HCV NS3/4A protease (Ki = 0.36 nM); HCV replication (EC50 = 7.8 nM); SARS-CoV-2 M^pro (IC50 = 9.6±2.3 μM); SARS-CoV-2 RdRp (IC50 = 5.5±0.2 μM)

体外活性：simeprevir (TMC435350) 在 Huh7-Luc 细胞中的抗病毒活性呈剂量依赖性，TMC435350 测定的 EC50 和 EC90 值分别为 8 nM 和 24 nM。 TMC435350 对 NS3/4A 蛋白酶的抑制具有时间依赖性，基因型 1a 的总体 Kis 估计为 0.5 nM，基因型 1b 的总体 Kis 估计为 0.4 nM。 TMC435350 是 HCV NS3/4A 蛋白酶 (Ki=0.36 nM) 和病毒复制（复制子 EC50=7.8 nM）的有效抑制剂。激酶测定：使用荧光共振能量转移裂解测定法测定 simeprevir 对 NS3/4A 的体外抑制活性，其中 RetS1 肽底物源自基因型 1a NS4A-4B 连接，以及细菌表达的全长 NS3 蛋白酶结构域，补充了 NS4A 肽。简而言之，NS3/4A 在 TMC435350 存在下预孵育 10 分钟，然后添加 RetS1 底物并连续测量荧光 20 分钟（激发，355 nm；发射，500 nm）。底物的裂解表示为用载体对照观察到的裂解的百分比。细胞测定：Huh7-Luc 细胞以 2,500 个细胞/孔的密度接种在 384 孔板中的 Dulbeccos 改良 Eagles 培养基加 10% 胎牛血清中，并与一系列浓度的连续稀释的 simeprevir (TMC435350) 一起孵育，在没有 G418 的情况下，最终 DMSO 浓度为 0.5%。孵育 72 小时后，将 Steady Lite 试剂以 1:1 的比例添加到培养基中，并使用 ViewLux 读数器测量荧光素酶信号。

在大鼠中，TMC435350（40 mg/kg，po）广泛分布于肝脏和肠道（浓度-时间曲线比>35下的组织/血浆面积），绝对生物利用度为44%。

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药理学研究[1]
吸收[1]
Simeprevir的吸收期相对较长，在4-6小时后达到最大浓度（Cmax）。连续5天多次给药后，Cmax和24小时后的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC24h）在75mg至200mg之间按剂量比例增加，表明首过代谢和/或外排转运蛋白饱和。200mg每日一次剂量组的24小时AUC约为100mg每日一次的10倍。每天一次给药7天后达到稳态。与肝功能正常的HCV未感染受试者相比，Child-Pugh B和C肝硬化患者中未感染HCV的受试者暴露于西普韦的剂量分别高出2.4倍和5.2倍。与单独给药相比，在与PEG-IFN-α和RBV联合给药期间，西莫普韦的血浆Cmax和AUC24h相似。在HCV感染的受试者中，平均稳态血浆浓度为1936 ng/mL，比之前体外研究中确定的EC50值高出200多倍。虽然给药后24小时血浆暴露量降至EC50左右，但给药后31小时内，肝脏浓度仍高于复制子99%有效浓度（EC99），因此表明每日一次给药的可行性。此外，在一项I期研究中，研究表明，健康的日本志愿者中西梅普韦的暴露量高于高加索志愿者。在III期试验中，亚洲受试者（n=14）的平均血浆西梅普韦暴露量是该试验普通人群的3.4倍。当与食物一起给药时，西美普韦的AUC24h增加了61%-69%；因此，西莫普韦应与食物一起服用。最后，simeprevir是P-糖蛋白的底物和抑制剂。21

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分布[1]
Simeprevir广泛（99.9%）结合血浆蛋白，主要是白蛋白。单次口服给药后，绝对生物利用度为44%。进入人肝细胞的转运被认为是由OATP1B1/3介导的。在大鼠中，发现肝脏与血液的比例为29:1，这意味着肝脏分布良好。对于人类，在临床前研究中，肝脏与血浆的浓度比很高（比率为39）。小肠的组织/血浆AUC比值最高（128）。虽然组织中的西莫普韦浓度在给药后4小时内达到峰值，但肝脏中的西马普韦浓度仍高于EC99达31小时，血浆浓度在给药剂后8小时高于EC99，在24小时左右高于EC50。

