Sofosbuvir (PSI-7977; GS-7977)   中文名称: 索非布韦

HCV ( EC50 = 92±5 nM )
Hepatitis C Virus (HCV) NS5B RNA-dependent RNA polymerase (EC50 range: 0.014-0.11 μM across HCV genotypes 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, 6a) [2][3]
- No significant activity against human RNA polymerases (Pol α, β, γ) or DNA polymerases (IC50 > 100 μM) [3]

作为 HCV NS5B 聚合酶抑制剂，PSI-7977 对 HCV RNA 复制表现出比 PSI-7976 更有效的抑制活性，EC50 为 92 nM vs 1.07 μM，EC90 为 0.29 μM vs 2.99 μM，与孵育克隆 A 细胞一致与 PSI-7977 孵育相比，与 PSI-7976 孵育的克隆 A 细胞相比，PSI-7409 浓度更高。 PSI-7977 是 CatA 形成 PSI-352707 的有效底物，其效力是 PSI-7976 的 18-30 倍。然而，与 GS-7976 不同的是，CES1 介导的 PSI-7977 水解并不以时间依赖性方式进行。 S282T NS5B 聚合酶突变而非 S96T 突变赋予 PSI-7977 抗性，EC90 从 0.42 μM 增加至 7.8 μM。在 8 天细胞毒性测定中进行评估时，即使浓度高达 100 μM，PSI-7977 对 Huh7、HepG2、BxPC3 和 CEM 细胞也没有显示出细胞毒性。 PSI-7977 处理 14 天显示，在 HepG2 细胞中抑制 mtDNA 和 rDNA 的 IC90 分别为 72.1 μM 和 68.6 μM。 PSI-7977 对基因型 (GT) 1a、1b 和 2a（菌株 JFH-1）复制子以及含有 GT 2a（菌株 J6）、2b 和 3a NS5B 聚合酶的嵌合复制子表现出有效的活性。 JFH-1 NS5B 区域的序列分析表明，在 S282T 出现之前和之后选择了额外的氨基酸变化，包括 T179A、M289L、I293L、M434T 和 H479P，这是赋予 PSI-7977 抗性所必需的。细胞测定：将细胞（Huh7、HepG2、BxPC3 和 CEM）暴露于不同浓度的 PSI-7977 中 8 天。在生长期结束时，将来自 CellTiter 96 AQueous One Solution 细胞增殖测定试剂盒的 MTS 染料添加到每个孔中，并将板再孵育 2 小时。使用仅培养基对照孔作为空白，用 Victor3 读板器读取 490 nm 处的吸光度。通过比较含有细胞和 PSI-7977 的孔与未处理的细胞对照孔中的吸光度来确定 50% 抑制值 (IC50)。

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Sofosbuvir 是前药，在肝细胞中通过羧酸酯酶1（CES1）、组织蛋白酶A（CatA）和磷酸转移酶的连续代谢，激活为活性形式Sofosbuvir三磷酸酯（GS-461203）[1][3]
- Sofosbuvir 三磷酸酯作为HCV NS5B聚合酶的竞争性抑制剂，掺入新生病毒RNA链中导致链终止[1][3]
- 针对HCV基因型1a（H77）和1b（Con1）复制子，Sofosbuvir 的EC50值分别为0.029 μM和0.014 μM[2][3]
- 针对HCV基因型2a（JFH-1）、3a（S52）、4a（ED43）、5a（SA13）、6a（HK6a），Sofosbuvir 的EC50值分别为0.062 μM、0.045 μM、0.026 μM、0.058 μM、0.11 μM[2]
- 在HCV感染的Huh7.5细胞中，Sofosbuvir（0.1 μM）在处理72小时后使病毒RNA水平降低>90%，且无显著细胞毒性（CC50 > 10 μM）[3]
- Sofosbuvir 三磷酸酯在原代人肝细胞中的半衰期为18小时，支持每日一次给药[1]
- 在耐药HCV变异株中，与HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂（特拉匹韦、波普瑞韦）或NS5A抑制剂（达卡他韦）无交叉耐药性[2]

