| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JNJ-42847922 is a high-affinity, potent, and selective orexin-2 receptor (OX2R) antagonist. It has an approximate 2-log selectivity ratio versus the human orexin-1 receptor (OX1R). Binding affinity (pKi) for human OX2R is 8.0 ± 0.1, and for rat OX2R is 8.1 ± 0.1. Binding affinity (pKi) for human OX1R is 6.1 ± 0.2, and for rat OX1R is 6.2 ± 0.1. Functional antagonism potency (pKb) for human OX2R is 8.8 ± 0.2, and for rat OX2R is 8.0 ± 0.1. Functional antagonism potency (pKb) for human OX1R is 6.3 ± 0.3, and for rat OX1R is <6.0 ± 0.01 [1].
Orexin-2 receptor (OX2R); pKi of 8.0 for human OX2R and 8.1 for rat OX2R, with high selectivity over OX1R. |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在放射性配体结合实验中，JNJ-42847922 显示出对人和大鼠 OX2R 的高亲和力结合。在包含 50 种受体、离子通道和转运蛋白的检测中，JNJ-42847922 在 1 μM 浓度下对除 OX2R 以外的任何靶点均无显著亲和力（抑制率 < 50%），表明其具有高选择性。在钙动员功能实验中，JNJ-42847922 表现出强效拮抗剂活性，其对人和大鼠 OX2R 的 pKb 值与其 pKi 值均具有良好的相关性 [1]。
盐酸赛托雷生对OX2R具有高亲和力，放射性配体结合试验显示其pKi值分别为8.0（人）和8.1（大鼠）。它对OX1R具有显著的选择性，使其成为研究OX2R介导功能的特异性工具。在功能性试验中，它能拮抗食欲素A诱导的钙动员，并抑制OX2R介导的信号通路。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在Sprague-Dawley动物模型中，盐酸赛托雷生（JNJ-42847922）（3-30 mg/kg；侧向给药）可显著抑制睡眠的诱导和延长[1]。在大鼠中，光照期口服JNJ-42847922（3-30 mg/kg）可剂量依赖性地缩短非快速眼动睡眠（NREM）的潜伏期，并延长前2小时的NREM睡眠时间，而对快速眼动睡眠（REM）的影响甚微。NREM睡眠持续时间延长表明睡眠巩固得到增强。连续7天重复给药（30 mg/kg/天）后，促睡眠作用得以维持，且停药后未出现反弹现象。 JNJ-42847922（30 mg/kg，口服）可促进野生型小鼠的睡眠，但对OX2R基因敲除小鼠的睡眠参数无影响，证实了其特异性的OX2R介导的作用机制。该化合物（30 mg/kg，口服）不会增加大鼠伏隔核的多巴胺释放，也不会在小鼠（10 mg/kg，腹腔注射）中产生条件性位置偏好，表明其缺乏内在动机特性，这与唑吡坦不同。此外，与唑吡坦相反，JNJ-42847922（30 mg/kg，口服）不影响大鼠的运动协调性，也不会加剧酒精诱导的共济失调。在一项首次人体试验中，单次口服剂量（10-80 mg）可增加健康受试者的嗜睡，且该作用呈剂量依赖性[1]。
在动物模型中，盐酸赛托雷生在体内可促进睡眠的启动和维持。它能减少啮齿动物的觉醒时间，并增加非快速眼动睡眠（NREM）。该化合物在行为模型中也显示出抗抑郁样作用，提示其可能用于治疗伴有失眠的抑郁症。 |
| 酶活实验 |
采用竞争性放射性配体结合试验测定了化合物JNJ-42847922对人和大鼠食欲素受体的亲和力。对于OX2R，将HEK-293细胞（转染人OX2R）或CHO-K1细胞（转染大鼠OX2R）的细胞膜与2 nM的OX2R放射性配体[³H]EMPA和不同浓度的待测化合物在室温下孵育60分钟。使用10 μM阿莫雷沙坦（almorexant）来定义非特异性结合。通过过滤分离并计数结合的放射性物质。对于OX1R，将CHO-K1细胞（人OX1R）或HEK-293细胞（大鼠OX1R）的细胞膜与4 nM的OX1R放射性配体[³H]SB-674042和待测化合物孵育。使用 10 μM almorexant 测定了非特异性结合。Ki 值由抑制曲线计算得出 [1]。
放射性配体结合试验：将表达人或大鼠OX2R的CHO-K1细胞膜与[3H]EMPA（0.5 nM）和不同浓度的盐酸赛托雷生（0.01-10,000 nM）在50 mM Tris-HCl缓冲液（pH 7.4）中于25℃孵育2小时。结合的放射性物质收集在GF/B滤膜上，并通过闪烁计数法进行计数。Ki和pKi值使用Cheng-Prusoff方程计算。 |
| 细胞实验 |
通过测定JNJ-42847922抑制激动剂诱导的细胞内钙动员的能力，评估了其对食欲素受体的功能性拮抗作用。对于人OX2R，使用内源性表达该受体的PFSK-1细胞。对于大鼠OX2R，使用稳定表达大鼠OX2R的SK-N-MC细胞。对于OX1R，使用稳定转染的CHO-K1（人OX1R）或HEK293（大鼠OX1R）细胞。将细胞接种于96孔板中，并过夜培养。在实验当天，将细胞与不同浓度的JNJ-42847922孵育，然后用EC₈₀浓度的食欲素受体激动剂刺激细胞。测定由此产生的细胞内钙瞬时升高。拮抗剂的效价（pKb）是通过抑制激动剂反应计算得出的[1]。