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代谢[1]
Simeprevir与telaprevir一样，在较小程度上与boceprevir一样，由CYP3A4代谢。因此，它可能与CYP3A酶的中度或重度抑制剂和诱导剂发生药物相互作用，同时西咪替韦的暴露量显著增加或减少。与博切普韦和特拉匹韦不同，西梅普韦是一种肠道细胞色素3A4的抑制剂，但不是肝脏CYP3A4。评估了低剂量（600mg）强效CYP3A诱导剂利福平对西梅普韦药代动力学的影响，结果表明，利福平和西梅普韦可使AUC24h降低48%，而Cmax增加31%。尽管中度肝损伤受试者的西美普韦暴露量高于健康受试者，但中度肝损伤患者不需要调整剂量。

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排泄[1]
Simeprevir通过胆汁排泄消除。单次服用200mg西美普韦后，粪便中回收了约91%的总放射性，尿液中回收了不到1%的放射性，这表明西美普韦可通过胆汁排泄从体内排出，而肾脏排泄则无关紧要。HCV感染患者的消除半衰期为41小时，几乎是HCV未感染者的3-4倍。西咪替韦的药代动力学参数也不受肾功能的影响，轻度、中度或重度肾功能损害的患者无需调整剂量。然而，尚未对终末期肾病患者或血液透析患者的安全性和有效性进行研究。

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药效学[1]
西咪替韦剂量为75mg每日一次（QD）或以上时，西咪替韦暴露量与抗病毒活性之间没有明确的药代动力学/药效学关系。在III期试验中，在西美普韦的暴露范围内，没有观察到明显的疗效暴露-反应关系（快速病毒学反应[RVR]、SVR、病毒突破[VBT]或复发）。在西莫普韦的临床试验中，西莫普韦暴露量增加与不良反应频率增加有关，包括皮疹和光敏性。

使用源自基因型 1a NS4A-4B 连接的 RetS1 肽底物和细菌表达的全长 NS3 蛋白酶结构域（补充有 NS4A 肽）的荧光共振能量转移裂解测定，观察了 simeprevir 对 NS3/ 的体外抑制活性。 4A已确定。总之，在 TMC435350 存在下预孵育 10 分钟后，将 RetS1 底物添加到 NS3/4A 中。然后连续监测荧光20分钟（激发波长：355 nm；发射波长：500 nm）。基质裂解报告为在载体对照中观察到的裂解的百分比。

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生化蛋白酶测定。[2]
在基于FRET的连续检测中监测HCV基因型1至6 NS3蛋白的蛋白酶活性。测定缓冲液含有25μM NS4A肽、50 mM Tris-HCl（pH 7.5）、15%甘油（体积比）、0.6 mM月桂基二甲胺N-氧化物和10 mM二硫苏糖醇。该缓冲液是通过在4°C下储存的其他成分的混合物中加入NS4A肽和二硫苏糖醇每天新鲜制备的。最终测定条件还包括0.5μM FRET底物、规定的可变浓度NS3/4A和ITMN-8187，以及高达5%的二甲亚砜（DMSO）（通过添加抑制剂或模拟处理）。在室温下在黑色96孔板中进行测定，并使用SpectraMax M5或SpectraMax EM板读数器（Molecular Devices，Sunnyvale，CA）收集荧光数据，激发和发射波长分别设置为490和520 nm。 使用NS3引发的反应（不预先培养酶和抑制剂）测定ITMN-8187对NS3/4A抑制的半最大抑制浓度（IC50）。除1a和3a（分别为0.1 nM和0.4 nM）外，所有测试的基因型变体的NS3最终1倍测定浓度均为0.05 nM。通过按指定顺序加入并混合170μl 1×测定缓冲液、10μl 20×ITMN-8187的DMSO（或DMSO空白）溶液、10μl20×底物和10μl的20×NS3/4A原液来制备测定孔。在加入NS3/4A并混合后立即开始1小时的数据采集。根据前30分钟的进展曲线斜率计算反应速率。将剂量反应曲线（速率与ITMN-8187的log10浓度）拟合到4参数逻辑函数中，以提取IC50。

