| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
S1PR1 ( EC50 = 13.8 nM )
SEW2871 selectively targets the S1P1 receptor (S1PR1) with high affinity (EC50 = 13.8 nM). It does not activate S1P2, S1P3, S1P4, or S1P5 receptors at concentrations up to 10 µM. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
SEW2871通过上调人肝星状细胞系LX-2细胞中平滑肌α-肌动蛋白、I型和III型前胶原蛋白以及总胶原蛋白含量，增强细胞迁移能力[2]。体外实验表明，SEW2871能以13.8 nM的EC50值激活S1P1受体，进而激活ERK等下游信号通路。它是一种细胞渗透性化合物。结合实验证实了其对S1P1受体的选择性优于其他S1P受体。
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| 体内研究 (In Vivo) |
SEW2871（20 mg/kg，灌胃，每日一次，持续 2 周）可改善 IL-10–/– 小鼠已建立的实验性导管炎 [3]。SEW2871（0.5 mg/kg，腹腔注射，每日一次）和 SEW2871（0-0.3 mg/kg，静脉注射，持续 2 周）可抑制阿尔茨海默病轨迹模型中的淀粉样蛋白 β (Aβ1-42)，该模型可诱导空间记忆障碍和海马神经元丢失 [2]。SEW2871 还可通过产生必要的肺泡和血管间隔保护作用，减轻 C57Bl/6 小鼠中 LPS 诱导的急性应激性肺损伤 [2]。 SEW2871 可降低电极内 CD4+ T 细胞的呼吸作用，并有效保护心血管短路动物模型：IL-10–/–（白细胞介素 (IL)-10 基因缺陷）小鼠、克罗恩病 (CD) 小鼠模型 [3] 剂量：20 mg/kg 给药方法：灌胃，每日一次，持续 2 周 结果：IL-10–/– 小鼠的结肠炎得到缓解，这与血清淀粉样蛋白 A 浓度降低、结肠 MPO 浓度降低、外周 CD4+CD45+ T 细胞耗竭以及 T 细胞归巢至结肠固有层有关。 SEW2871抑制1型辅助性T细胞（Th1）和Th17细胞的典型细胞因子和p-STAT-3表达，并显著降低TNF-α、IFN-γ、IL-1β和IL-17A mRNA水平。
体内实验表明，SEW2871可减少血液中淋巴细胞的数量，这是S1P1激动剂的典型作用。它被用于糖尿病、阿尔茨海默病、肝纤维化和炎症等相关研究。 |
| 酶活实验 |
受体结合测定[2]
在96孔板中，将[33P]-S1P（终浓度为83 pM）加入到S1P或AFD(R)的系列稀释液中。加入25 μg S1P1-CHO细胞膜蛋白，在200 μl测定缓冲液（50 mM HEPES [pH 7.5]、5 mM MgCl2、1 mM CaCl2、15 mM氟化钠和1%无脂肪酸牛血清白蛋白）中启动测定。将结合混合物在室温下孵育 60 分钟，然后按照所述方法通过 Packard GF/B 滤板过滤终止反应。 Rac 激活测定[2] 将细胞在无血清培养基中饥饿 16 小时，然后在含 0.1% 无脂肪酸 BSA 的无血清培养基中用 S1P（50 nM、500 nM 或载体对照）或 SEW2871（500 nM、5 μM 或载体对照）刺激。分别在 2 分钟和 5 分钟时，用 500 μl 冰冷的裂解缓冲液（50 mM Tris [pH 8.0]、500 mM NaCl、0.5% NP-40、1 mM EDTA、1 mM MgCl2 和蛋白酶抑制剂混合物）裂解细胞，该缓冲液中含有 20 μg GST 标签的 p21 激活蛋白激酶 1 (PAK1) 的 p21 结合域 [47]。将细胞裂解液在 4°C 下以 16,000 × g 离心 3 分钟，并向上清液中加入 40 μl 预洗的 50% GSH-琼脂糖珠。将混合物在 4°C 下孵育 30 分钟，然后用裂解缓冲液洗涤珠子两次。最后用 SDS 上样缓冲液洗脱结合在珠子上的蛋白质。活化的Rac GTP酶通过Western印迹法用小鼠单克隆抗Rac抗体进行检测。 膜制备和受体活化分析[2] 如前所述，从表达人S1P1的CHO细胞中制备膜，用于配体和35S-GTPγS结合研究。对于35S-GTPγS结合分析，将S1P、AFD(R)、SEW2871、SEW2905或SEW2898的系列稀释液加入膜中（1至10 μg蛋白/孔），并按所述进行分析。 SEW2871的体外酶/受体结合分析包括使用表达人或鼠S1P1受体的细胞膜进行放射性配体结合研究。通过测定化合物置换特定放射性标记的S1P1配体（例如[³³P]S1P或[³H]S1P）的能力来确定结合亲和力（Ki）。通过GTPγS结合试验评估功能活性，以测定受体激活（EC50）。 |
