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SF2523

别名: SF2523; SF-2523; SF 2523 3-(2,3-二氢-1,4-苯并二恶英-6-基)-5-(4-吗啉基)-7H-噻吩并[3,2-b]吡喃-7-酮
目录号: V2969 纯度: ≥98%
COA 产品数据 产品说明书 SDS
SF2523 (SF-2523; SF 2523) 是一种新型、选择性和有效的 PI3K-BRD4 双重抑制剂，具有潜在的抗癌活性。
SF2523 CAS号: 1174428-47-7
产品类别: PI3K
产品仅用于科学研究，不针对患者销售
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产品说明书
产品描述
SF2523 (SF-2523; SF 2523) 是一种新型、选择性和有效的 PI3K-BRD4 双重抑制剂，具有潜在的抗癌活性。其对 PI3K、PI3K、DNA-PK、BRD4 和 mTOR 的 IC50 值分别为 34 nM、158 nM、9 nM、241 nM 和 280 nM。由于 SF2523，BRD4 无法结合 MYCN 启动子 PS1/PS2。它抑制许多神经母细胞瘤细胞系中的 M1-M2 转变并降低 p-AKT 和 N-MYC 水平。经 SF2523 处理后，MYCN 和 MYCN 靶标 Cyclin D1 的蛋白质水平较低。它还通过阻止 AKT Ser473 磷酸化来阻止 AKT 激活。体外和体内 PI3K/BRD4 信号传导受到双重作用抑制剂 SF2523 的损害，SF2523 还提供最大的 MYC 下调。同时抑制 PI3K 和 BRD4 可阻止 MYC 表达和激活，促进 MYC 降解，并显着减少癌细胞的生长和转移。这些结果的结合表明，双活性抑制剂是一种非常有前途的先导化合物，可用于创造全新的抗癌疗法。
生物活性&实验参考方法
靶点
PI3Kα (IC50 = 34 nM); PI3Kγ (IC50 = 158 nM); BRD4 (BD1) (IC50 = 241 nM); DNA-PK (IC50 = 9 nM); mTOR (IC50 = 280 nM)
SF2523 targets bromodomain-containing protein 4 (BRD4) (IC50 = 37 nM for BRD4 BD1; IC50 = 126 nM for BRD4 BD2) and cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) (IC50 = 42 nM) [1]
SF2523 targets BRD4 and CDK9 [2]
SF2523 targets BRD4 (IC50 = 37 nM for BRD4 BD1) and CDK9 (IC50 = 42 nM) [3]
体外研究 (In Vitro)
SF2523 阻断 BRD4 与 MYCN 启动子 PS1/PS2 的结合。它抑制许多神经母细胞瘤细胞系中的 M1-M2 转变并降低 p-AKT 和 N-MYC 水平。 SF2523 治疗可降低 MYCN 和 Cyclin D1（MYCN 靶标）的蛋白水平，并通过阻止 AKT Ser473 磷酸化来阻止 AKT 激活。 SF2523 与整个 BRD4 强烈相互作用 (Kd = 140 nM)，与其第一个 BD (BD1) (Kd = 150 nM) 相互作用类似，但它与 BRD4 的第二个 BD (BD2) 的结合较弱 (Kd = 710 nM)。根据SF2523与其他蛋白BD的结合亲和力的比较，它与BRD4、BRD2和BRD3的BD的结合程度相当好，与CECR2和BRDT的BD的结合程度中等，但与其他BD的结合要弱得多[3]。
1.SF2523强力抑制BRD4 BD1/BD2与乙酰化组蛋白H4（H4K16ac）结合，IC50值分别为37 nM和126 nM；它抑制CDK9/环蛋白T1激酶活性，IC50为42 nM，显示出对BRD4和CDK9的双重抑制活性。[1]
2.SF2523在一组癌细胞系（AML、MM、DLBCL、实体瘤）中表现出抗增殖活性，IC50值范围为0.1 μM到1.2 μM；在MV4-11（AML）和RPMI-8226（MM）细胞中，在1 μM时观察到最大生长抑制（>90%）[1]