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细胞色素P450（CYP）抑制和诱导试验。[2]
通过体外评估CYP抑制来研究ITMN-8187的药物相互作用潜力，以评估人肝微粒体中CYP酶（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A）的IC50和时间依赖性抑制潜力（XenoTech股份有限公司，见补充方法）。简而言之，化合物与人肝微粒体、CYP探针底物和NADP氧化酶（NADPH）一起孵育。通过加入乙腈进行蛋白质沉淀来终止反应。离心后，通过LC-MS/MS分析上清液，以量化每种CYP酶的探针底物的特定代谢物形成程度。使用选择性探针底物在新鲜人肝细胞中研究了ITMN-8187诱导CYP酶活性（CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4）的潜力。

使用补充有 10% 胎牛血清的 Dulbecco 改良 Eagles 培养基，将 Huh7-Luc 细胞以 2,500 个细胞/孔的密度接种在 384 孔板中。然后将细胞与不同浓度的连续稀释的 simeprevir (TMC435350) 一起培养，在不存在 G418 的情况下，最终 DMSO 浓度为 0.5%。经过 72 小时的孵育期后，将 Steady Lite 试剂以 1:1 的比例添加到培养基中后，使用 ViewLux 读数器测量荧光素酶信号。

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HCV复制子检测。[2]
Huh7-luc/neo-ET细胞和pFK I389luc-ubi-neo/NS3-3′/ET HCV复制子已从Reblikon GMBH获得许可。稳定的HCV复制子（pFK I38.luc-ubineo/NS3-3′/ET）表达萤火虫荧光素酶泛素-新霉素磷酸转移酶融合蛋白。含有三种细胞培养适应性突变（E1202G、T1280I、K1846T）的NS3/5B HCV多聚蛋白的表达是由脑心肌炎病毒内部核糖体进入位点驱动的。InterMune产生的HCV基因型1a亚基因组复制子代表化合物结合位点远端NS3 N末端附近的1b-1a嵌合体。含有亚基因组HCV复制子的Huh7细胞在37°C下在含有10%热灭活FBS、2 mM l-谷氨酰胺、1%非必需氨基酸、50 IU/ml青霉素、50μg/ml链霉素溶液和0.5 mg/ml G418的DMEM中的5%CO2中培养。将含有HCV复制子的Huh7细胞以5×103个细胞/孔的密度铺在含有100μl DMEM和G418的96孔组织培养板上。大约24小时后，取出培养基，用90μl缺乏G418的DMEM代替。将ITMN-8187或测试化合物在DMSO中连续稀释3倍，分为两行，每次测定半最大有效浓度（EC50）。将连续稀释的化合物溶液在缺乏血清和G418的DMEM中稀释10倍；将10μl这些化合物在培养基中的溶液加入到复制的组织培养板中。最终体积为100μl，DMSO浓度为1%。将培养板在37°C下孵育约48小时。48小时后，对组织培养板进行显微镜目视检查，以评估化合物的溶解度。从两个复制板中的一个中取出培养基，使用Bright Glo萤光素酶测定法测量萤光素酶活性以确定EC50s。ATPlite检测试剂盒用于测定第二板中细胞和培养基的ATP水平，以测定半最大细胞毒性浓度（CC50s）。Bright Glo和ATPlite检测试剂盒均按照制造商的说明使用。类似地测定了测试化合物对R155K、A156T和D168V HCV 1b突变复制子的效力水平。为了评估血清浓度对化合物效力的影响，在40%FBS存在的情况下进行了上述测定。血清的影响表示为相对于10%FBS参考条件的倍数偏移。