钙动员测定：将表达人OX2R的CHO-K1细胞用Fluo-4 AM染料标记，并与盐酸塞托雷生（0.1-1000 nM）孵育30分钟。用10 nM食欲素A刺激细胞，并使用FLIPR或酶标仪测量细胞内钙离子流。根据剂量反应曲线计算拮抗剂活性的IC50值。 |
| 动物实验 |
在大鼠睡眠功效研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠在光照期开始2小时后口服给予赋形剂或JNJ-42847922（3、10、30 mg/kg）。记录随后2小时的睡眠-觉醒模式。在重复给药研究中，大鼠先口服给予赋形剂2天，然后口服给予JNJ-42847922（30 mg/kg/天）7天，最后再口服给予赋形剂2天。记录给药后最初2小时的睡眠参数[1]。在OX2R基因敲除小鼠研究中，OX2R基因敲除小鼠和野生型小鼠在黑暗期开始时口服给予赋形剂或JNJ-42847922（30 mg/kg）。在接下来的2小时内评估睡眠参数[1]。
在大鼠微透析研究中，口服给予JNJ-42847922（30 mg/kg），并测量自由活动大鼠伏隔核中的多巴胺水平[1]。 在小鼠条件性位置偏好测试中，动物以偏倚的方式腹腔注射载体、JNJ-42847922（10 mg/kg）、唑吡坦（10 mg/kg）或苯丙胺（2 mg/kg），持续4天进行条件反射训练。在第6天，记录动物在每个腔室中停留15分钟的时间[1]。 在大鼠转棒测试中，动物在测试前一天进行训练。在测试当天，动物分别口服JNJ-42847922（30 mg/kg）、唑吡坦（10 mg/kg）或赋形剂，并在15分钟后进行测试。在酒精相互作用研究中，同时腹腔注射乙醇（1 g/kg）。记录动物在旋转滚筒上停留的时间，直至60秒截止[1]。 在离体大鼠受体占有率研究中，动物口服JNJ-42847922（时间进程研究为30 mg/kg；剂量反应研究为1-60 mg/kg）。在给药后特定时间点（15分钟至24小时），收集脑组织，切片，并与[³H]EMPA孵育，通过放射自显影法测定OX2R的占有率[1]。 动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（350-450克）[1] 剂量：30毫克/千克 给药途径：口服；) 连续7天喷雾后，睡眠效果能否维持[1]。每日一次，连续7天 实验结果：连续7天给予JNJ-42847922后，睡眠起始时间（非快速眼动（NREM）潜伏期）缩短，NREM睡眠持续时间延长。 NREM 睡眠持续时间的延长是由于治疗期间 NREM 发作持续时间显著增加所致，评估时间为 D1 和 D7。快速眼动 (REM) 睡眠在治疗第 4 天仅受到轻微影响，导致 REM 睡眠潜伏期略有但显著减少，REM 睡眠持续时间增加。 大鼠睡眠-觉醒模型：雄性Wistar大鼠植入脑电图/肌电图遥测发射器进行睡眠记录。在活动期（黑暗期）前1小时，口服给予盐酸赛托雷生（1-30 mg/kg）或赋形剂。给药后6-8小时内，以10秒为单位记录睡眠-觉醒状态。疗效指标为非快速眼动睡眠时间增加和觉醒时间减少。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，口服给药后，JNJ-42847922 显示出快速的脑渗透和清除，OX2R 占有率在 60 分钟时达到峰值 74 ± 6%，并在 4 小时内下降至 40%。大鼠 OX2R 占有率的 ED₅₀ 为 3 mg/kg，相当于总血浆浓度 171 ng/ml 和游离血浆浓度 9.58 ng/ml。在首次人体单剂量递增研究（10–80 mg）中，JNJ-42847922 被迅速吸收，达峰时间 (tmax) 为 0.33 至 0.5 小时。其浓度呈单相下降，末端半衰期约为 2 小时。Cmax 和 AUC 均随剂量增加而增加，但增加幅度略低于剂量比例关系 [1]。
大鼠药代动力学：口服后，盐酸赛托雷生显示出良好的生物利用度（>50%），血药浓度峰值（Cmax）在1-2小时达到。大鼠血浆半衰期约为2-4小时，人血浆半衰期约为6-8小时。该化合物能穿过血脑屏障，脑/血浆浓度比约为0.5。代谢主要通过CYP3A4介导的氧化和葡萄糖醛酸化途径。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在长达一个月的时间内，大鼠和犬单次和多次给药后，JNJ-42847922 均表现出良好的耐受性。在标准遗传毒性试验中，该药物未显示遗传毒性，且在犬心血管安全性研究中也表现出良好的耐受性。在首次人体试验中，健康受试者单次服用 10 至 80 mg 的剂量安全且耐受性良好。所有不良事件均为轻度或中度。最常见的不良事件是嗜睡（活性药物组 85%，安慰剂组 23%）。其他报告的不良事件包括头痛（12%）和头晕/体位性眩晕（12%）。一名服用 80 mg 的受试者出现短暂的睡眠瘫痪。在其他安全性评估中未发现具有临床意义的不良事件[1]。
在临床前研究中，盐酸赛托雷生在治疗剂量下耐受性良好。未见对心血管参数、运动功能或体重产生显著不良影响的报道。高剂量（>100 mg/kg）时，由于OX2R拮抗作用，可能出现轻度镇静和运动活性降低。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
JNJ-42847922（又名Seltorexant）是一种选择性食欲素-2受体拮抗剂，目前正在开发作为治疗失眠的临床候选药物。其作用机制基于对OX2R的药理学阻断，足以启动和延长睡眠。与促进非快速眼动睡眠（NREM）和快速眼动睡眠（REM）的双重食欲素受体拮抗剂（DORA）不同，JNJ-42847922通过选择性拮抗OX2R来促进NREM睡眠并维持睡眠结构。在临床前模型中，JNJ-42847922与非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相比显示出显著差异，例如无滥用倾向，且不会损害运动协调性或加剧酒精引起的共济失调。基于良好的临床前研究结果，该药物进入临床试验阶段，并在试验中显示出显著的催眠效果以及良好的药代动力学和安全性，成为一种非常有前途的非镇静性失眠催眠药[1]。