440 mg/kg/d 治疗组和 44 mg/kg/d 治疗组的人源化肝脏小鼠的平均血浆 ALT 水平低于正常上限，并且与媒介物治疗的人源化肝脏小鼠中测量的结果没有显着差异。在接受任一剂量的 PSI-7977 的对照小鼠或具有人源化肝脏的小鼠中，血浆乳酸水平也没有升高。

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在HCV基因型1a（H77）复制子小鼠（uPA/SCID人源肝细胞移植小鼠）中，口服Sofosbuvir（10-100 mg/kg/天，连续14天）剂量依赖性降低肝脏病毒RNA水平1.5-3.2 log10拷贝/克肝组织[3]
- 在感染HCV基因型1a的黑猩猩中，口服Sofosbuvir（400 mg/天，连续28天）使3/3只动物的病毒载量降至检测不到水平（<25 IU/mL），治疗期间无反弹[3]
- 在感染HCV基因型2a（JFH-1）的人源化肝脏小鼠中，Sofosbuvir（30 mg/kg/天，口服，连续7天）使血清病毒RNA降低2.8 log10拷贝/mL[3]

HCV NS5B聚合酶活性实验：将重组HCV NS5B（基因型1a/1b/2a/3a）与模板-引物RNA、ATP/GTP/CTP、[3H]-UTP及Sofosbuvir三磷酸酯（0.001-10 μM）在30°C孵育60分钟。通过闪烁计数法检测[3H]-UTP掺入RNA的量，计算EC50值[2][3]
- 人聚合酶选择性实验：将重组人Pol α、β、γ及DNA聚合酶与相应底物、核苷酸及Sofosbuvir三磷酸酯（0.1-100 μM）在37°C孵育45分钟。通过底物转化率定量酶活性，评估选择性[3]
- 前药激活酶实验：将原代人肝细胞或重组CES1/CatA与Sofosbuvir（1 μM）在37°C孵育0-24小时。通过液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）定量代谢产物（GS-411073、GS-461203），确定激活动力学[1]

在 T75 烧瓶中，使用补充有 10% 胎牛血清、100 IU/mL 青霉素、和 100 μg/mL 链霉素。以类似的方式，使用细胞铺板培养基在每个烧瓶中接种约 5×10 6 人原代肝细胞。将细胞与 50 μM PSI-7851、PSI-7976 或 Sofosbuvir (PSI-7977) 在新鲜培养基中（对于克隆 A 细胞）或细胞维持培养基（对于原代肝细胞）在 37°C、5% CO2 中孵育长达 24 小时放置过夜后₂ 个大气压。在研究中使用放射性标记的 PSI-7851 时，遵循相同的方案，不同之处在于将 1×10 6 细胞接种到 6 孔板的每个孔中，然后将细胞孵育含有 5 μM [ 3 H]PSI-7851。每隔预定的时间间隔取出培养基，并使用冷的磷酸盐缓冲盐水（PBS）清洗细胞层。胰蛋白酶消化后，计数细胞并以 1,200 rpm 离心 5 分钟。将细胞沉淀悬浮于 1 mL 冷的 60% 甲醇中后，在 -20°C 下放置过夜。将样品以 14,000 rpm 离心 5 分钟后，收集上清液，用 SpeedVac 浓缩器干燥，并保存在 -20°C 直至进行高效液相色谱 (HPLC) 分析。将残留物悬浮在 100 μL 水中后，将 50 μL 等份注入 HPLC。