Sprague-Dawley (SD) 大鼠和食蟹猴
3 mg/kg
口服给药

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体内临床前研究。[2]
在 Sprague-Dawley (SD) 大鼠、比格犬和食蟹猴中评估了 ITMN-8187 和 simpeprevir 的药代动力学特性。所有操作均按照试验机构动物护理和使用委员会批准的方案进行。动物禁食过夜，并在 ITMN-8187 给药后禁食 4 小时。SD 大鼠、比格犬和食蟹猴（每种动物每种给药途径各三只雄性）分别以 3 mg/kg 的剂量经灌胃或 0.5 mg/kg 的剂量经静脉 (iv) 推注给予 ITMN-8187。静脉注射和口服研究中使用的制剂分别为0.5 mg/ml和0.6 mg/ml的DMSO-solutol-生理盐水（2/2/96，体积比）溶液。对于每种动物，分别在静脉注射和口服给药后0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时采集血样。此外，在所有三种动物的静脉注射研究中，还在给药后5分钟采集血样。血样采集于含三钾EDTA（K3EDTA）的试管中，经5℃离心分离血浆后，保存于-20℃直至分析。另外，在口服3 mg/kg ITMN-8187后，于预定时间点从大鼠和猴子中采集肝组织，用磷酸盐缓冲液冲洗，干燥后保存于-80℃直至分析。在每个时间点，分别采用液相色谱-串联质谱法 (LC-MS/MS) 对每份血浆或肝组织样本中的药物浓度进行定量分析。使用 Phoenix/WinNonlin 6.3 版软件进行血浆浓度-时间曲线的药代动力学分析。

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HCV 嵌合小鼠模型。[2]
通过将人肝细胞移植到携带 Alb-uPA 的免疫缺陷转基因小鼠体内，构建了嵌合小鼠模型。然后，将携带嵌合小鼠/人肝脏及血清的免疫缺陷纯合 Alb-uPA 小鼠感染来自 HCV 感染患者的病毒；接种物根据 HCV 基因型或突变而有所不同。本研究中使用的 HCV 嵌合小鼠模型由 Phoenix Bio 公司提供。简而言之，将 2 至 4 周龄的雄性 uPA^+/+-SCID 小鼠移植人肝细胞，根据人血清白蛋白浓度（>9 mg/ml）估计，移植率≥70%。移植后，小鼠在10至14周龄时通过接种HCV阳性患者血清感染HCV 1a或1b基因型。通过实时PCR（RT-PCR；定量下限为4 × 10⁴拷贝/ml）检测血清HCV RNA，证实嵌合小鼠感染HCV。经证实感染HCV 1a或1b基因型的uPA⁺/⁺-SCID小鼠，连续4天每日灌胃给予赋形剂（2% Solutol）或ITMN-8187（30 mg/kg）。赋形剂和ITMN-8187给药溶液均每日新鲜配制。在第0天（基线）从每只小鼠中采集血清，分别在给予载体或ITMN-8187治疗前、第1天给予载体或ITMN-8187治疗后6小时和12小时采集血清，然后在第2天至第4天每天采集一次，用于检测HCV RNA浓度。数据以每个实验组（n = 4）的平均HCV RNA浓度（拷贝/毫升）表示；采用Student t检验分析载体对照组和ITMN-8187治疗组之间的统计学差异（P < 0.05）。

吸收、分布和排泄
在进食状态下，单次口服150 mg西美普韦胶囊后，西美普韦的平均绝对生物利用度为62%。口服给药后，血浆药物浓度峰值（Cmax）通常在4至6小时之间达到。
西美普韦主要通过胆汁排泄。在一项放射性研究中，91%的放射性标记药物在粪便中被检测到，而尿液中检测到的不到1%。从粪便中回收的药物中，未代谢的西美普韦占总给药剂量的31%。
西美普韦的分布容积尚未确定。动物研究表明，西美普韦广泛分布于肠道和肝脏组织（大鼠肝脏与血液的浓度比为29:1）。西美普韦的清除率尚未确定。西美普韦与血浆蛋白的结合率很高（大于99.9%），主要与白蛋白结合，其次与α1-酸性糖蛋白结合。肾功能或肝功能受损患者的血浆蛋白结合率无显著变化。健康受试者服用西美普韦后，高脂高热量（928千卡）早餐和正常热量（533千卡）早餐分别使相对生物利用度（AUC）增加61%和69%，吸收时间分别延迟1小时和1.5小时。由于生物利用度增加，西美普韦应与食物同服。食物类型不影响西美普韦的暴露量。
西美普韦主要通过胆汁排泄清除。肾清除在其清除过程中作用甚微。健康受试者单次口服200 mg (14)C-西美普韦后，平均91%的总放射性在粪便中回收。尿液中回收的剂量不足给药剂量的1%。粪便中未代谢的西美普韦平均占给药剂量的31%。
在动物体内，西美普韦广泛分布于肠道和肝脏组织（大鼠肝脏与血液的浓度比为29:1）。体外数据和基于生理的药代动力学模型及模拟表明，西美普韦在人体内的肝脏摄取由 OATP1B1/3 介导。
有关西美普韦（共 10 项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