盐酸赛托雷生（Seltorexant HCl）是一种研究性药物，尚未获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（目前正在进行治疗重度抑郁症和失眠的II/III期临床试验）。它由强生公司（JNJ-42847922）开发，是一种选择性OX2R拮抗剂。该化合物通过靶向食欲素系统，代表了一种治疗抑郁症的新方法，在改善睡眠障碍方面可能优于传统抗抑郁药。 |
| 分子式 |
C21H23CLFN7O
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|---|---|
| 分子量 |
443.905025720596
|
| 精确质量 |
443.163
|
| CAS号 |
1293284-49-7
|
| 相关CAS号 |
Seltorexant;1293281-49-8
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| PubChem CID |
118522230
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| 外观&性状 |
Off-white to light yellow solid powder
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| tPSA |
80
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
31
|
| 分子复杂度/Complexity |
609
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
Cl.FC1C=CC=C(C=1C(N1CC2CN(C3N=C(C)C=C(C)N=3)CC2C1)=O)N1N=CC=N1
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| InChi Key |
LILZQJZQERNISU-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H22FN7O.ClH/c1-13-8-14(2)26-21(25-13)28-11-15-9-27(10-16(15)12-28)20(30)19-17(22)4-3-5-18(19)29-23-6-7-24-29;/h3-8,15-16H,9-12H2,1-2H3;1H
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| 化学名 |
[2-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]-[2-fluoro-6-(triazol-2-yl)phenyl]methanone;hydrochloride
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| 别名 |
Seltorexant HCl; MIN202 HCl; MIN-202; JNJ42847922 HCl; JNJ-42847922
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O : ~100 mg/mL (~225.27 mM)
DMSO : ~83.33 mg/mL (~187.72 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.69 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2527 mL | 11.2635 mL | 22.5271 mL | |
| 5 mM | 0.4505 mL | 2.2527 mL | 4.5054 mL | |
| 10 mM | 0.2253 mL | 1.1264 mL | 2.2527 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03682380 | COMPLETED | Drug: Seltorexant High Dose Drug: Seltorexant Low Dose |
Healthy | Janssen Research & Development, LLC | 2018-10-01 | Phase 1 |
| NCT03438461 | COMPLETED | Drug: Seltorexant 40 mg Drug: Seltorexant 20 mg |
Healthy | Janssen Research & Development, LLC | 2018-02-09 | Phase 1 |
| NCT05307692 | COMPLETED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Alzheimer Disease | Janssen Research & Development, LLC | 2022-05-19 | Phase 2 |
| NCT04951609 | TERMINATED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Depressive Disorder, Major | Janssen Research & Development, LLC | 2021-09-02 | Phase 1 |
| NCT04533529 | COMPLETED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Depressive Disorder, Major | Janssen Research & Development, LLC | 2020-09-16 | Phase 3 |
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