MC4R ( EC50 = 0.27 nM ); MC4R ( Ki = 2.1 nM )

Setmelanotide/BIM-2493和BIM-2511在MC1R、MC3R和MC4R上表现出激动剂活性（表1）。表1显示了两种配体在人MC1R、MC3R、MC4R和MC5R上的受体亲和力（Ki）和活性（EC50）数据。这两种化合物在MC1R-MC4R上都表现出活性，但在MC5R上表现出较弱的活性（EC50>1μM），在小鼠MC2R上没有活性（EC50>10μM）。为了确定在啮齿动物中是否也观察到激动剂活性，研究人员评估了大鼠MC4R中的Ki和EC50。BIM-2493和BIM-2511的Ki数据和EC50数据在大鼠和人类MC4R中具有可比性（表1）。

黑素皮质激素受体激动剂在大脑中起作用，调节食物摄入和体重，并且独立于这些作用，影响胰岛素敏感性。这些实验研究了在外周给药时穿过血脑屏障的新型非选择性黑皮质素受体激动剂（Setmelanotide/BIM-2493、BIM-2511）的功能。用外周注射的黑皮质素激动剂治疗饮食诱导的肥胖C57BL/6J（B6）小鼠，可改善肥胖、高胰岛素血症（约50%）和脂肪肝疾病。使用B6黑皮质素-3和黑皮质素-4受体敲除小鼠（MC3RKO、MC4RKO）确定功能的特异性。用于这些测试的Chow喂食MC4RKO，而不是MC3RKO，表现出肥胖、高胰岛素血症和严重的肝脂肪变性，与参与脂肪生成的胰岛素刺激基因表达增加有关。与急性BIM-22493治疗相关的食物摄入量减少，以及与BIM-22511治疗14天相关的体重减轻，需要功能性MC4R，但不需要MC3R。然而，尽管BIM-22511治疗14天对MC4RKO的体重没有影响，甚至增加了累积食物摄入量，但仍然观察到空腹胰岛素显著降低（约50%）。尽管降低了胰岛素水平，但BIM-22511的慢性治疗并没有改善MC4RKO的肝脂肪变性，也没有影响肝脂肪生成基因的表达。总之，这些结果表明，外周给药的黑皮质素受体激动剂通过独立的途径调节体重、肝脏代谢和葡萄糖稳态。MC4R是黑皮质素激动剂诱导的体重减轻和肝脏代谢改善所必需的，但不是改善高胰岛素血症所必需的。具有MC4R活性的激动剂至少部分通过导致体重减轻来改善葡萄糖稳态，但其他黑皮质素受体可能具有治疗与肥胖相关的葡萄糖稳态异常的潜力。[1]

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在饮食诱导的肥胖非人类灵长类动物模型中，使用高选择性新型MC4R激动剂（Setmelanotide/BIM-2493或RM-493）治疗导致食物摄入量短暂减少（35%），治疗8周后体重持续减轻（13.5%）。与体重减轻一致，这些动物显著降低了肥胖，改善了葡萄糖耐量。重要的是，我们没有观察到BIM-22493治疗的血压或心率增加。相比之下，用LY2112688治疗，一种MC4R激动剂，以前被证明可以增加人类的血压和心率，导致血压和心率升高，同时适度减少食物摄入量。这些研究表明，不同的黑皮质素肽药物可能具有截然不同的疗效和副作用[2]。

人MC1R、MC3R、MC4R和MC5R的放射配体结合分析[1]
细胞膜由稳定表达人黑皮质素受体亚型（MC1R、MC3R、MC4R和MC5R）的CHO-K1细胞制备。它们在pH 7.4的50 mM Tris-HCl中以1-10μg蛋白质/孔的浓度孵育，含有0.2%BSA、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2和0.1 mg/mL杆菌肽，待测化合物浓度增加，0.1-0.3 nM[125I]-NDP-α-MSH在37°C下孵育90-120分钟，具体取决于受体亚型。通过用0.1%（w/v）PEI预浸的GF/C玻璃纤维过滤器过滤，分离游离[125I]-NDP-α-MSH。在0-4°C下用50 mM Tris-HCl（pH 7.4）洗涤过滤器三次，并使用Perkin-Elmer Topcount闪烁计数器测定放射性。