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代谢/代谢物
西美普韦经肝脏代谢。主要代谢途径涉及 CYP3A 系统介导的氧化。不能排除 CYP2C8 和 CYP2C19 的参与。
健康受试者单次口服 200 mg（推荐剂量的 1.3 倍）(14)C-西美普韦后，血浆中大部分放射性（平均 83%）来自原药，少量放射性与代谢物相关（无主要代谢物）。在粪便中检测到的代谢物是通过大环部分或芳香部分或两者的氧化，以及O-去甲基化后氧化形成的。
西美普韦在肝脏代谢。体外人肝微粒体实验表明，西美普韦主要通过肝脏CYP3A系统进行氧化代谢。不能排除CYP2C8和CYP2C19的参与。Olysio与中效或强效CYP3A抑制剂合用可能显著增加西美普韦的血浆暴露量，而与中效或强效CYP3A诱导剂合用可能显著降低西美普韦的血浆暴露量。
在小鼠、大鼠、兔、猴和人的肝细胞和肝微粒体中研究了¹⁴C-TMC435的体外代谢。动物和人体的体外代谢活性均较低。 I期代谢产物的II期结合途径在肝细胞中形成。体外实验表明，母体TMC435的浓度远高于任何代谢产物。已鉴定出20多种代谢产物。最重要的I期代谢途径包括：原药的O-去甲基化（尤其在动物体内）、原药及其氧化代谢产物的氧化（尤其在猴和人体内），而氧化代谢产物的主要II期途径是葡萄糖醛酸化（在人体内较少）。体外实验中仅鉴定出一种在鼠或犬体内未发现的人类代谢产物M22（氧化的原药），但该代谢产物在鼠（粪便）中被鉴定出来。体内实验数据显示，大鼠、犬和人血浆中的主要成分是母体TMC435。动物和人血浆中报道的主要代谢产物是M18和M21。 O-去甲基-TMC435 M21 是大鼠、犬和人血浆中唯一共同的循环代谢物（M21：占平均血浆 TMC435 浓度的 8%，在犬中仅检测到少量痕量），而 M18 在大鼠和犬的血浆中均有发现，但相对于母体化合物而言，其浓度较低（M18：在大鼠中为 12.5% 至 28.9%，在犬中仅检测到少量痕量）。在犬血浆中仅检测到痕量的代谢物 M18、M21 和 M8，这些代谢物是通过芳香环上的 O-去甲基化和氧化反应形成的。M21 占原药和总放射性的百分比均低于 10%，因此在安全性评估研究中未评估 M21 的全身暴露量。M21 似乎不会在人体内蓄积。在大鼠胆汁中，检测到中等浓度的母体化合物（0.11% 至 17.2%）。该基质中TMC435的代谢产物主要通过羟基化、O-去甲基化以及葡萄糖醛酸化形成。在大鼠和犬体内，TMC435最重要的代谢途径是母体药物O-去甲基化生成M18（雄性大鼠12.8%-雌性大鼠6.4%；犬18.8%）。在大鼠体内，其他代谢产物则由M18氧化和原药氧化生成。在犬体内，M18进一步氧化生成M14和M8，以及原药氧化生成M21、M16和M11也被报道为次要代谢途径。人体代谢谱表明，TMC435主要通过两条途径代谢：(1) 原药氧化，氧化位点可以是环状部分（M27、M21和M22）、芳香部分（M26和M16），或两者兼有（M23、M24、M25和M11）；(2) 原药O-去甲基化生成M18，随后环状部分氧化生成M14，芳香部分氧化生成M5，这似乎是人体内的次要代谢途径。M21和M22是人粪便中最主要的代谢产物。其他相关代谢产物（占剂量的1%）包括M11、M16、M27和M18。所有在人粪便中检测到的代谢产物均在体外和/或体内（大鼠和/或犬粪便）中检测到。参与TMC435代谢的主要CYP酶是CYP3A酶，但体外数据表明CYP2C8和CYP2C19也参与其中。