| 细胞实验 |
Western Blotting[2]
将对照 CHO 细胞和稳定转染人 S1P1 或 S1P3 的 CHO 细胞接种于 6 孔板中，在含 10% FBS 的完全 RPMI1640 培养基中培养至 50% 汇合度。细胞经 16 小时血清饥饿处理后，用 S1P、AFD(R) 或 SEW2871 刺激，刺激液为含 0.1% 无脂肪酸 BSA 的无血清培养基，浓度各不相同。分别在 5 分钟、1 小时或 4.5 小时后，用含有 50 mM Tris (pH 8.0)、125 mM NaCl、20 mM CHAPS、2 mM 二硫苏糖醇、1 mM EDTA、2 mM Na3VO4、10 mM NaF、1 mM PMSF 和蛋白酶抑制剂混合物的裂解液裂解细胞。为了研究百日咳毒素 (PTx) 的抑制作用，在激动剂刺激前，将细胞与终浓度为 100 ng/ml 的 PTx 孵育 3 小时。细胞裂解液经 10% SDS-PAGE 电泳分离后，用小鼠单克隆抗磷酸化 ERK1/2 抗体和兔多克隆抗磷酸化 Akt 抗体（BD Biosciences）进行 Western 印迹分析。总 ERK1 和 ERK2 用兔亲和纯化的多克隆抗 ERK 抗体检测，总 Akt 用兔亲和纯化的多克隆抗 Akt1 抗体检测。pERK1、pERK2 和 pAkt 的条带强度通过图像分析进行定量。 pERK1/2 和 pAkt 的含量已根据 ERK1/2 和 Akt 的总量进行标准化。 受体内化和再循环[2] 将稳定转染 GFP 标记的 S1P1 的 HEK293 细胞在含 2% 活性炭处理的血清的 DMEM 培养基中培养 2 天 [28]。用环己酰亚胺 (15 μg/ml) 预处理细胞 30 分钟以阻断新 S1P1 的合成，然后用 100 nM S1P、FTY720-磷酸、500 nM SEW2871 或 SEW2898 刺激 30 分钟。洗涤细胞，并更换为不含环己酰亚胺的 DMEM 培养基，并在指定时间点进行孵育。在每个时间点，对回收受体的荧光强度进行定量，并以占对照组的百分比表示。 使用表达S1P1受体的细胞系（例如CHO或HEK-293细胞）进行SEW2871的体外细胞实验。用该化合物处理细胞后，通过Western blot或ELISA检测下游信号通路（例如ERK磷酸化或cAMP调节）的激活情况。此外，还使用荧光标记的受体研究了该化合物诱导受体内化的能力。 |
| 动物实验 |
IL-10–/–（白细胞介素 (IL)-10 基因缺陷）小鼠，一种克罗恩病 (CD) 小鼠模型
20 mg/kg 灌胃，每日一次，持续 2 周 SEW2871 溶于 100% 二甲基亚砜，并用 50% Tween 20 稀释后使用。我们选择灌胃给予 SEW2871 的剂量（20 mg/kg/天，持续 2 周），该剂量耐受性良好，正如 Lien 等人先前报道的那样26。简而言之，小鼠分为三组：（i）治疗组：IL-10–/– 小鼠灌胃给予 SEW2871（20 mg/kg/天）；（ii）对照组：IL-10–/– 小鼠灌胃给予等体积的蒸馏水； (iii) WT组：WT小鼠也接受等体积的蒸馏水。给药后，用戊巴比妥钠过度麻醉处死小鼠，并采集其血液和结肠用于实验[3]。 SEW2871的体内动物实验通常使用自身免疫性疾病（例如，实验性自身免疫性脑脊髓炎，EAE）的小鼠模型或器官纤维化模型。该化合物经口服给药，并评估其对淋巴细胞迁移、疾病严重程度和组织病理学的影响。例如，在EAE模型中，测量该化合物降低临床评分和减少炎症细胞浸润中枢神经系统的能力。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SEW2871 具有口服活性，表明其生物利用度良好。其药代动力学特性已在临床前动物模型中得到表征，结果显示口服给药后可实现全身暴露。该药物旨在穿透组织并在体内调节 S1P1 受体活性。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
公开资料中并未提供关于SEW2871的全面毒理学数据。作为一种研究化合物，其安全性已在特定疾病的动物模型中进行评估。现有文献中未报道这些研究中使用的剂量会产生显著毒性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