细胞内cAMP测定[2]
通过电化学发光（ECL）测定细胞内cAMP水平。将稳定表达人MC1R、MC3R、MC4R和MC5R的CHO-K1细胞悬浮在含有0.5 mM IBMX和0.2%BSA的RMPI 1640中。将它们分配（每孔7000个细胞）在含有集成碳电极并涂有抗cAMP抗体的多阵列板（MSD）中。在37°C下孵育40分钟，加入越来越高浓度的化合物。然后，裂解细胞并加入2.5nM TAG钌标记的环AMP（MSD）。90分钟后，使用Sector Imager 6000阅读器（MSD）通过ECL检测测定环AMP水平。NDP-MSH用作参考化合物。最大cAMP刺激水平比基础水平高12至20倍，具体取决于受体亚型。

渗透泵植入术[1]
小鼠经手术植入14天渗透泵（Alzet）。泵内装有0.9%生理盐水或溶于0.9%生理盐水加0.1%牛血清白蛋白（BSA）的激动剂。α-MSH类似物（Setmelanotide/BIM-22493、BIM-22511）由Biomeasure Inc., IPSEN（美国马萨诸塞州米尔福德）合成。小鼠用异氟烷气体麻醉，剃除肩胛间区背部皮肤毛发并进行消毒。在肩胛骨上方做一个小切口，用钝头镊子在肩胛间区撑开一个小空间。植入泵后，用金属夹缝合切口。

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葡萄糖耐量试验[1]
小鼠禁食过夜后称重，并预先注射黑皮质素激动剂SetmelanotideBIM-22493。注射前，使用OneTouch血糖仪从尾部取少量血液样本测量基础血糖水平。随后腹腔注射2 g/kg体重的D-葡萄糖。分别于注射后15、30、60和120分钟测量血糖水平。试验过程中小鼠未被限制活动。

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实验1：DIO动物的慢性治疗。[1]
本研究使用了12只成年（9-11岁）雄性恒河猴，体重范围为9-19 kg。猴子被单独饲养在笼子里，每日喂食高脂饮食（HFD：32% 的能量来自脂肪；定制饮食 5A1F；Test Diet，Richmond，IN），并辅以高能量密度的食物。这些动物在本次研究前已接受高脂饮食喂养约 1.5 年。其中 9 只动物肥胖、胰岛素抵抗且患有高血压，被归类为饮食敏感性（表 1）。3 只动物体重、脂肪含量和血压均正常，被归类为饮食抵抗性。在氯胺酮镇静（5 mg/kg）下，将微型泵（型号 2ML2；Alzet，Cupertino，CA）皮下植入肩胛区域，植入时间为两周。动物植入装有赋形剂（0.9%生理盐水、2%热灭活非人灵长类动物[NHP]血清和5% N,N-二甲基乙酰胺）的微型泵4周（2周后更换泵），以获得基线值。在研究第0天，所有动物均植入一个为期2周的微型泵，泵内含有0.5 mg/kg/天的Setmelanotide/BIM-22493（溶于0.9%生理盐水、2%热灭活NHP血清和5% N,N-二甲基乙酰胺）。研究设计概述见补充图1。

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实验2：黑皮质素激动剂LY2112688对食物摄入量和心率的影响。 [1]
在完成Setmelanotide/BIM-22493治疗（0.17 mg/kg/天治疗结束后超过8周）后，从实验1中描述的12只动物中选取8只对饮食敏感且遥测装置工作正常的动物。这些动物接受连续三周的治疗，每周一次，每次治疗之间间隔一周的载体治疗，治疗顺序如下：首先接受LY2112688（0.17和0.5 mg/kg/天）治疗，然后接受Setmelanotide/BIM-22493（0.5 mg/kg/天）治疗作为对照。记录活性治疗期间的食物摄入量和心血管测量数据。

吸收、分布和排泄
赛美拉诺肽的达峰时间 (Tmax) 为 8 小时。
皮下注射 3 毫克赛美拉诺肽后，39% 以原形化合物的形式经尿液排出。
赛美拉诺肽的表观分布容积为 48.7 升。
皮下注射 3 毫克赛美拉诺肽的估计清除率为 4.86 升/小时。