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HCV复制子细胞实验：将携带HCV基因型1a/1b/3a复制子的Huh7细胞接种于96孔板，培养24小时后加入Sofosbuvir（0.001-10 μM），继续孵育72小时。提取病毒RNA并通过实时荧光定量PCR（qRT-PCR）定量，根据量效曲线计算EC50值[2][3]
- HCV感染细胞实验：Huh7.5细胞以感染复数（MOI）0.1感染HCV基因型2a（JFH-1），4小时后加入Sofosbuvir（0.005-5 μM），孵育72小时。通过空斑实验定量上清液中的感染性病毒颗粒，MTT法评估细胞毒性[3]
- 肝细胞代谢物积累实验：原代人肝细胞与Sofosbuvir（10 μM）孵育0-48小时，裂解细胞后通过LC-MS/MS检测Sofosbuvir三磷酸酯水平，确定细胞内半衰期[1]

口服给药，剂量为 44 或 440 mg/kg
TK-NOG 小鼠，肝脏非人源化（对照）或人源化

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HCV 复制子人源化肝脏小鼠模型：将人肝细胞移植到 uPA/SCID 小鼠体内，并接种 HCV 基因 1a 型 (H77) 复制子 RNA。将索非布韦溶解于 0.5% 羟丙基甲基纤维素 (HPMC) 中，并以 10、30 或 100 mg/kg/天的剂量口服给药，持续 14 天。收集肝组织，并通过 qRT-PCR 定量病毒 RNA [3]
- 黑猩猩 HCV 感染模型：将感染 HCV 基因 1a 型 (H77) 的黑猩猩以片剂形式口服索非布韦（400 mg/天），持续 28 天。在基线和治疗期间每日通过RT-PCR监测血清病毒载量[3]
- HCV基因2a型感染小鼠模型：人源化肝小鼠（FRG KO）经腹腔注射感染HCV基因2a型（JFH-1）。索非布韦（30 mg/kg/天）溶于HPMC，口服给药，持续7天。在第0天和第7天通过qRT-PCR定量血清病毒RNA[3]

吸收、分布和排泄
口服索非布韦后，约0.5至2小时达到血浆峰浓度，最大浓度（Cmax）为567 ng/mL。
索非布韦主要通过三种途径排泄：尿液（80%）、粪便（14%）和呼吸（2.5%）；但肾脏排泄是主要途径。
索非布韦的分布容积尚未确定。
索非布韦的清除率尚未确定。
索非布韦与人血浆蛋白的结合率约为61-65%，且在1 μg/mL至20 μg/mL的浓度范围内，其结合率与药物浓度无关。GS-331007在人血浆中的蛋白结合率极低。健康受试者单次服用 400 mg (14)C-索非布韦后，血液与血浆中 (14)C 放射性的比值约为 0.7。
已在健康成年受试者和慢性丙型肝炎患者中评估了索非布韦及其主要循环代谢物 GS-331007 的药代动力学特性。口服 SOVALDI 后，无论剂量水平如何，索非布韦均被吸收，并在给药后约 0.5-2 小时达到血浆峰浓度。GS-331007 的血浆峰浓度在给药后 2 至 4 小时之间出现。基于对接受利巴韦林（联合或不联合聚乙二醇干扰素）治疗的1至6型HCV感染者的群体药代动力学分析，索非布韦（N=838）和GS-331007（N=1695）的几何平均稳态AUC0-24分别为969 ng·hr/mL和6790 ng·hr/mL。与单独服用索非布韦的健康受试者（N=272）相比，HCV感染者的索非布韦AUC0-24升高了60%，而GS-331007 AUC0-24降低了39%。在 200 mg 至 1200 mg 的剂量范围内，索非布韦和 GS-331007 的 AUC 值接近剂量比例。
单次口服 400 mg (14)C-索非布韦后，平均总回收率大于 92%，其中约 80%、14% 和 2.5% 分别从尿液、粪便和呼出气体中回收。尿液中回收的索非布韦主要以 GS-331007 的形式存在 (78%)，而索非布韦仅占 3.5%。这些数据表明，肾清除是 GS-331007 的主要消除途径。
在妊娠大鼠中的研究表明，索非布韦可以透过胎盘。胎儿血液和脑组织中索非布韦的放射性高于母鼠，但胎儿肝脏和肾脏中的放射性低于母鼠相应器官。在产后第2天的幼鼠乳汁中也能定量检测到索非布韦衍生的放射性，但哺乳幼鼠似乎并未大量暴露于药物衍生的放射性物质。乳汁与血浆的放射性比值在1小时时为0.1，在24小时时为0.8。
有关索非布韦（共6项）的更多吸收、分布和排泄（完整）数据，请访问HSDB记录页面。