3. Western blot分析显示，SF 2523（0.1-1μM）以浓度依赖性方式下调MV 4-11细胞中c-Myc、MCL-1和XIA AP蛋白的表达，还降低了CDK 9下游靶点Ser 2（pSer 2）上[1]
4.SF2523诱导MV4-11细胞凋亡（膜联蛋白V/PI染色），EC50为0.3μM;与载体对照相比，caspase-3/7 活性在 1 μM 时提高了 3.5 倍[1]
5. 在原发性AML患者原始细胞中，《strong》SF2523《/strong》（0.5μM）抑制细胞活力65%，并减少c-Myc/MCL-1的表达，它对正常骨髓单个核细胞的毒性最小（1μM时活力下降《15%）。[1]
6.SF2523（0.1-1μM）抑制MV 4-11细胞的整体转录，用5-乙炔基尿苷掺入法测定；转录抑制与BRD 4/CDK 9双重抑制相关[3]
7.SF2523与BCL-2抑制剂合用时对AML细胞系有协同抗增殖活性（在0.1μM时SF2523+0.1μM时CI<0.8）[2]
体内研究 (In Vivo)
SF2523 阻断自发转移和肿瘤生长。 SF2523已在以下4种动物模型中证明了无毒性的动物疗效结果：原位胰腺模型、多发性骨髓瘤模型、肾细胞癌模型、神经母细胞瘤异种移植模型[2]。在体内，SF2523 靶向 PI3K 和 BRD4 驱动的致癌途径。与等效 PI3K 抑制剂和 BRD4 抑制剂的组合相比，SF2523 在体内对宿主生物体的毒性较小[3]。
1. 在MV4-11 AML异种移植小鼠模型（NOD/SCID小鼠）中，腹腔注射SF2523（50 mg/kg每日一次，持续14天）比车辆对照组减少了85%的肿瘤体积（p<0.001）；肿瘤生长抑制伴随着肿瘤组织中c-Myc/MCL-1表达的减少和切割caspase-3的增加。[1]
2.SF2523（50 mg/kg，i.p.）提高了MV4-11异种移植小鼠的总体存活率（中位存活:42天 vs 载体28天，p<0.01）[1]
3. 在一项复发/难治性AML的患者来源的异种移植（PDX）模型中，SF2523（50 mg/kg，i.p. qd×14）减少了70%的骨髓母细胞计数，并下调了骨髓样本中c-Myc/MCL-1的表达。[3]
4.SF2523（50 mg/kg，i.p.）在异种移植小鼠中显示出最小的体重减轻（<5%），表明低体内毒性[1]
5. 在DLBCL异种移植模型（OCI-LY10细胞）中，SF2523（50 mg/kg，i.p.，qd=14）使肿瘤体积减少75%，中位生存期延长35%[2]
酶活实验
SF2523 是一种新型、选择性、有效的 PI3K-BRD4 双重抑制剂，对 PI3Kα、PI3Kγ、DNA-PK、BRD4 和 mTOR 的 IC50 分别为 34 nM、158 nM、9 nM、241 nM 和 280 nM。
1. 使用AlphaLISA检测法评估SF2523 对BRD4 BD1/BD2结合H4K16ac的抑制作用；将重组BRD4 BD1/BD2蛋白与生物素标记的H4K16ac肽和SF2523 （0.01-10 μM）在室温下共孵育1小时；测量AlphaLISA信号，以生成浓度响应曲线并计算IC50值[1]
2. 通过激酶活性测定来测量SF2523对CDK9/周期蛋白T1的抑制作用；重组的CDK9/周期蛋白T1与ATP（10 μM）和一种荧光肽底物共同孵育，然后将SF2523 （0.01-10 μM）加入反应混合物中；通过测量磷酸化底物的荧光强度来定量激酶活性，并计算IC50值[1]
3. 此文献中未描述SF2523的详细酶测定步骤[2]
4. 使用表面等离子体共振（SPR）分析来确认SF2523与BRD4 BD1的直接结合；BRD4 BD1蛋白被固定在传感器芯片上，然后向芯片中注入SF2523 （0.1-10 μM）；结合亲和力（KD = 32 nM）是根据感测图计算得出的[3]
细胞实验
SKNBE2 细胞血清饥饿 4 小时，用 50 ng/mL IGF 刺激，并用 1 μM JQ1、5 μM SF2523、10 μM SF1126、1 μM BKM120、1 μM BEZ235 或 200 nM CAL101 处理 24 小时。从收获的细胞中提取总 RNA 后进行 RT-PCR。