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生物半衰期
在HCV阳性患者中，服用200mg西美普韦后的消除半衰期约为41小时，而在未感染HCV的个体中约为10至13小时。
不同物种的半衰期存在差异，大鼠为4.0小时，兔和犬为3.7小时，恒河猴和食蟹猴为5至6小时。
在未感染丙型肝炎病毒（HCV）的受试者中，西美普韦的末端消除半衰期为10至13小时；而在接受200mg（推荐剂量的1.3倍）西美普韦的HCV感染者中，末端消除半衰期为41小时。

毒性概述
识别和用途：西美普韦为白色至类白色粉末。西美普韦与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合用于治疗代偿性肝病（包括肝硬化）成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）基因1型感染，这些患者既往未接受过治疗，或既往干扰素和利巴韦林治疗失败（包括既往无应答、部分应答或复发）。西美普韦必须与聚乙二醇干扰素α（聚乙二醇干扰素α-2a或聚乙二醇干扰素α-2b）和利巴韦林联合使用，不得单独用于治疗慢性HCV感染。人体暴露和毒性：关于西美普韦过量服用的影响的数据非常有限。在健康成年受试者中，单次服用剂量高达 600 mg 或每日一次服用剂量高达 400 mg，连续服用 5 天，西美普韦的耐受性通常良好；在丙型肝炎病毒 (HCV) 感染的成年患者中，每日一次服用剂量为 200 mg，连续服用 4 周，耐受性也良好。动物研究：小鼠单次服用剂量高达 500 mg/kg、大鼠单次服用剂量高达 1000 mg/kg、犬单次服用剂量高达 160 mg/kg、猴单次服用剂量高达 300 mg/kg 后，西美普韦的耐受性良好。动物研究中，西美普韦未对重要功能（心脏、呼吸和中枢神经系统）产生不良影响。对小鼠（长达 3 个月）、大鼠（长达 6 个月）、犬（长达 9 个月）和猴（长达 28 天）进行了西美普韦的重复给药口服毒性研究。所有物种均观察到胃肠道反应。在小鼠、大鼠和/或犬中观察到较高的软便、黏液便或苍白便发生率。在小鼠、大鼠和犬的十二指肠和空肠中观察到顶端肠细胞肿胀/空泡化。该化合物制剂导致小鼠和大鼠出现胃排空延迟引起的胃内容物异常和/或腹胀。在小鼠、大鼠和犬中观察到肝脏效应。这些发现通常伴有血浆中胆红素和肝酶升高。在小鼠胚胎-胎儿研究中，剂量高达 1000 mg/kg 的西美普韦导致早期和晚期宫内胎儿丢失以及早期母体死亡，其暴露量约为人类推荐日剂量 150 mg 下平均 AUC 的 6 倍。在暴露量约为人类推荐日剂量下平均 AUC 的 4 倍时，观察到胎儿体重显著降低和胎儿骨骼变异增加。在一项大鼠产前和产后研究中，母鼠在妊娠和哺乳期暴露于西美普韦，剂量最高达1000 mg/kg/天。在妊娠大鼠中，1000 mg/kg/天的西美普韦剂量导致早期死亡，该剂量相当于人类推荐剂量150 mg每日一次的平均AUC。当暴露量达到人类推荐剂量150 mg每日一次平均AUC的0.7倍时，观察到体重增长显著降低。在子宫内（通过母体给药）和哺乳期（通过母乳传递给幼鼠）暴露于西美普韦后，发育中的幼鼠体重显著降低，并且对身体生长（发育迟缓和体型偏小）和发育（运动活性降低）产生负面影响，母体暴露量与人类推荐剂量150 mg每日一次的平均AUC相似。后续的存活率、行为和繁殖能力未受影响。在一项大鼠生育力研究中，剂量高达 500 mg/kg/天时，3 只接受西美普韦治疗的雄性大鼠（2/24 只大鼠接受 50 mg/kg/天剂量，1/24 只大鼠接受 500 mg/kg/天剂量）出现无活动精子、睾丸和附睾体积缩小，导致 3 只雄性大鼠中有 2 只不育，其平均 AUC 约为人类的 0.2 倍。西美普韦在一系列体外和体内试验中均未显示出遗传毒性，这些试验包括 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞哺乳动物正向突变试验和体内哺乳动物微核试验。

