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Senexin A

别名: Senexin A
目录号: V2743 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
Senexin A 是一种新型、有效、选择性的 ATP 位点竞争性 CDK8 和 CDK19 抑制剂，CDK8 和 CDK19 的 Kd 值分别为 0.83 μM 和 0.31 μM。
Senexin A CAS号: 1366002-50-7
产品类别: CDK
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
Senexin A 是一种新型、有效、选择性的 ATP 位点竞争性 CDK8 和 CDK19 抑制剂，对于 CDK8 和 CDK19 的 Kd 值分别为 0.83 μM 和 0.31 μM。传统化疗不仅杀死肿瘤细胞，还改变治疗受损组织的基因表达，诱导多种肿瘤支持分泌因子的产生。人们发现这种分泌表型部分是由损伤诱导细胞周期抑制剂 p21 (CDKN1A) 介导的。 Senexin A 抑制损伤诱导的 p21 下游转录。在用化疗药物预处理的小鼠中，Senexin A 抑制损伤诱导的肿瘤细胞和正常成纤维细胞的肿瘤促进旁分泌活性，并逆转肿瘤植入和血清促有丝分裂活性的增加。 Senexin A 还可以提高化疗对肿瘤细胞/成纤维细胞混合物形成的异种移植物的功效。微阵列数据分析揭示了 CDK8 表达与乳腺癌和卵巢癌的不良生存率之间存在显着相关性。 Senexin A 抑制 CDK8 为提高癌症化疗的疗效提供了一种有前景的方法。
生物活性&实验参考方法
靶点
CDK19 (Kd = 0.31 μM); CDK8 (Kd = 0.83 μM)
Cyclin-dependent kinase 8 (CDK8) (IC50 = 0.1 μM for recombinant human CDK8/cyclin C complex; >100-fold selectivity over CDK1, CDK2, and CDK4) [1]
体外研究 (In Vitro)
体外活性：Senexin A 是一种新型、有效、选择性的 ATP 位点竞争性 CDK8 和 CDK19 抑制剂，对 CDK8 和 CDK19 的 Kd 值分别为 0.83 μM 和 0.31 μM。传统化疗不仅杀死肿瘤细胞，还改变治疗受损组织的基因表达，诱导多种肿瘤支持分泌因子的产生。人们发现这种分泌表型部分是由损伤诱导细胞周期抑制剂 p21 (CDKN1A) 介导的。 Senexin A 抑制损伤诱导的 p21 下游转录。在用化疗药物预处理的小鼠中，Senexin A 抑制损伤诱导的肿瘤细胞和正常成纤维细胞的肿瘤促进旁分泌活性，并逆转肿瘤植入和血清促有丝分裂活性的增加。 Senexin A 还可以提高化疗对肿瘤细胞/成纤维细胞混合物形成的异种移植物的功效。微阵列数据分析揭示了 CDK8 表达与乳腺癌和卵巢癌的不良生存率之间存在显着相关性。 Senexin A 抑制 CDK8 为提高癌症化疗的疗效提供了一种有前景的方法。激酶测定：Senexin A 抑制 CDK8 和 CDK19 ATP 位点结合，Kd50 分别为 0.83 μM 和 0.31 μM，抑制 CDK8 激酶活性，IC50 为 0.28 μM。 Senexin A 对 IPTG 诱导的 p21、有或没有 p21 的细胞生长或 p21 诱导的衰老表型没有影响。 Senexin A 不会影响 p21 对基因表达的抑制，也不会干扰 p21 介导的对属于有丝分裂和 DNA 复制的基因本体 (GO) 类别的大量基因的抑制。 Senexin A 仅抑制 p21 诱导的转录，但不抑制 p21 的其他生物学效应。 Senexin A 抑制 CDK8 和 CDK19 ATP 位点结合，Kd50 分别为 0.83 μM 和 0.31 μM，抑制 CDK8 激酶活性，IC50 为 0.28 μM。 Senexin A 抑制 HCT116 结肠癌细胞中 β-连环蛋白依赖性转录。它不抑制ROCK并且不具有皮质抑素那样强的抗内皮细胞活性。细胞测定：对于条件培养基促有丝分裂测定，将未经处理或用 200 nM 阿霉素单独或与 1 μM Senexin A 组合处理 24 小时的 MEF 洗涤并在不含药物的情况下培养 48 小时以收集条件培养基。将培养基添加至 A549 细胞中，以每孔 104 个细胞铺板于 12 孔板上； 48小时后使用台盼蓝排除测定法对细胞进行计数。实验一式三份进行，并且每个实验至少在三个光场中对细胞进行计数。
Senexin A（0.01-1 μM）剂量依赖性抑制重组人CDK8/cyclin C激酶活性，0.5 μM浓度下抑制率达90%；对其他CDK家族成员活性微弱（CDK1/cyclin B、CDK2/cyclin E、CDK4/cyclin D1的IC50 > 10 μM）[1]
- Senexin A（0.5-5 μM）抑制人结直肠癌细胞系（HCT116、SW480）增殖，72小时后GI50值分别为1.2 μM和1.8 μM [1]
- Senexin A（1 μM）增强奥沙利铂对HCT116细胞的抗增殖作用：奥沙利铂的IC50从5 μM降至1.5 μM，凋亡率从（奥沙利铂单药组）20%升至（联合组）45% [1]
- Senexin A（0.5 μM）下调HCT116细胞中化疗诱导的促肿瘤旁分泌因子：RT-PCR检测显示，IL-8 mRNA水平降低65%，CXCL1降低58%，VEGF降低42% [1]
- Senexin A（1 μM）抑制HCT116细胞中CDK8介导的STAT1（Ser727）磷酸化70%，阻断STAT1依赖性促炎和促血管生成基因转录 [1]
- Senexin A（≤10 μM）对正常人结肠成纤维细胞（CCD-18Co）毒性低，CC50 = 35 μM，对HCT116细胞的治疗指数>29 [1]
体内研究 (In Vivo)
在治疗期间，Senexin A 对 C57BL/6 小鼠的体重、器官重量或血细胞计数没有显示出可检测到的毒性，也没有显着影响。然而，当注射阿霉素后服用 Senexin A 时，阿霉素治疗的这种效果就完全消失了。Senexin A 治疗可强烈改善 A549/MEF 肿瘤对阿霉素的反应。
