| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
JNJ-42847922 is a high-affinity, potent, and selective orexin-2 receptor (OX2R) antagonist. It has an approximate 2-log selectivity ratio versus the human orexin-1 receptor (OX1R). Binding affinity (pKi) for human OX2R is 8.0 ± 0.1, and for rat OX2R is 8.1 ± 0.1. Binding affinity (pKi) for human OX1R is 6.1 ± 0.2, and for rat OX1R is 6.2 ± 0.1. Functional antagonism potency (pKb) for human OX2R is 8.8 ± 0.2, and for rat OX2R is 8.0 ± 0.1. Functional antagonism potency (pKb) for human OX1R is 6.3 ± 0.3, and for rat OX1R is <6.0 ± 0.01 [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
在放射性配体结合实验中，JNJ-42847922 显示出对人类和大鼠 OX2R 的高亲和力结合。在包含 50 种受体、离子通道和转运体的 panel 筛选中，JNJ-42847922 在 1 μM 浓度下，对除 OX2R 外的任何靶点均无显著亲和力（抑制率 < 50%），表明其具有高选择性。在钙流功能性实验中，JNJ-42847922 作为强效拮抗剂，其 pKb 值与对人类和大鼠 OX2R 的 pKi 值相关性良好 [1]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
当剂量达到 Sprague-Dawley 体重时，seltorexant (JNJ-42847922)（3–30 mg/kg；面粉）可启动并延长睡眠 [1]。 30 mg/kg seltorexant（壁；每天一次，持续 7 天）
在大鼠中，光照期口服 JNJ-42847922 (3-30 mg/kg) 能剂量依赖性地缩短非快速眼动（NREM）睡眠潜伏期，并在给药后前2小时内延长 NREM 睡眠时间，对快速眼动（REM）睡眠影响很小。NREM 发作持续时间的延长表明睡眠巩固得到增强。连续7天重复给药 (30 mg/kg/天) 后，其促睡眠效果得以维持，且停药后未见反跳现象。JNJ-42847922 (30 mg/kg, 口服) 在野生型小鼠中可促进睡眠，但在 OX2R 基因敲除小鼠中对睡眠参数无影响，这证实了其通过特异性 OX2R 介导的作用机制。该化合物 (30 mg/kg, 口服) 不会增加大鼠伏隔核的多巴胺释放，在小鼠中 (10 mg/kg, 腹腔注射) 也不会产生条件性位置偏爱，表明其缺乏类似唑吡坦的内在动机特性。此外，与唑吡坦相反，JNJ-42847922 (30 mg/kg, 口服) 不影响大鼠的运动协调能力，也不会加剧酒精诱导的共济失调。在首次人体试验中，单次口服剂量 (10-80 mg) 可增加健康受试者的嗜睡感，且该效应呈剂量依赖性 [1]。 |
| 酶活实验 |
通过竞争性放射性配体结合实验测定了 JNJ-42847922 对人类和大鼠食欲素受体的亲和力。对于 OX2R，将表达人类 OX2R 的 HEK-293 细胞膜或表达大鼠 OX2R 的 CHO-K1 细胞膜，与 2 nM 的 OX2R 放射性配体 [³H]EMPA 以及不同浓度的测试化合物在室温下孵育60分钟。使用10 μM 的阿莫伦特定义非特异性结合。通过过滤分离结合的放射性并进行计数。对于 OX1R，将表达人类 OX1R 的 CHO-K1 细胞膜或表达大鼠 OX1R 的 HEK-293 细胞膜，与 4 nM 的 OX1R 放射性配体 [³H]SB-674042 及测试化合物一起孵育。同样使用10 μM 阿莫伦特确定非特异性结合。根据抑制曲线计算 Ki 值 [1]。
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| 细胞实验 |
通过测量 JNJ-42847922 抑制激动剂诱导的细胞内钙离子动员的能力，评估了其在食欲素受体的功能性拮抗作用。对于人类 OX2R，使用内源性表达该受体的 PFSK-1 细胞。对于大鼠 OX2R，使用稳定表达大鼠 OX2R 的 SK-N-MC 细胞。对于 OX1R，使用稳定转染的 CHO-K1 (人类 OX1R) 或 HEK293 (大鼠 OX1R) 细胞。细胞接种于96孔板中并过夜培养。实验当天，细胞与不同浓度的 JNJ-42847922 预孵育，然后用 EC₈₀ 浓度的食欲素受体激动剂刺激。测量由此产生的瞬时细胞内钙增加。根据对激动剂反应的抑制程度计算拮抗剂的效价 (pKb) [1]。