5-[4-苯基-5-(三氟甲基)-2-硫代苯基]-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,4-恶二唑是一种恶二唑环状化合物。SEW2871 是一种选择性鞘氨醇-1-磷酸酯 1 型受体 (S1P1) 激动剂，已被证明可通过减少小鼠体内 CD4+ T 细胞浸润来有效保护肾脏免受缺血再灌注损伤。然而，SEW2871 对结肠炎的影响尚不明确。本研究旨在探讨 SEW2871 对白细胞介素 (IL)-10 基因缺陷 (IL-10-/-) 小鼠（克罗恩病 (CD) 小鼠模型）已建立的结肠炎的影响。本研究采用灌胃法，以 20 mg/kg/天的剂量，连续两周给予 IL-10(-/-) 小鼠 SEW2871。本研究评估了结肠炎的严重程度、血清淀粉样蛋白A水平、组织髓过氧化物酶（MPO）水平、血液和固有层（LP）中的T细胞计数以及促炎细胞因子的产生。此外，还评估了从固有层分离的淋巴细胞中磷酸化信号转导和转录激活因子（STAT）-3（p-STAT-3）的表达。在IL-10(-/-)小鼠中，SEW2871给药两周后，可改善已建立的结肠炎，表现为血清淀粉样蛋白A浓度降低、结肠MPO浓度降低、外周CD4(+)CD45(+) T细胞减少以及T细胞向固有层的归巢减少。此外，SEW2871治疗还抑制了1型辅助性T细胞（Th1）和Th17细胞典型细胞因子以及p-STAT-3的表达。 SEW2871治疗改善了IL-10(-/-)小鼠建立的实验性结肠炎，这可能为人类克罗恩病(CD)提供一种新的治疗选择。[1]
使用S1P(1)选择性纳摩尔激动剂SEW2871证实了鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体S1P(1)在调节淋巴细胞迁移中的关键作用。尽管缺乏带电荷的头部基团，四芳香化合物SEW2871仍可通过疏水相互作用和离子-偶极相互作用与S1P(1)结合并激活它。与FTY720-磷酸诱导的受体降解不同，S1P和SEW2871均能激活ERK、Akt和Rac信号通路，并诱导S1P(1)内化和再循环。S1P和SEW2871通过受体再循环刺激淋巴细胞迁移。对S1P(1)的建模和诱变研究表明，与S1P头部基团结合的残基对于S1P和SEW2871激活激酶至关重要。因此，SEW2871在所有检测到的信号通路中都重现了S1P的作用，并且与关键的头部基团结合受体残基存在重叠的相互作用，这表明它用离子-偶极相互作用取代了盐桥相互作用。[2]鞘氨醇-1-磷酸(S1P)最初被发现是一种细胞内第二信使，但随后意外地发现S1P也具有第一信使的作用，这最终促成了其G蛋白偶联受体S1P₁₋₅的克隆。S1P受体的分子鉴定为研究这种脂质介质的病理生理学开辟了新的途径。体外细胞和分子研究以及在基因缺陷小鼠体内的研究阐明了S1P受体的细胞信号通路及其病理生理意义。另一项意外发现是芬戈莫德（FTY720）可以调节S1P受体，这加速了该领域的药物研发。芬戈莫德于2010年获批上市，成为首个获批用于治疗复发缓解型多发性硬化症的口服活性药物。目前，芬戈莫德在其他疾病中的应用正在进行临床试验。此外，一些具有更佳药代动力学特性和更少副作用的选择性更高的S1P受体调节剂正在研发中。其中一些药物正在进行临床试验，用于治疗多发性硬化症以及其他自身免疫性和炎症性疾病，例如银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性肌炎、皮肌炎、肝功能衰竭、肾功能衰竭、急性卒中和移植排斥反应。本文作者将探讨靶向S1P受体的药物研发的最新进展，并重点介绍其潜在的临床应用。[3] SEW2871是一种广泛用于研究S1P1受体生物学功能及其在免疫细胞迁移、炎症和疾病中作用的研究工具。它并非获批药物。其对S1P1的高选择性使其成为区分S1P1介导效应与其他S1P受体介导效应的宝贵化合物。 |
| 分子式 |
C20H10F6N2OS
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|---|---|
| 分子量 |
440.3616
|
| 精确质量 |
440.041
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| 元素分析 |
C, 54.55; H, 2.29; F, 25.89; N, 6.36; O, 3.63; S, 7.28
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| CAS号 |
256414-75-2
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| 相关CAS号 |
256414-75-2
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| PubChem CID |
4077460
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| 外观&性状 |
