2R 介导的作用机制。该化合物 (30 mg/kg, 口服) 不会增加大鼠伏隔核的多巴胺释放，在小鼠中 (10 mg/kg, 腹腔注射) 也不会产生条件性位置偏爱，表明其缺乏类似唑吡坦的内在动机特性。此外，与唑吡坦相反，JNJ-42847922 (30 mg/kg, 口服) 不影响大鼠的运动协调能力，也不会加剧酒精诱导的共济失调。在首次人体试验中，单次口服剂量 (10-80 mg) 可增加健康受试者的嗜睡感，且该效应呈剂量依赖性 [1]。
在 Sprague-Dawley 动物中，seltorexant (JNJ-42847922) 盐酸盐（3-30 mg/kg；侧向）强烈抑制睡眠的诱导和延长 [1]。 30 mg/kg 盐酸 Seltorexant，每日一次，持续 7 天 |
| 酶活实验 |
通过竞争性放射性配体结合实验测定了 JNJ-42847922 对人类和大鼠食欲素受体的亲和力。对于 OX2R，将表达人类 OX2R 的 HEK-293 细胞膜或表达大鼠 OX2R 的 CHO-K1 细胞膜，与 2 nM 的 OX2R 放射性配体 [³H]EMPA 以及不同浓度的测试化合物在室温下孵育60分钟。使用10 μM 的阿莫伦特定义非特异性结合。通过过滤分离结合的放射性并进行计数。对于 OX1R，将表达人类 OX1R 的 CHO-K1 细胞膜或表达大鼠 OX1R 的 HEK-293 细胞膜，与 4 nM 的 OX1R 放射性配体 [³H]SB-674042 及测试化合物一起孵育。同样使用10 μM 阿莫伦特确定非特异性结合。根据抑制曲线计算 Ki 值 [1]。
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| 细胞实验 |
通过测量 JNJ-42847922 抑制激动剂诱导的细胞内钙离子动员的能力，评估了其在食欲素受体的功能性拮抗作用。对于人类 OX2R，使用内源性表达该受体的 PFSK-1 细胞。对于大鼠 OX2R，使用稳定表达大鼠 OX2R 的 SK-N-MC 细胞。对于 OX1R，使用稳定转染的 CHO-K1 (人类 OX1R) 或 HEK293 (大鼠 OX1R) 细胞。细胞接种于96孔板中并过夜培养。实验当天，细胞与不同浓度的 JNJ-42847922 预孵育，然后用 EC₈₀ 浓度的食欲素受体激动剂刺激。测量由此产生的瞬时细胞内钙增加。根据对激动剂反应的抑制程度计算拮抗剂的效价 (pKb) [1]。
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| 动物实验 |
在大鼠睡眠功效研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠在光照期开始2小时后口服给予赋形剂或JNJ-42847922（3、10、30 mg/kg）。记录随后2小时的睡眠-觉醒模式。在重复给药研究中，大鼠先口服给予赋形剂2天，然后口服给予JNJ-42847922（30 mg/kg/天）7天，最后再口服给予赋形剂2天。记录给药后最初2小时的睡眠参数[1]。在OX2R基因敲除小鼠研究中，OX2R基因敲除小鼠和野生型小鼠在黑暗期开始时口服给予赋形剂或JNJ-42847922（30 mg/kg）。在接下来的2小时内评估睡眠参数[1]。
在大鼠微透析研究中，口服给予JNJ-42847922（30 mg/kg），并测量自由活动大鼠伏隔核中的多巴胺水平[1]。 在小鼠条件性位置偏好测试中，动物以偏倚的方式腹腔注射载体、JNJ-42847922（10 mg/kg）、唑吡坦（10 mg/kg）或苯丙胺（2 mg/kg），持续4天进行条件反射训练。在第6天，记录动物在每个腔室中停留15分钟的时间[1]。 在大鼠转棒测试中，动物在测试前一天进行训练。在测试当天，动物分别口服JNJ-42847922（30 mg/kg）、唑吡坦（10 mg/kg）或赋形剂，并在15分钟后进行测试。在酒精相互作用研究中，同时腹腔注射乙醇（1 g/kg）。记录动物在旋转滚筒上停留的时间，直至60秒截止[1]。 在离体大鼠受体占有率研究中，动物口服JNJ-42847922（时间进程研究为30 mg/kg；剂量反应研究为1-60 mg/kg）。在给药后特定时间点（15分钟至24小时），收集脑组织，切片，并与[³H]EMPA孵育，通过放射自显影法测定OX2R的占有率[1]。 动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（350-450克）[1] 剂量：30毫克/千克 给药途径：口服；) 连续7天喷雾后，睡眠效果能否维持[1]。每日一次，连续7天 实验结果：连续7天给予JNJ-42847922后，睡眠起始时间（非快速眼动（NREM）潜伏期）缩短，NREM睡眠持续时间延长。 NREM 睡眠持续时间的延长是由于治疗期间 NREM 发作持续时间显著增加所致，评估时间为 D1 和 D7。快速眼动 (REM) 睡眠在治疗第 4 天仅受到轻微影响，导致 REM 睡眠潜伏期略有但显著减少，REM 睡眠持续时间增加。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，口服给药后，JNJ-42847922 显示出快速的脑渗透和脑内清除，OX2R 占有率在 60 分钟达到峰值 (74 ± 6%)，并在 4 小时内下降至 40%。大鼠 OX2R 占有率的 ED₅₀ 为 3 mg/kg，相当于总血浆浓度为 171 ng/ml，游离血浆浓度为 9.58 ng/ml。在首次人体单次递增剂量研究 (10-80 mg) 中，JNJ-42847922 被迅速吸收，达峰时间 (tmax) 为 0.33 至 0.5 小时。其浓度呈单相下降，末端半衰期约为 2 小时。 Cmax 和 AUC 均随剂量增加而增加，但增加幅度略小于剂量比例关系 [1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
JNJ-42847922在大鼠和犬中进行了长达1个月的单次和多次给药的良好实验室规范毒理学研究，结果显示其耐受性良好。在标准遗传毒性测试中，该药物未显示出遗传毒性，并且在犬心血管安全性研究中也显示出良好的耐受性。在首次人体试验中，健康受试者单次服用10至80毫克剂量的药物安全且耐受性良好。所有不良事件均为轻度或中度。最常见的不良事件是嗜睡（活性药物组85%，安慰剂组23%）。其他报告的不良事件包括头痛（12%）和头晕/体位性眩晕（12%）。一名服用80毫克的受试者出现了一次短暂的睡眠瘫痪。其他安全性评估中未发现具有临床意义的不良事件[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