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| 动物实验 |
动物/疾病模型：雄性SD（Sprague-Dawley）大鼠（350-450 g）[1]
剂量：30 mg/kg 给药途径：口服；喷洒于触角。连续喷洒7天后，延长睡眠的效果仍然稳定[1]。每日一次，连续7天 实验结果：连续7天给予JNJ-42847922后，睡眠起始时间（非快速眼动睡眠（NREM）潜伏期）缩短，NREM睡眠持续时间延长。NREM睡眠持续时间的延长是由于治疗期间（第1天和第7天）NREM发作持续时间显著增加所致。在治疗的第4天，快速眼动睡眠（REM睡眠）仅受到轻微影响，导致REM睡眠潜伏期略有但显著缩短，REM睡眠持续时间增加。 在大鼠睡眠疗效研究中，雄性Sprague-Dawley大鼠在光照期开始2小时后口服给予赋形剂或JNJ-42847922（3、10、30 mg/kg）。记录随后2小时的睡眠-觉醒模式。在重复给药研究中，大鼠先口服给予赋形剂2天，然后口服给予JNJ-42847922（30 mg/kg/天）7天，最后再口服赋形剂2天。给药后前 2 小时记录睡眠参数 [1]。 在 OX2R 敲除小鼠研究中，OX2R KO 小鼠和野生型小鼠在黑暗期开始时口服给予载体或 JNJ-42847922 (30 mg/kg)。在接下来的2小时内评估睡眠参数[1]。 在大鼠微透析研究中，口服给予JNJ-42847922（30 mg/kg），并测量自由活动大鼠伏隔核中的多巴胺水平[1]。 在小鼠条件性位置偏好测试中，动物以偏倚的方式腹腔注射载体、JNJ-42847922（10 mg/kg）、唑吡坦（10 mg/kg）或苯丙胺（2 mg/kg），持续4天进行条件反射训练。在第6天，记录动物在每个腔室中停留15分钟的时间[1]。 在大鼠转棒测试中，动物在测试前一天进行训练。在测试当天，动物分别口服JNJ-42847922（30 mg/kg）、唑吡坦（10 mg/kg）或赋形剂，并在15分钟后进行测试。在酒精相互作用研究中，同时腹腔注射乙醇（1 g/kg）。记录动物在旋转滚筒上停留的时间，直至60秒截止[1]。 在离体大鼠受体占有率研究中，动物口服JNJ-42847922（时间进程研究剂量为30 mg/kg；剂量反应研究剂量为1-60 mg/kg）。在给药后特定时间点（15分钟至24小时），收集脑组织，切片，并与[³H]EMPA孵育，通过放射自显影法测定OX2R占有率[1]。 离体受体占有率：雄性Sprague-Dawley大鼠口服给予Seltorexant (JNJ-42847922)（3-60 mg/kg）。在给药后的特定时间点，收集脑组织，切片，并使用[3H]EMPA进行放射自显影，以量化OX2R的占有率。 大鼠睡眠研究：雄性Sprague-Dawley大鼠植入遥测发射器后，在光照期开始2小时后口服给予赋形剂或Seltorexant (JNJ-42847922)（3、10、30 mg/kg）。记录并分析随后2小时的睡眠-觉醒参数。在重复给药研究中，大鼠先接受赋形剂2天，然后接受30 mg/kg/天的给药，持续7天，最后接受赋形剂2天的恢复期。 小鼠睡眠研究：在黑暗开始时，对OX2R基因敲除小鼠和野生型小鼠口服Seltorexant (JNJ-42847922)（30 mg/kg）。记录给药后2小时的脑电图（EEG）和肌电图（EMG）以评估睡眠参数。 微透析：将导管插入伏隔核的大鼠口服Seltorexant (JNJ-42847922)（30 mg/kg）。每30分钟收集一次透析液样本，并使用高效液相色谱-电化学检测法（HPLC-ECD）分析多巴胺水平。使用安非他明（0.3 mg/kg，皮下注射）作为阳性对照。 条件性位置偏好：小鼠接受为期5天的条件反射训练，上午腹腔注射赋形剂或Seltorexant (JNJ-42847922)（10 mg/kg），下午腹腔注射赋形剂。第6天，小鼠可自由进入所有实验箱，并记录其在每个实验箱中停留的时间。 转棒测试：训练后的大鼠分别口服赋形剂、Seltorexant (JNJ-42847922)（30 mg/kg）或唑吡坦（10 mg/kg），并分别给予或不给予乙醇（1 g/kg，腹腔注射）。给药后15分钟记录大鼠从旋转滚筒上跌落的潜伏期，以60秒为截止时间。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中，口服给药后，JNJ-42847922 显示出快速的脑渗透和脑内清除，OX2R 占有率在 60 分钟达到峰值 (74 ± 6%)，并在 4 小时内下降至 40%。大鼠 OX2R 占有率的 ED₅₀ 为 3 mg/kg，相当于总血浆浓度为 171 ng/ml，游离血浆浓度为 9.58 ng/ml。在首次人体单次递增剂量研究 (10-80 mg) 中，JNJ-42847922 被迅速吸收，达峰时间 (tmax) 为 0.33 至 0.5 小时。其浓度呈单相下降，末端半衰期约为 2 小时。 Cmax 和 AUC 均随剂量增加而增加，但增加幅度略小于剂量比例关系 [1]。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