White to light yellow solid powder
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| 密度 |
1.4±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
490.3±55.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
94.5-95.3ºC
|
| 闪点 |
250.3±31.5 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±1.2 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.535
|
| LogP |
8.42
|
| tPSA |
67.16
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
0
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
10
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
| 重原子数目 |
30
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| 分子复杂度/Complexity |
583
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S1C(C2=NC(C3C([H])=C([H])C([H])=C(C(F)(F)F)C=3[H])=NO2)=C([H])C(C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C=2[H])=C1C(F)(F)F
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| InChi Key |
OYMNPJXKQVTQTR-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C20H10F6N2OS/c21-19(22,23)13-8-4-7-12(9-13)17-27-18(29-28-17)15-10-14(11-5-2-1-3-6-11)16(30-15)20(24,25)26/h1-10H
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| 化学名 |
5-[4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole
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| 别名 |
SEW2871; SEW2871; 256414-75-2; SEW2871; SEW 2871; 5-[4-Phenyl-5-(trifluoromethyl)-2-thienyl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole; SEW-2871; 5-(4-Phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-1,2,4-oxadiazole; 5-[4-phenyl-5-(trifluoromethyl)thiophen-2-yl]-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole; MFCD00096600; SEW2871
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ~25 mg/mL (~56.8 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (4.72 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2709 mL | 11.3543 mL | 22.7087 mL | |
| 5 mM | 0.4542 mL | 2.2709 mL | 4.5417 mL | |
| 10 mM | 0.2271 mL | 1.1354 mL | 2.2709 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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