荷HCT116结直肠癌异种移植瘤的裸鼠（BALB/c-nu）接受Senexin A（5 mg/kg，腹腔注射，每周2次）联合奥沙利铂（10 mg/kg，腹腔注射，每周1次）治疗4周。联合治疗组肿瘤生长抑制率达75%，显著高于奥沙利铂单药组（40%）和Senexin A单药组（30%）[1]
- 与奥沙利铂单药相比，Senexin A联合奥沙利铂使裸鼠中HCT116细胞的肺转移减少60%，肺转移灶计数证实 [1]
- Senexin A（5 mg/kg，腹腔注射）处理异种移植瘤小鼠后，肿瘤组织中IL-8和VEGF蛋白表达分别降低55%和48%，CD31阳性微血管（血管生成标志物）减少50% [1]
酶活实验
Senexin A 抑制 CDK8 激酶活性，IC50 为 0.28 μM，CDK8 和 CDK19 ATP 位点与 Kd50 结合的 IC50 分别为 0.83 μM 和 0.31 μM。 Senexin A 对 IPTG 诱导的 p21 诱导、p21 诱导的衰老表型或细胞生长没有影响。 Senexin A 对 p21 对基因表达的抑制没有影响，也不会阻碍 p21 介导的对与 DNA 复制和有丝分裂基因本体 (GO) 类别相关的大量基因组的抑制。 Senexin A 仅阻止 p21 诱导的转录；它对 p21 的其他生物学效应没有影响。 Senexin A 抑制 CDK8 激酶活性，IC50 为 0.28 μM，CDK8 和 CDK19 ATP 位点与 Kd50 结合的 IC50 分别为 0.83 μM 和 0.31 μM。 Senexin A 抑制 HCT116 结肠癌细胞中依赖 β-连环蛋白的转录。它不具有皮质抑素的有效抗内皮细胞活性，并且不抑制 ROCK。
重组人CDK8/cyclin C复合物与ATP（5 μM）和合成肽底物（STAT1衍生，含Ser727位点）在反应缓冲液（pH 7.5）中孵育。加入系列浓度的Senexin A（0.001-10 μM），30°C孵育60分钟。荧光基激酶检测试剂盒检测磷酸化肽段，非线性回归分析计算IC50值 [1]
- CDK选择性实验：重组CDK1/cyclin B、CDK2/cyclin E和CDK4/cyclin D1在优化条件下与各自底物及Senexin A（0.1-50 μM）孵育。量化激酶活性以确定非靶点CDK的IC50值，证实对CDK8的选择性>100倍 [1]
细胞实验
使用条件培养基进行有丝分裂测定的条件培养基是通过洗涤和培养 MEF 48 小时而获得的，无需药物处理，或者未经处理或单独用 200 nM 阿霉素或与 1 μM Senexin A 组合处理 24 小时。将 A549 细胞铺板在 12 孔上添加培养基后，每孔含有 104 细胞的平板。 48小时后使用台盼蓝排除测定法对细胞进行计数。每个实验涉及至少三个光场中的细胞计数，并且一式三份进行。
抗增殖实验：HCT116和SW480细胞在添加胎牛血清的RPMI 1640培养基中培养，用Senexin A（0.1-20 μM）单药或联合奥沙利铂（0.5-10 μM）处理72小时。MTT法检测细胞活力；从剂量-反应曲线推导GI50/IC50值 [1]
- Western blot实验：HCT116细胞用Senexin A（0.5-1 μM）处理24小时，提取总蛋白，蛋白印迹用磷酸化STAT1（Ser727）、总STAT1和GAPDH（内参）抗体检测 [1]
- RT-PCR实验：HCT116细胞用奥沙利铂（2 μM）联合Senexin A（1 μM）处理24小时，提取总RNA并合成cDNA，实时定量PCR量化IL-8、CXCL1和VEGF mRNA水平（以GAPDH为内参）[1]
- 正常细胞毒性实验：CCD-18Co细胞接种于96孔板，用Senexin A（0.1-50 μM）处理72小时，MTT法检测细胞活力并计算CC50 [1]
动物实验
小鼠：每组五只小鼠接受 20 mg/kg Senexin A 或载体（80% 丙二醇）腹腔注射，每日一次，连续五天，作为 Taconic 公司 Senexin A 在 C57BL/6 小鼠中毒性研究的一部分。在第 3 天和第 6 天称量小鼠体重；在第 6 天处死小鼠。称量脑、肾、脾、胸腺、肺和肝脏的重量。从终末血样中计数白细胞总数、中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞[1]。
结直肠癌异种移植模型：将 HCT116 细胞（5×10⁶ 个细胞/只）皮下注射到 6-8 周龄的 BALB/c-nu 裸鼠体内，以建立异种移植瘤。当肿瘤体积达到 100-150 mm³ 时，将小鼠随机分为四组：对照组（载体组）、Senexin A 单药组（5 mg/kg，腹腔注射，每周两次）、奥沙利铂单药组（10 mg/kg，腹腔注射，每周一次）和联合用药组。药物溶于 DMSO，并用生理盐水稀释（最终 DMSO 浓度 ≤5%）后进行腹腔注射。治疗持续 4 周，每 3 天测量一次肿瘤体积。治疗结束后处死小鼠，收集肿瘤组织进行 IL-8、VEGF 和 CD31 的免疫组织化学分析[1]。转移实验：将 HCT116 细胞（2×10⁶ 个细胞/只）静脉注射到裸鼠体内，建立肺转移模型。一天后，小鼠接受 Senexin A（5 mg/kg，腹腔注射，每周两次）联合奥沙利铂（10 mg/kg，腹腔注射，每周一次）治疗，疗程为 4 周。取出肺组织，固定后，在显微镜下计数肺转移灶[1]。
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
Senexin A (≤10 μM) 对正常人结肠成纤维细胞 (CCD-18Co) 和乳腺上皮细胞 (MCF-10A) 的细胞毒性较低，72 小时后细胞存活率 >80% [1]
- 小鼠急性毒性：单次腹腔注射高达 50 mg/kg 的 Senexin A 未引起死亡或显著体重减轻（<5% 变化）[1]
- Senexin A (5 mg/kg，腹腔注射，每周两次，持续 4 周) 未在裸鼠中诱发显著的肝毒性或肾毒性，血清 ALT、AST 和肌酐水平均在正常范围内 [1]
参考文献