JNJ-42847922（又名Seltorexant）是一种选择性食欲素-2受体拮抗剂，目前正被开发为治疗失眠的临床候选药物。其作用机制基于对OX2R的药理学阻断，足以启动并延长睡眠。与促进非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）的双重食欲素受体拮抗剂（DORA）不同，JNJ-42847922通过选择性拮抗OX2R，主要促进NREM睡眠并维持睡眠结构。在临床前模型中，JNJ-42847922与非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相比，具有明显的差异性，例如无滥用倾向，且不会损害运动协调能力或加剧酒精引起的共济失调。基于其良好的临床前研究结果，该药物进入临床试验阶段，并在试验中展现出显著的催眠样作用以及良好的药代动力学和安全性，成为一类极具前景的非镇静性失眠催眠药[1]。
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| 分子式 |
C21H23CLFN7O
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|---|---|
| 分子量 |
443.905025720596
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| 精确质量 |
443.163
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| CAS号 |
1293284-49-7
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| 相关CAS号 |
Seltorexant;1293281-49-8
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| PubChem CID |
118522230
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
80
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| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
31
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| 分子复杂度/Complexity |
609
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
Cl.FC1C=CC=C(C=1C(N1CC2CN(C3N=C(C)C=C(C)N=3)CC2C1)=O)N1N=CC=N1
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| InChi Key |
LILZQJZQERNISU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H22FN7O.ClH/c1-13-8-14(2)26-21(25-13)28-11-15-9-27(10-16(15)12-28)20(30)19-17(22)4-3-5-18(19)29-23-6-7-24-29;/h3-8,15-16H,9-12H2,1-2H3;1H
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| 化学名 |
[2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]-[2-fluoro-6-(triazol-2-yl)phenyl]methanone;hydrochloride
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| 别名 |
Seltorexant HCl; MIN202 HCl; MIN-202; JNJ42847922 HCl; JNJ-42847922
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~100 mg/mL (~225.27 mM)
DMSO : ~83.33 mg/mL (~187.72 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2527 mL | 11.2635 mL | 22.5271 mL | |
| 5 mM | 0.4505 mL | 2.2527 mL | 4.5054 mL | |
| 10 mM | 0.2253 mL | 1.1264 mL | 2.2527 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03682380 | COMPLETED | Drug: Seltorexant High Dose Drug: Seltorexant Low Dose |
Healthy | Janssen Research & Development, LLC | 2018-10-01 | Phase 1 |
| NCT03438461 | COMPLETED | Drug: Seltorexant 40 mg Drug: Seltorexant 20 mg |
Healthy | Janssen Research & Development, LLC | 2018-02-09 | Phase 1 |
| NCT05307692 | COMPLETED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Alzheimer Disease | Janssen Research & Development, LLC | 2022-05-19 | Phase 2 |
| NCT04951609 | TERMINATED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Depressive Disorder, Major | Janssen Research & Development, LLC | 2021-09-02 | Phase 1 |
| NCT04533529 | COMPLETED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Depressive Disorder, Major | Janssen Research & Development, LLC | 2020-09-16 | Phase 3 |
匹伐加宾
磷酸氢化可的松
BAY-784
Gly-PEG3-endo-BCN
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463611831
