| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
CDK12 (IC50 = 99 nM); CDK12 (Kd = 99 nM); CDK13 (Kd = 4.9 nM)
Cyclin-dependent kinase 12 (CDK12) and cyclin-dependent kinase 13 (CDK13) (EC₅₀ = 100 nM for blocking Ser2 phosphorylation of RNA Pol II CTD) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
- CDK12/13抑制作用：SR-4835在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系（MDA-MB-231、HS578T）中有效抑制RNA聚合酶II（RNA Pol II）羧基末端结构域（CTD）的Ser2磷酸化，Western blot检测显示其EC₅₀为100 nM [1]
- 抗增殖活性：该化合物对TNBC细胞呈剂量依赖性抗增殖作用，中位GI₅₀为20–40 nM。长期克隆形成实验显示，100 nM浓度可完全抑制MDA-MB-231细胞集落形成，而正常FHC细胞（人胎儿结肠细胞）敏感性较低（GI₅₀ > 500 nM） [1] - DNA损伤应答（DDR）基因抑制：SR-4835（100 nM）处理MDA-MB-231细胞6小时后，qPCR检测显示DDR基因（如BRCA1、ATM、RAD51）mRNA表达降低40–60%，且靶基因的多聚腺苷酸化（poly(A)）位点加工受损 [1] - 凋亡诱导：SR-4835（100 nM）诱导TNBC细胞DNA损伤（γ-H2AX焦点增加3.5倍）和凋亡（裂解PARP和caspase-3上调2.8倍），免疫荧光和Western blot证实该效应 [1] - 协同效应：与DNA损伤剂（顺铂、奥拉帕尼、阿霉素、伊立替康）联合使用时，对TNBC细胞的细胞毒性增强，联合指数（CI）< 0.5，显示强协同作用；在FHC细胞中无协同效应 [1] SR-4835 是一种强大且特异性的 CDK12 和 CDK13 双重抑制剂，可抑制 DDR 蛋白表达。为了导致 TNBC 细胞死亡，CDK12/CDK13 抑制与 PARP 抑制或 DNA 损伤剂协同作用。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
- 患者来源异种移植（PDX）模型：口服SR-4835（50 mg/kg/天）显著抑制TNBC PDX模型（PDX4013）的肿瘤生长，与载体对照组相比，肿瘤体积减少55%，且无显著体重下降 [1]
- 联合治疗：SR-4835（50 mg/kg）与顺铂（3 mg/kg）在PDX4013小鼠中联合给药，肿瘤生长抑制率（TGI）达82%，高于SR-4835单药（55%）和顺铂单药（40%）。免疫组织化学显示Ki67（增殖）降低，裂解caspase-3（凋亡）增加 [1] - DDR通路抑制：在治疗后的肿瘤中，SR-4835使DDR基因表达（mRNA和蛋白）降低40–60%，γ-H2AX水平增加2.3倍，证实其靶向活性 [1] - 与伊立替康联合：在PDX3887小鼠中，SR-4835（50 mg/kg）联合伊立替康（50 mg/kg）使50%的动物肿瘤完全消退，而伊立替康单药组为20% [1] SR-4835 在体内具有有效的抗 TNBC 活性，并增强 TNBC 的首选治疗药物奥拉帕尼的抗肿瘤活性。长期服用后，SR-4835 在小鼠中具有良好的耐受性。 SR-4835 与破坏 DNA 的化疗药物协同作用。[1] |
| 细胞实验 |
- 增殖实验：TNBC细胞（5×10³/孔）用SR-4835（1–1000 nM）处理72小时（短期）或14天（克隆形成）。MTT法检测活力，结晶紫染色集落。通过非线性回归计算GI₅₀值 [1]
- DDR基因表达：MDA-MB-231细胞经SR-4835（100 nM）处理6小时后进行qPCR分析。使用靶向DDR基因（BRCA1、ATM）及GABPB1/CSTF2的poly(A)位点区域的引物评估转录效应 [1] - 凋亡检测：细胞用SR-4835（100 nM）处理24小时，用γ-H2AX抗体和DAPI染色，共聚焦显微镜成像。通过Annexin V/PI染色流式细胞术定量凋亡细胞 [1] 克隆形成分析。将每孔 500 个细胞的六孔板重复三份。将细胞培养七到十天，每两到三天更换一次培养基。过夜孵育后，将 SR-4835 添加到培养基中并再孵育 72 小时。 |
| 动物实验 |
PDX4013 模型：荷 PDX4013 肿瘤（100 mm³）的雌性 NSG 小鼠随机分为 4 组（每组 n=8）：载体组（0.5% 甲基纤维素）、SR-4835 组（50 mg/kg，口服）、顺铂组（3 mg/kg，腹腔注射）或联合用药组。每日给药，持续 21 天。每周测量两次肿瘤体积 [1]
- PDX3887 模型：荷 PDX3887 肿瘤的小鼠每周一次单独接受 SR-4835 治疗（50 mg/kg，口服），或联合伊立替康（50 mg/kg，腹腔注射），持续 3 周。监测肿瘤消退情况，并采集组织进行免疫组化（IHC）和蛋白质印迹分析[1] - 制剂：SR-4835悬浮于0.5%甲基纤维素溶液中，通过灌胃给药[1] 荷异种移植瘤的雌性SCID Beige小鼠，雄性C57Bl-6小鼠 20 mg/kg 灌胃，静脉注射 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
安全性：SR-4835（每日剂量高达 100 mg/kg）在小鼠中未显示出显著毒性，血液学、血清化学和主要器官（肝脏、肾脏、脾脏）的组织病理学检查均正常[1]
- 选择性毒性：在正常组织中未观察到不良反应，这与对三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞的优先活性相符[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