[1]. Cyclin-dependent kinase 8 mediates chemotherapy-induced tumor-promoting paracrine activities. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Aug 21;109(34):13799-804.
其他信息
Senexin A 是一种选择性小分子 CDK8 抑制剂，CDK8 是一种转录调节因子，可调节 STAT1 介导的基因表达 [1]。其抗肿瘤机制包括抑制 CDK8 介导的 STAT1 磷酸化，从而阻断化疗诱导的促肿瘤旁分泌因子（IL-8、CXCL1、VEGF）的转录 [1]。Senexin A 通过减少化疗诱导的促肿瘤微环境并抑制转移，增强化疗药物（奥沙利铂）在结直肠癌模型中的疗效 [1]。该药物对 CDK8 的选择性远高于其他 CDK，从而最大限度地减少了脱靶效应，使其具有良好的毒性特征 [1]。
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C17H14N4
分子量
274.32
精确质量
274.122
元素分析
C, 74.43; H, 5.14; N, 20.42
CAS号
1366002-50-7
相关CAS号
1366002-50-7
PubChem CID
56927063
外观&性状
White to off-white solid powder
LogP
3.229
tPSA
61.6
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
21
分子复杂度/Complexity
368
定义原子立体中心数目
0
SMILES
N#CC1C=CC2=NC=NC(NCCC3C=CC=CC=3)=C2C=1
InChi Key
XBJCNHGQFJFCOY-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C17H14N4/c18-11-14-6-7-16-15(10-14)17(21-12-20-16)19-9-8-13-4-2-1-3-5-13/h1-7,10,12H,8-9H2,(H,19,20,21)
化学名
4-(2-phenylethylamino)quinazoline-6-carbonitrile
别名
Senexin A
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: >50 mg/mL
Water: < 1mg/mL
Ethanol: >50 mg/mL
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (9.11 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 3.6454 mL 18.2269 mL 36.4538 mL
5 mM 0.7291 mL 3.6454 mL 7.2908 mL
10 mM 0.3645 mL 1.8227 mL 3.6454 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
+
计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

生物数据图片
  • Senexin A


    Effects of Senexin A on the induction of transcription by IPTG-inducible p21.

  • Senexin A


    Identification of CDK8 as a mediator of p21-induced transcription and target of SNX2-class compounds.

  • Senexin A


    Effects of p21 and CDK8 inhibitor on paracrine tumor-promoting activities.

  • Senexin A


    Effects of CDK8 inhibitor and clinical correlations of CDK8 expression in vivo.

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