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代谢/代谢物
预计赛美拉诺肽将代谢为小肽和氨基酸。

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生物半衰期
赛美拉诺肽的消除半衰期约为 11 小时。

肝毒性
在针对遗传性肥胖症的塞美拉诺肽小型开放标签临床试验中，未报告血清转氨酶或胆红素水平异常。一名患者出现胆囊炎，但被认为与治疗无关。自塞美拉诺肽获批并投入临床应用以来，尚未有已发表的临床上明显的肝损伤病例归因于塞美拉诺肽治疗，但有报道称治疗期间血清转氨酶水平升高。因此，塞美拉诺肽治疗尚未与临床上明显的肝损伤相关联，但其临床应用经验总体有限。
可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。

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蛋白结合率
塞美拉诺肽的蛋白结合率为79.1%。

[1]. Analysis of the therapeutic functions of\nnovel melanocortin receptor agonists in MC3R- and MC4R-deficient\nC57BL/6J mice. Peptides. 2009 Oct;30(10):1892-900

[2]. Chronic treatment with a melanocortin-4\nreceptor agonist causes weight loss, reduces insulin resistance, and\nimproves cardiovascular function in diet-induced obese rhesus macaques.\nDiabetes. 2013 Feb;62(2):490-7.

[3]. Melanocortin-4 receptor modulators for the treatment of obesity: a\npatent analysis (2008-2014). Pharm Pat Anal. 2015;4(2):95-107.

Setmelanotide是首个可用于治疗促阿片黑素皮质激素原、前蛋白亚基蛋白酶/kexin 1型或瘦素缺乏症患者的药物。它是一种黑皮质素4受体激动剂。早期尝试激动MC4R的药物（例如LY2112688）虽然能有效减轻体重，但也会导致血压和心率升高。其他早期治疗方法包括胃旁路手术。服用setmelanotide的患者平均每周减重0.6公斤。Imcivree于2018年11月19日获得EMA孤儿药资格认定，并于2020年11月25日获得FDA批准。2023年5月4日，它获得加拿大卫生部批准。
Setmelanotide是一种黑皮质素4受体激动剂。塞美拉诺肽的作用机制是作为黑皮质素4受体激动剂。
塞美拉诺肽是一种黑皮质素4受体激动剂，用于治疗因黑皮质素通路基因缺陷引起的罕见遗传性肥胖症的成人和儿童的慢性体重管理。塞美拉诺肽治疗与血清转氨酶或胆红素升高，或临床上明显的肝损伤病例无关。
另见：醋酸塞美拉诺肽（其活性成分）。盐酸赛美拉诺肽（活性成分）。

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药物适应症
赛美拉诺肽适用于6岁及以上因促阿片黑素细胞皮质激素原 (POMC) 缺乏、促蛋白枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型 (PCSK1) 缺乏或瘦素受体 (LEPR) 缺乏而导致肥胖的患者的慢性体重管理。这些肥胖需经已批准的检测证实存在POMC、PCSK1或LEPR基因变异，且这些变异被解读为致病性、可能致病性或意义未明。这些疾病会影响MC4R信号通路。赛美拉诺肽也适用于6岁及以上因巴德-比德尔综合征导致肥胖的患者的慢性体重管理。据报道，该药物对被归类为良性或可能良性的 POMC、PCSK1 或 LEPR 变异患者，以及上述未列出的其他类型肥胖症患者无效。
Imcivree® 适用于治疗与基因确诊的 Bardet-Biedl 综合征 (BBS)、双等位基因促阿片黑素皮质激素原 (POMC)（包括 PCSK1）功能丧失或双等位基因瘦素受体 (LEPR) 功能丧失相关的肥胖症和饥饿感控制，适用于 6 岁及以上成人和儿童。
治疗食欲和一般营养障碍