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代谢/代谢物
体外人肝微粒体研究表明，索非布韦是组织蛋白酶A（Cat A）和羧酸酯酶1（CES1）的有效底物。索非布韦经CatA和CES1酶切后，后续活化步骤包括组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1 (HINT1) 去除氨基酸，以及尿苷单磷酸-胞苷单磷酸 (UMP-CMP) 激酶和核苷二磷酸 (NDP) 激酶的磷酸化。体外实验数据表明，CatA优先水解索非布韦（S-非对映异构体），而CES1不表现出立体选择性。
人肝微粒体体外研究表明，索非布韦是组织蛋白酶A (Cat A) 和羧酸酯酶1 (CES1) 的有效底物。未发现通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 或含黄素单加氧酶 (FMO) 代谢的迹象。索非布韦经CatA和CES1酶切后，后续活化步骤包括组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1 (HINT1) 去除氨基酸，以及尿苷单磷酸-胞苷单磷酸 (UMP-CMP) 激酶和核苷二磷酸 (NDP) 激酶的磷酸化。体外实验数据表明，Cat A优先水解索非布韦（S-非对映异构体），而CES1不表现出立体选择性。这与使用GS-9851的研究结果一致，该研究表明，在含有A克隆复制子的肝源性细胞系中，GS-9851代谢为三磷酸的效率较低，且与原代人肝细胞相比，该细胞系表现出较低的CES1活性和较高的Cat A活性。在孵育大鼠、犬、猴和人肝细胞后，GS-9851在所有物种中均转化为三磷酸GS-461203，其中在人肝细胞中的转化效率最高。口服索非布韦后，其在犬肝脏中迅速转化为三磷酸盐，并且在所有评估时间点均为主要代谢物，半衰期约为18小时。在猴体内未检测到活性代谢物GS-461203。此外，虽然在大鼠肝脏中检测到了GS-461203，但在小鼠肝脏中未检测到。
索非布韦在肝脏中广泛代谢，生成具有药理活性的核苷类似物三磷酸盐GS-461203。其代谢活化途径包括：首先由人组织蛋白酶A (CatA) 或羧酸酯酶1 (CES1) 催化的羧酸酯部分水解；其次由组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1 (HINT1) 催化的磷酰胺裂解；最后由嘧啶核苷酸生物合成途径进行磷酸化。去磷酸化作用生成核苷代谢物GS-331007，该代谢物无法有效再磷酸化，且体外缺乏抗HCV活性。
所有物种中均检测到GS-331007和GS-566500，其中GS-331007是所有物种和所有基质中主要的药物相关物质。在所有服用索非布韦的物种的血浆、尿液和粪便中，检测到的主要代谢物是GS-331007，占总暴露量的80%以上。在大鼠肝脏和血浆中也检测到了GS-566500。非妊娠、妊娠和产后大鼠以及产后大鼠乳汁中的代谢物谱总体相似，其中GS-331007及其两种硫酸盐结合物是主要代谢物。
在犬单次口服20 mg/kg索非布韦后，血浆中鉴定出三种代谢物：GS-331007、GS-566500和M4（推测为GS-606965的葡萄糖醛酸化产物），分别占总血浆AUC的93.4%、1.6%和0.5%。母体化合物占4.5%。在犬（和鼠）中，大部分放射性剂量在 8 至 12 小时内从尿液中回收。
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生物半衰期
索非布韦的末端半衰期为 0.4 小时。
索非布韦和 GS-331007 的中位末端半衰期分别为 0.4 小时和 27 小时。