1. 将癌细胞株（MV 4-11,RP MI-8226,OCI-LY 10,HCT 116）在标准培养基中培养，用SF 2523（0.01-10μM）处理72h，用MTT法测定细胞活力，生成浓度-反应曲线并计算抗[1]
2. 将MV 4-11细胞用SF 2523（0.1-1μM）处理24h，用western blot分析检测c-Myc、MCL-1、XIA AP和pSer 2-RNA PII CTD的蛋白表达（β-肌动蛋白作为对照），[1]
3. MV 4-11细胞用SF2523（0.01-1μM）处理48小时，通过Annexin V/pi染色和流式细胞仪检测细胞凋亡，用荧光试剂盒检测caspase-3/7活性[1]
4. 分离AML患者原始原始细胞和正常骨髓单个核细胞，用《strong》SF2523《/strong》（0.1-1μM）处理72h，采用台盼蓝排除法检测细胞活力，western blot检测c-Myc/MCL-1表达。[1]
5. 将MV 4-11细胞用SF2523（0.1-1μM）处理6h，采用EU掺入法检测细胞的整体转录水平，流式细胞仪检测EU阳性细胞[3]
6. AML细胞系（MV4-11，MOLM-13）单独用SF2523（0.01-1μM）或与维奈托克（0.01-1μM）联合处理72小时;采用Chou-Talalay法计算组合指数（CI）评价协同作用[2]
动物实验
裸鼠（8 周龄，雌性，NSG）异种移植瘤
50 mg/kg
ip
1. MV4-11 AML 异种移植模型：NOD/SCID 小鼠（6-8 周龄）皮下接种 MV4-11 细胞（1 × 10⁷ 个细胞/只小鼠）；当肿瘤达到 100 mm³ 时，将小鼠随机分为两组，分别接受 SF2523（50 mg/kg，腹腔注射，每日一次）或载体（10% DMSO/90% 玉米油）治疗 14 天；每隔2天测量一次肿瘤体积（体积 = 长 × 宽²/2），并在第14天处死小鼠以收集肿瘤组织[1]
2. 复发/难治性AML的PDX模型：将AML患者的骨髓原始细胞（1 × 10⁶ 个细胞/只小鼠）静脉注射到NOD/SCID小鼠体内；接种后7天给予SF2523（50 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续14天）；在第14天收集骨髓样本，通过流式细胞术定量原始细胞计数，并通过Western blot检测c-Myc/MCL-1的表达[3]
3. DLBCL异种移植模型：将OCI-LY10细胞（2 × 10⁷ 个细胞/只小鼠）皮下接种到NOD/SCID小鼠体内；当肿瘤体积达到 100 mm³ 时，给予 SF2523（50 mg/kg，腹腔注射，每日一次，持续 14 天）；每 2 天测量一次肿瘤体积，并记录 60 天的总生存期 [2]
4. 在所有异种移植实验中，每 2 天测量一次体重以评估体内毒性；SF2523 治疗组小鼠未观察到显著的体重减轻（>10%）[1]
药代性质 (ADME/PK)
1. 在CD-1小鼠中，腹腔注射SF2523（50 mg/kg）后，1小时达到血浆峰浓度（Cmax）2.8 μM，半衰期（t1/2）为4.2小时；口服生物利用度为18%（口服50 mg/kg后，Cmax = 0.5 μM，t1/2 = 3.8小时）[1]
2. SF2523显示出中等的血浆蛋白结合率（82%与小鼠血浆蛋白结合）[1]
3. 在NOD/SCID小鼠中，腹腔注射SF2523（50 mg/kg）后，2小时达到肿瘤峰浓度3.1 μM，并维持浓度（>0.5 μM）8小时[3]
毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK)
1. 体外实验表明，SF2523 对正常骨髓单核细胞的毒性极低（1 μM 浓度下细胞活力 >85%）[1]
2. 在异种移植小鼠模型中，SF2523（50 mg/kg，腹腔注射，每日一次，共 14 天）仅引起轻微的体重下降（<5%），且未观察到明显的毒性症状（嗜睡、腹泻、器官损伤）；肝肾组织病理学分析显示无明显病变[1]
3. 在 PDX 小鼠模型中，SF2523（50 mg/kg，腹腔注射，每日一次，共 14 天）不影响外周血细胞计数（白细胞、红细胞、血小板）或肝肾功能（ALT、AST、肌酐水平）[3]
参考文献

[1]. J. Med. Chem. 2016, 59, 20, 9305–9320

[2]. Cancer Res (2016) 76 (14_Supplement): LB-211.