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作用机制
胃肠道中的胃饥饿素和其他饥饿信号刺激食欲刺激神经元，从而刺激刺鼠相关蛋白的释放。与刺鼠相关的蛋白抑制黑皮质素4受体（MC4R）的激活，直到胰岛素或瘦素等饱腹信号刺激厌食神经元。胰岛素和瘦素刺激POMC衍生的黑皮质素肽α-黑素细胞刺激激素的产生，后者是MC4R的配体。促食欲神经元和厌食神经元均含有前激素转化酶1/3（PC1/3），该酶由前蛋白枯草杆菌蛋白酶/kexin 1型基因编码。PC1/3可激活多种肽类激素前体，包括α-黑素细胞刺激激素。塞美拉诺肽是一种源自促阿片黑素皮质激素的肽，是MC4R的激动剂。它是一种比内源性α-促黑素细胞激素效力高约20倍的MC4R激动剂，EC50为0.27 nM。通过直接激动MC4R，MC4R信号通路上游的基因缺陷无法抑制饱腹感，从而减少食物摄入，达到减肥的目的。MC4R是一种由332个氨基酸组成的G蛋白偶联受体（G-PCR）。尽管setmelanotide治疗缺乏心血管不良反应的机制尚不完全清楚，但人们认为早期的MC4R拮抗剂激活了多种G蛋白信号通路。早期靶向G-PCR的药物要么以高亲和力结合高度保守的正构结合位点，要么以高特异性结合保守性较低的变构位点。 Setmelanotide 是一种非典型双位点配体，可与正构位点和假定的变构结合位点相互作用，从而兼具高亲和力和特异性。
SETMELANOTIDE 是一种蛋白质药物，其临床试验阶段最高为 IV 期（涵盖所有适应症），于 2020 年首次获批，用于治疗肥胖症，并有 4 个在研适应症。

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总之，这些实验证明了两种新型黑皮质素受体激动剂的应用。我们的数据表明，MC4R 是使用这些化合物进行体重减轻所必需的。然而，其他黑皮质素受体的活性可能独立于 MC4R 和体重减轻，显著改善胰岛素敏感性。[1]总之，我们描述了一种 MC4R 激动剂 BIM-22493（也称为 RM-493），该激动剂在长期皮下输注后，可减少食物摄入和脂肪堆积，并使总体重显著下降 13.5%。研究发现，葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和瘦素水平均有所改善。此外，我们发现，使用BIM-22493激活黑皮质素系统后，通过微型泵给药时，血压或心率不会立即发生变化；事实上，体重减轻后，心血管功能总体上得到了长期改善。未来需要开展人体研究，以确定BIM-22493作为抗肥胖疗法的有效性。[2]

C₄₉H₆₈N₁₈O₉S₂

1117.31

1116.485

920014-72-8

Setmelanotide TFA;1504602-49-6; 1301120-74-0 (pamoate); Setmelanotide acetate;2759937-80-7

11993702

Ac-Arg-Cys(1)-D-Ala-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys(1)-NH2; N-acetyl-L-arginyl-L-cysteinyl-D-alanyl-L-histidyl-D-phenylalanyl-L-arginyl-L-tryptophyl-L-cysteinamide (2->8)-disulfide

RCAHFRWC

Typically exists as White to off-white solid at room temperature

1.5±0.1 g/cm3

1.728

-2.36

500

15

14

18

78

2130

8

C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)N)CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC2NC=NC=2)C(=O)N[C@H](CC2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C1=CNC2C=CC=CC1=2

HDHDTKMUACZDAA-PHNIDTBTSA-N

InChI=1S/C49H68N18O9S2/c1-26-41(70)63-37(20-30-22-55-25-59-30)46(75)64-35(18-28-10-4-3-5-11-28)44(73)62-34(15-9-17-57-49(53)54)43(72)65-36(19-29-21-58-32-13-7-6-12-31(29)32)45(74)66-38(40(50)69)23-77-78-24-39(47(76)60-26)67-42(71)33(61-27(2)68)14-8-16-56-48(51)52/h3-7,10-13,21-22,25-26,33-39,58H,8-9,14-20,23-24H2,1-2H3,(H2,50,69)(H,55,59)(H,60,76)(H,61,68)(H,62,73)(H,63,70)(H,64,75)(H,65,72)(H,66,74)(H,67,71)(H4,51,52,56)(H4,53,54,57)/t26-,33+,34+,35-,36+,37+,38+,39+/m1/s1

(4R,7S,10S,13R,16S,19R,22R)-22-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-13-benzyl-10-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-16-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-7-(1H-indol-3-ylmethyl)-19-methyl-6,9,12,15,18,21-hexaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20-hexazacyclotricosane-4-carboxamide

RM-493 ;Imcivree; RM493; Setmelanotide; 920014-72-8; BIM-224,93; Setmelanotida; Setmelanotide acetate; UNII-N7T15V1FUY; N7T15V1FUY; BIM 22493; IRC-022493; RM493; BIM22493; IRC 022493; RM 493; BIM-22493; IRC022493

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

DMSO: ~100 mg/mL (~89.5 mM)
Water: ~100 mg/mL
Ethanol: ~100 mg/mL