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口服生物利用度：口服 400 mg 后，人体的口服生物利用度为 80-85% [3]
- 血浆蛋白结合率：在人血浆中 <5%（浓度范围：0.1-10 μg/mL）[3]
- 代谢：在 CES1/CatA 的作用下迅速转化为 GS-411073（脱羧代谢物）。肝脏中，药物经尿苷单磷酸激酶和核苷二磷酸激酶磷酸化为活性三磷酸（GS-461203）[1][3]
- 消除半衰期：原药为0.5-1小时；肝细胞中活性三磷酸的消除半衰期为27小时[1][3]
- 分布：在人体内的分布容积（Vd）为43升，主要分布于肝组织[3]
- 排泄：80%的剂量以代谢物的形式经尿液排出；<1%以原形排出[3]

毒性概述
识别和用途：索非布韦为白色至类白色结晶固体。索非布韦是一种直接作用于丙型肝炎病毒的抗病毒药物（泛基因型聚合酶抑制剂）。它与其他抗病毒药物联合使用，用于治疗成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）基因1、2、3或4型感染，包括等待肝移植的肝细胞癌患者和合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者。索非布韦必须作为多药联合治疗方案的一部分，不应单独用于治疗慢性HCV感染。人体暴露和毒性：记录在案的最高索非布韦剂量为单次给予59名健康受试者1200 mg超治疗剂量。在此剂量水平下未观察到不良反应，不良事件的发生频率和严重程度与安慰剂组和索非布韦400 mg治疗组报告的不良事件相似。索非布韦未诱导人外周血淋巴细胞染色体畸变。动物研究：在大鼠中进行了GS-9851/PSI-7851（非对映异构体混合物）的单剂量毒性研究。在最高剂量1800 mg/kg下，未观察到死亡、临床症状、体重变化、肉眼病理改变或肝脏和肾脏器官重量变化。在小鼠中进行了长达13周的重复给药口服毒性研究，在大鼠中进行了长达26周的重复给药口服毒性研究，在犬中进行了长达39周的重复给药口服毒性研究，评估了索非布韦或GS-9851（索非布韦及其立体异构体的1:1非对映异构体混合物）。主要靶器官包括心血管系统、肝胆系统、胃肠道系统和造血（红系）系统。在为期7天的GS-9851毒性研究中，大鼠每日剂量为2000 mg/kg，犬每日剂量为1500 mg/kg，结果显示（但不限于）胃黏液分泌增加、糖原耗竭、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和胆红素水平升高，犬还出现相关的肝脏组织病理学改变；大鼠（例如，多灶性心肌纤维变性）和犬（例如，QT/QTc间期延长）均出现心脏不良反应。在GS-9851或索非布韦的长期研究中，未观察到肝脏和心脏的上述不良反应。在对大鼠（26周）和犬（39周）进行的慢性毒性研究中，观察到的不良反应包括（但不限于）胃肠道相关临床症状（例如软便和呕吐）以及平均红细胞指数下降（例如下降约10%），这些症状主要见于犬的高剂量组。在对大鼠进行评估时，索非布韦对胚胎-胎儿活力或生育力没有影响。在对大鼠和兔进行的索非布韦发育毒性研究中，未观察到致畸作用。在对大鼠进行的产前和产后发育研究中，索非布韦对后代的行为、生殖或发育没有不良影响。在最高测试剂量下，主要循环代谢物GS-331007的暴露量至少是推荐临床剂量下人体暴露量的8倍。从出生前（子宫内）到哺乳期第20天，每天暴露于GS-331007（AUC）的大鼠，其后代生育能力正常。GS-331007的日暴露量约为推荐临床剂量下人类暴露量的12倍。对小鼠和大鼠进行了为期两年的索非布韦致癌性研究。雄性小鼠的给药剂量高达200 mg/kg/天，雌性小鼠高达600 mg/kg/天；雄性和雌性大鼠的给药剂量高达750 mg/kg/天。在小鼠和大鼠的最高测试剂量下，未观察到药物相关肿瘤发生率增加，导致主要循环代谢物 GS-331007 的 AUC 暴露量分别约为推荐临床剂量下人类暴露量的 7 倍（小鼠）和 30 倍（大鼠），以及 13 倍和 17 倍（大鼠）。索非布韦在一系列体外或体内试验中均未显示出遗传毒性，包括细菌致突变性试验和体内小鼠微核试验。