JNJ-42847922在大鼠和犬中进行了长达1个月的单次和多次给药的良好实验室规范毒理学研究，结果显示其耐受性良好。在标准遗传毒性测试中，该药物未显示出遗传毒性，并且在犬心血管安全性研究中也显示出良好的耐受性。在首次人体试验中，健康受试者单次服用10至80毫克剂量的药物安全且耐受性良好。所有不良事件均为轻度或中度。最常见的不良事件是嗜睡（活性药物组85%，安慰剂组23%）。其他报告的不良事件包括头痛（12%）和头晕/体位性眩晕（12%）。一名服用80毫克的受试者出现了一次短暂的睡眠瘫痪。其他安全性评估中未发现具有临床意义的不良事件[1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
双重食欲素受体拮抗剂已被证实能够促进包括人类在内的多种物种的睡眠。新兴研究表明，选择性食欲素-2受体（OX2R）拮抗剂可能通过维持正常的睡眠结构，提供更高的特异性和更适宜的睡眠模式。本文对高亲和力/强效OX2R拮抗剂JNJ-42847922（[5-(4,6-二甲基-嘧啶-2-基)-六氢-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]-(2-氟-6-[1,2,3]三唑-2-基-苯基)-甲酮）进行了表征。JNJ-42847922对人食欲素-1受体的选择性比约为2个数量级。离体受体结合实验表明，口服给药后，JNJ-42847922能够迅速占据大鼠脑内的OX2R结合位点，并快速从脑内清除。在大鼠中，光照期单次口服JNJ-42847922（3–30 mg/kg）可剂量依赖性地缩短非快速眼动睡眠（NREM）潜伏期，并延长前2小时的NREM睡眠时间，而对快速眼动睡眠（REM）的影响甚微。连续7天重复给药（30 mg/kg）JNJ-42847922后，睡眠潜伏期缩短和睡眠时间延长的效果得以维持，停药后所有睡眠参数均恢复至基线水平。虽然该化合物可促进野生型小鼠的睡眠，但对OX2R基因敲除小鼠无影响，这与OX2R介导的睡眠反应一致。JNJ-42847922不会增加大鼠伏隔核的多巴胺释放，也不会在亚慢性条件反射后诱导小鼠产生位置偏好，表明该化合物缺乏内在的动机特性，这与唑吡坦不同。在一项针对健康受试者的单次递增剂量研究中，JNJ-42847922 可增加嗜睡感，并展现出良好的镇静催眠药药代动力学和安全性，因此有望成为治疗失眠症的候选药物，并有望进行进一步的临床开发。[1]
JNJ-42847922（也称为 Seltorexant）是一种选择性食欲素-2 受体拮抗剂，目前正被开发为治疗失眠症的临床候选药物。其作用机制基于对 OX2R 的药理学阻断，足以启动和延长睡眠。与促进非快速眼动睡眠 (NREM) 和快速眼动睡眠 (REM) 的双重食欲素受体拮抗剂 (DORA) 不同，JNJ-42847922 的选择性 OX2R 拮抗作用主要促进 NREM 睡眠并维持睡眠结构。在临床前模型中，该药物与非苯二氮卓类催眠药唑吡坦明显不同，它不具有滥用倾向，也不会损害运动协调能力或加剧酒精引起的共济失调。基于其良好的临床前特性，该药物进入临床试验阶段，并在临床试验中展现出强大的催眠样作用以及良好的药代动力学和安全性，成为一类有前景的新型非镇静性失眠催眠药[1]。 |
| 分子式 |
C21H22FN7O
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|---|---|
| 分子量 |
407.444086551666
|
| 精确质量 |
407.187
|
| 元素分析 |
C, 61.90; H, 5.44; F, 4.66; N, 24.06; O, 3.93
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| CAS号 |
1293281-49-8
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| 相关CAS号 |
Seltorexant hydrochloride;1293284-49-7
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| PubChem CID |
67116280
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| 外观&性状 |