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相互作用
体外试验表明，西美普韦是 P-糖蛋白 (P-gp) 转运的底物和抑制剂。西美普韦与 P-gp 底物药物合用可能导致此类药物浓度升高。
与环孢素存在药代动力学相互作用（环孢素浓度升高）。与西美普韦合用时无需调整环孢素剂量；建议常规监测环孢素浓度。
辛伐他汀（单次 40 mg 剂量）与西美普韦（150 mg，每日一次，持续 10 天）合用，由于西美普韦抑制 OATP1B1 和/或 CYP3A4，导致辛伐他汀 AUC 增加 1.5 倍。如果辛伐他汀与西美普韦合用，应仔细调整辛伐他汀的剂量，并使用最低有效剂量。应监测患者的安全性。
同时服用瑞舒伐他汀（单次10 mg）和西美普韦（150 mg，每日一次，连续7天）会导致瑞舒伐他汀的AUC增加2.8倍，这是由于西美普韦抑制了OATP1B1。如果瑞舒伐他汀与西美普韦同时使用，瑞舒伐他汀的起始剂量应为每日一次5 mg，且不应超过每日一次10 mg。
有关西美普韦的更多药物相互作用（完整）数据（共38项），请访问HSDB记录页面。

[1]. Simeprevir for the treatment of hepatitis C virus infection. Pharmgenomics Pers Med. 2014; 7: 241–249.

[2]. Preclinical Characterization and Human Microdose Pharmacokinetics of ITMN-8187, a Nonmacrocyclic Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS3 Protease. Antimicrob Agents Chemother . 2016 Dec 27;61(1):e01569-16.

治疗用途
抗病毒药物；蛋白酶抑制剂
Olysio 是一种丙型肝炎病毒 (HCV) NS3/4A 蛋白酶抑制剂，适用于治疗慢性丙型肝炎 (CHC) 基因 1 型感染，作为联合抗病毒治疗方案的一部分。 /美国产品标签包含/
不建议单独使用奥利西奥治疗。
奥利西奥与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联合用药：强烈建议对丙型肝炎病毒 (HCV) 基因 1a 型感染患者进行 NS3 Q80K 多态性病毒筛查，如果检测到携带 Q80K 的 HCV 基因 1a 型，则应考虑其他治疗方案。
对于既往接受过包含奥利西奥或其他丙型肝炎病毒 (HCV) 蛋白酶抑制剂的治疗方案但治疗失败的患者，不建议使用奥利西奥。

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药物警告
西美普韦含有磺胺类成分。在西美普韦的临床试验中，16 名有磺胺类药物过敏史的患者未观察到皮疹或光敏反应发生率增加。然而，现有数据不足以排除磺胺类药物过敏与西美普韦（simeprevir）不良反应的发生频率或严重程度之间的关联。
在为期12周的奥利西奥（Olysio）治疗期间，12%的奥利西奥治疗组受试者报告出现呼吸困难，而安慰剂组受试者的这一比例为8%（所有级别；汇总的3期临床试验数据）。所有奥利西奥治疗组受试者报告的呼吸困难事件均为轻度或中度（1级或2级）。未报告3级或4级呼吸困难事件，也没有受试者因呼吸困难而停止奥利西奥治疗。 61% 的呼吸困难事件发生在 Olysio 治疗的前 4 周。
在临床试验中，接受西美普韦联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的患者中，超过 20% 报告了不良反应，其发生率至少比接受安慰剂联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的患者高 3%，这些不良反应包括皮疹（包括光敏性）、瘙痒和恶心。
接受西美普韦联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的患者曾报告出现皮疹。皮疹最常发生在治疗的前 4 周，但也可能发生在治疗过程中的任何时间。皮疹通常为轻度或中度，但也有严重皮疹和需要停药的皮疹的报告。轻度至中度皮疹患者应密切监测病情进展（例如，出现口腔病变、结膜炎、全身症状）。如果皮疹加重，应停用西美普韦。应持续监测患者直至皮疹消退。
有关西美普韦（共12条）的更多药物警告（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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药效学
西美普韦是一种直接作用的抗病毒药物，也是HCV NS3/4A蛋白酶的抑制剂，该蛋白酶是病毒复制所需的重要酶。与[DB08873]和[DB05521]不同，西美普韦是一种竞争性、可逆性、大环状、非共价抑制剂。该分子的大分子环状部分提高了其亲和力和选择性，使其能够通过非共价结合快速结合并缓慢解离至靶蛋白。