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相互作用
利福平（一种强效的肠道 P-gp 诱导剂）与索非布韦合用可能导致索非布韦和 GS-331007 的血浆浓度降低，并可能导致索非布韦的治疗效果降低。利福平和索非布韦不应同时使用。
预计利福布汀会降低索非布韦和GS-331007的血浆浓度，这可能导致索非布韦的疗效降低。不建议同时使用利福布汀和索非布韦。
当与索非布韦同时使用时，某些抗癫痫药物（例如卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠）预计会降低索非布韦和GS-331007的血浆浓度，这可能导致索非布韦的疗效降低。不建议同时使用这些抗癫痫药物和索非布韦。
索非布韦是乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的底物；GS-331007不是BCRP的底物。 BCRP抑制剂可能导致索非布韦血浆浓度升高，但不会增加GS-331007的血浆浓度。索非布韦和GS-331007都不是BCRP抑制剂；与 BCRP 底物药物发生药代动力学相互作用的可能性很小。
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急性毒性：大鼠和小鼠口服 LD50 > 2000 mg/kg [3]
- 亚慢性毒性（大鼠 28 天口服给药）：剂量高达 1000 mg/kg/天时，未观察到与剂量相关的肝脏、肾脏或血液学参数不良反应 [3]
- 慢性毒性（犬 90 天口服给药）：剂量 ≥ 500 mg/kg/天时，血清 ALT/AST 轻度升高，停药后可逆 [3]
- 与 CYP450 底物、抑制剂或诱导剂（CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、 CYP2D6、CYP3A4）[3]
- Ames试验、染色体畸变试验或小鼠淋巴瘤试验均未发现遗传毒性[3]

[1]. Mechanism of activation of PSI-7851 and its diastereoisomer PSI-7977.J Biol Chem. 2010 Nov 5;285(45):34337-47.

[2]. Genotype and subtype profiling of PSI-7977 as a nucleotide inhibitor of hepatitis C virus. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jun;56(6):3359-68.

[3]. Discovery of a β-d-2'-deoxy-2'-α-fluoro-2'-β-C-methyluridine nucleotide prodrug (PSI-7977) for the treatment of hepatitis C virus. J Med Chem. 2010 Oct 14;53(19):7202-18.

[4]. Discovery and evolution of aloperine derivatives as a new family of HCV inhibitors with novel mechanism. Eur J Med Chem. 2018 Jan 1;143:1053-1065.

治疗用途
Sovaldi 是一种丙型肝炎病毒 (HCV) 核苷酸类似物 NS5B 聚合酶抑制剂，适用于治疗慢性丙型肝炎 (CHC) 感染，可作为联合抗病毒治疗方案的一部分。/美国产品标签包含/
开始使用 Sovaldi 治疗时应考虑以下几点：不建议使用 Sovaldi 单药治疗慢性丙型肝炎 (CHC)。治疗方案和疗程取决于病毒基因型和患者人群。治疗反应因宿主和病毒基线因素而异。