[3]. Proc Natl Acad Sci U S A . 2017 Feb 14;114(7):E1072-E1080.
其他信息
1. SF2523 是一种新型的 BRD4 和 CDK9 双重抑制剂，旨在靶向癌细胞的转录成瘾； BRD4 调控癌基因（例如 c-Myc）的表观遗传激活，而 CDK9 通过 RNAPII 磷酸化控制转录延伸 [1]
2. SF2523 对 BRD4 和 CDK9 的双重抑制作用对抑制致癌转录具有协同效应，导致短寿命抗凋亡蛋白（MCL-1、XIAP）的下调，并诱导癌细胞凋亡 [1]
3. SF2523 对 AML、MM 和 DLBCL 细胞具有选择性活性，对正常造血细胞的毒性极低，使其成为治疗血液系统恶性肿瘤的潜在候选药物 [2]
4. SF2523 与维奈克拉联合用药可增强 AML 模型中的抗白血病活性，并有可能克服由……介导的维奈克拉耐药性MCL-1 上调 [2]
5. SF2523 与 BRD4 BD1 的乙酰赖氨酸结合口袋和 CDK9 的 ATP 结合口袋结合，在浓度高达 10 μM 时，对其他溴结构域（BRD2、BRD3）或 CDK（CDK1、CDK2、CDK4）无明显的脱靶抑制作用 [3]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C19H17NO5S
分子量
371.4070
精确质量
371.082
元素分析
C, 61.44; H, 4.61; N, 3.77; O, 21.54; S, 8.63
CAS号
1174428-47-7
相关CAS号
1174428-47-7
PubChem CID
44180156
外观&性状
Red solid powder
LogP
2.9
tPSA
85.5
氢键供体(HBD)数目
0
氢键受体(HBA)数目
7
可旋转键数目(RBC)
2
重原子数目
26
分子复杂度/Complexity
578
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
BYTKNUOMWLJVNQ-UHFFFAOYSA-N
InChi Code
InChI=1S/C19H17NO5S/c21-14-10-17(20-3-5-22-6-4-20)25-18-13(11-26-19(14)18)12-1-2-15-16(9-12)24-8-7-23-15/h1-2,9-11H,3-8H2
化学名
3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-5-morpholin-4-ylthieno[3,2-b]pyran-7-one
别名
SF2523; SF-2523; SF 2523
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: !29 mg/mL (~78.1 mM)
Water: <1 mg/mL
Ethanol: ~7 mg/mL (~18.8 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。
配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (6.73 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。
请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6924 mL 13.4622 mL 26.9244 mL
5 mM 0.5385 mL 2.6924 mL 5.3849 mL
10 mM 0.2692 mL 1.3462 mL 2.6924 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器
计算 重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？
  • 在分子量（MW）框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。
计算 重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：
  • 在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
  • 在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
  • 在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中
g/mol
计算 重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：
  • 分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
  • 摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。
/
计算 重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器（澄清溶液）
第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）
第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。
+
+
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计算 重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

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