White to yellow solid powder
|
| LogP |
2.8
|
| tPSA |
80
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
7
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
609
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
FC1C=CC=C(C=1C(N1CC2CN(C3N=C(C)C=C(C)N=3)CC2C1)=O)N1N=CC=N1
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| InChi Key |
SQOCEMCKYDVLMM-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H22FN7O/c1-13-8-14(2)26-21(25-13)28-11-15-9-27(10-16(15)12-28)20(30)19-17(22)4-3-5-18(19)29-23-6-7-24-29/h3-8,15-16H,9-12H2,1-2H3
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| 化学名 |
((3aR,6aS)-5-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(1H)-yl)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)phenyl)methanone
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| 别名 |
MIN-202; JNJ42847922; MIN 202; JNJ-42847922; MIN202; JNJ 42847922; Seltorexant
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~25 mg/mL (~61.36 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.14 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.4543 mL | 12.2717 mL | 24.5435 mL | |
| 5 mM | 0.4909 mL | 2.4543 mL | 4.9087 mL | |
| 10 mM | 0.2454 mL | 1.2272 mL | 2.4543 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT03682380 | COMPLETED | Drug: Seltorexant High Dose Drug: Seltorexant Low Dose |
Healthy | Janssen Research & Development, LLC | 2018-10-01 | Phase 1 |
| NCT03438461 | COMPLETED | Drug: Seltorexant 40 mg Drug: Seltorexant 20 mg |
Healthy | Janssen Research & Development, LLC | 2018-02-09 | Phase 1 |
| NCT05307692 | COMPLETED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Alzheimer Disease | Janssen Research & Development, LLC | 2022-05-19 | Phase 2 |
| NCT04951609 | TERMINATED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Depressive Disorder, Major | Janssen Research & Development, LLC | 2021-09-02 | Phase 1 |
| NCT04533529 | COMPLETED | Drug: Seltorexant Drug: Placebo |
Depressive Disorder, Major | Janssen Research & Development, LLC | 2020-09-16 | Phase 3 |
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