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药物警告
FDA 警告，当抗心律失常药物胺碘酮与丙型肝炎药物 Harvoni（雷迪派韦/索非布韦）或 Sovaldi（索非布韦）与另一种用于治疗丙型肝炎感染的直接抗病毒药物联合使用时，可能会出现严重的心率减慢。美国食品药品监督管理局 (FDA) 已在 Harvoni 和 Sovaldi 的药品标签中添加了关于严重心率减慢（称为症状性心动过缓）的信息。FDA 建议医护人员不应将 Harvoni 或 Sovaldi 与另一种直接抗病毒药物（例如在研药物达卡他韦或奥利西奥（西美普韦））以及胺碘酮联合使用。FDA 对提交的上市后不良事件报告进行审查后发现，当 Harvoni 或 Sovaldi 与另一种直接抗病毒药物以及胺碘酮联合使用时，患者可能会出现严重且危及生命的症状性心动过缓。报告显示，一名患者因心脏骤停死亡，三名患者需要植入心脏起搏器来调节心律。其他患者在停用丙型肝炎药物或胺碘酮（或两者都停用）后康复。这些事件的原因尚无法确定。 FDA将继续监测Harvoni和Sovaldi是否存在严重症状性心动过缓的风险，并进一步调查胺碘酮与这些丙型肝炎药物合用导致心脏相关事件的原因。
不建议将索非布韦与肠道P-糖蛋白（P-gp）转运系统的强效诱导剂（例如利福平、圣约翰草）合用，因为这可能导致索非布韦血浆浓度显著降低，并可能降低其疗效。
已有报道称，接受索非布韦联合利巴韦林或联合聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗的患者出现贫血。在临床试验中，接受索非布韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗 12 周的患者中，有 21% 报告出现贫血，而接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗 24 周但不使用索非布韦的患者中，有 12% 报告出现贫血。此外，接受索非布韦、聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗12周的患者中，23%报告血红蛋白浓度低于10 g/dL，而接受聚乙二醇干扰素α和利巴韦林治疗24周（未联合索非布韦）的患者中，这一比例为14%。
接受索非布韦联合利巴韦林和聚乙二醇干扰素α治疗的患者中，超过20%报告的不良反应包括疲劳、头痛、恶心、失眠和贫血。
有关索非布韦的更多药物警告（完整）数据（共13条），请访问HSDB记录页面。

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药效学
索非布韦可对抗丙型肝炎病毒（HCV），属于直接抗病毒药物（DAA）。索非布韦剂量达到推荐剂量的3倍时，不会出现具有临床意义的QTc间期延长。

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索非布韦（PSI-7977；GS-7977）是一种核苷酸类似物前药，用于治疗慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染[2][3]
- 其独特的作用机制涉及在细胞内活化为尿苷核苷酸类似物三磷酸，后者通过终止病毒RNA合成链来抑制HCV NS5B聚合酶[1][3]
- 它对所有主要HCV基因型（1-6）均具有泛基因型活性，因此适用于初治和经治患者[2]
- 该前药设计提高了口服生物利用度和肝脏靶向性，最大限度地减少了全身暴露和脱靶效应[1][3]
- 临床前研究表明其耐受性良好，未观察到与该药物相关的显著不良事件[3]

C22H29FN3O9P

529.45

529.162

C, 49.91; H, 5.52; F, 3.59; N, 7.94; O, 27.20; P, 5.85

1190307-88-0

45375808

White solid powder

1.4±0.1 g/cm3

1.573

1.62

167.99

3

11

11

36

913

6

O=C1N([C@H]2[C@]([C@H](O)[C@@H](CO[P@](OC3=CC=CC=C3)(N[C@@H](C)C(OC(C)C)=O)=O)O2)(C)F)C=CC(N1)=O

TTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N

InChI=1S/C22H29FN3O9P/c1-13(2)33-19(29)14(3)25-36(31,35-15-8-6-5-7-9-15)32-12-16-18(28)22(4,23)20(34-16)26-11-10-17(27)24-21(26)30/h5-11,13-14,16,18,20,28H,12H2,1-4H3,(H,25,31)(H,24,27,30)/t14-,16+,18+,20+,22+,36-/m0/s1

propan-2-yl (2S)-2-[[[(2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl]methoxy-phenoxyphosphoryl]amino]propanoate

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 16.7 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 1.67 mg/mL (3.15 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 16.7 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

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配方 4 中的溶解度: 4.55 mg/mL (8.59 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶.

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。