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西美普韦（TMC435，Olysio™）是一种第二代丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂，近期已获批与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合用于治疗基因1型慢性丙型肝炎。该分子与第一代蛋白酶抑制剂具有截然不同的特性。临床试验结果表明，西美普韦疗效显著且安全性高，不良反应少。本文将从体外数据、药理学数据和临床试验的角度，探讨这种新型HCV感染治疗方案的具体特点。此外，本文还讨论了基线Q80K多态性的影响。目前正在进行评估西美普韦无干扰素治疗方案的研究。未来，两种或多种直接作用于不同病毒酶且具有协同抗病毒作用的抗病毒药物组合将获得批准，从而能够以优化的持续病毒学应答治疗泛基因型丙型肝炎病毒感染。西美普韦无疑将成为未来治疗策略的一部分。[1]

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目前治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染的范式是联合使用直接作用于HCV生命周期各阶段的药物。本文报道了ITMN-8187的临床前特征，ITMN-8187是一种非大环类HCV蛋白酶NS3/4A抑制剂。ITMN-8187和西美普韦与NS3/4A蛋白酶结合的X射线晶体学研究表明，二者结构具有良好的一致性。 ITMN-8187 对源自 HCV 基因型 1、2b、4、5 和 6 的 NS3/4A 蛋白保持了低纳摩尔级的生化活性。在基于细胞的活性测定中，ITMN-8187 分别以 11 nM 和 4 nM 的剂量使基因型 1a 和 1b HCV 复制子 RNA 的水平降低了一半。体外实验表明，ITMN-8187 与其他直接作用的抗病毒药物联合使用具有叠加的抗病毒疗效。在 HCV 嵌合小鼠模型中，连续 4 天给予 30 mg/kg 体重的 ITMN-8187，在第 5 天之前病毒载量显著降低。对大鼠、犬或猴口服 3 mg/kg 的 ITMN-8187 后，给药 16 小时血浆中的药物浓度超过了 ITMN-8187 的半数有效浓度。人体微剂量药代动力学研究显示，受试者间差异小，口服吸收持久，一级消除动力学符合每日一次给药方案。这些临床前特征与其他已获批准用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染的NS3/4A抑制剂相比具有优势。[2]

C38H47N5O7S2

749.94

749.291

C, 60.86; H, 6.32; N, 9.34; O, 14.93; S, 8.55

923604-59-5

Simeprevir sodium;1241946-89-3;Simeprevir-13C,d3

24873435

White to off-white solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.653

4.99

193.51

2

10

8

52

1490

5

S(C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])(N([H])C([C@@]12C([H])([H])[C@@]1([H])C([H])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([C@]1([H])C([H])([H])[C@@]([H])(C([H])([H])[C@@]1([H])C(N2[H])=O)OC1=C([H])C(C2=NC(C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C([H])S2)=NC2C(C([H])([H])[H])=C(C([H])=C([H])C1=2)OC([H])([H])[H])=O)=O)(=O)=O |t:21|

JTZZSQYMACOLNN-VDWJNHBNSA-N

InChI=1S/C38H47N5O7S2/c1-21(2)30-20-51-35(40-30)29-18-32(26-13-14-31(49-5)22(3)33(26)39-29)50-24-16-27-28(17-24)36(45)43(4)15-9-7-6-8-10-23-19-38(23,41-34(27)44)37(46)42-52(47,48)25-11-12-25/h8,10,13-14,18,20-21,23-25,27-28H,6-7,9,11-12,15-17,19H2,1-5H3,(H,41,44)(H,42,46)/b10-8-/t23-,24-,27-,28-,38-/m1/s1

(1R,4R,6S,7Z,15R,17R)-N-cyclopropylsulfonyl-17-[7-methoxy-8-methyl-2-(4-propan-2-yl-1,3-thiazol-2-yl)quinolin-4-yl]oxy-13-methyl-2,14-dioxo-3,13-diazatricyclo[13.3.0.04,6]octadec-7-ene-4-carboxamide

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.33 mM) in 5% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 50% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (1.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 14.3 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.43 mg/mL (1.91 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 14.3 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。