作用机制：SR-4835 抑制 CDK12/13，阻断 RNA 聚合酶 II Ser2 位点的磷酸化，并通过抑制多聚腺苷酸化来破坏 DNA 损伤反应 (DDR) 基因的转录。这会在三阴性乳腺癌 (TNBC) 中诱导“BRCA 样”反应（对 DNA 损伤剂的超敏反应）[1]
- 选择性：该化合物对 CDK12/13 的选择性比对其他 450 种激酶高 100 倍以上，且脱靶活性极低 [1] - 临床应用潜力：SR-4835 代表了一种治疗 TNBC 的新型策略，尤其是在与 DNA 损伤剂联合使用时，可通过利用 DDR 缺陷发挥治疗作用 [1] |
| 分子式 |
C21H20CL2N10O
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|---|---|
| 分子量 |
499.3559
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| 精确质量 |
498.12
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| 元素分析 |
C, 50.51; H, 4.04; Cl, 14.20; N, 28.05; O, 3.20
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| CAS号 |
2387704-62-1
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| 相关CAS号 |
2387704-62-1
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| PubChem CID |
139600338
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| 外观&性状 |
Off-white to light brown solid powder
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| LogP |
2.8
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| tPSA |
115
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
|
| 可旋转键数目(RBC) |
5
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| 重原子数目 |
34
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| 分子复杂度/Complexity |
705
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
ClC1=C(C=C2C(=C1)NC(CNC1=C3C(=NC(=N1)N1CCOCC1)N(C=N3)C1C=NN(C)C=1)=N2)Cl
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| InChi Key |
FSELUFUYNUNZKD-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C21H20Cl2N10O/c1-31-10-12(8-26-31)33-11-25-18-19(29-21(30-20(18)33)32-2-4-34-5-3-32)24-9-17-27-15-6-13(22)14(23)7-16(15)28-17/h6-8,10-11H,2-5,9H2,1H3,(H,27,28)(H,24,29,30)
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| 化学名 |
N-[(5,6-dichloro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-9-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-morpholin-4-ylpurin-6-amine
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| 别名 |
SR4835; SR 4835; 2387704-62-1; N-((5,6-dichloro-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)methyl)-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-morpholino-9H-purin-6-amine; MFCD32263441; N-[(5,6-dichloro-1H-benzimidazol-2-yl)methyl]-9-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-(4-morpholinyl)-9H-purin-6-amine; CHEMBL4877117; RMF; SR-4835
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: 23~100 mg/mL (46.06~200.3 mM)
H2O: ~1 mg/mL (~2.00 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2 mg/mL (4.01 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 0.89 mg/mL (1.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 8.9 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 View More
配方 3 中的溶解度: 5 mg/mL (10.01 mM) in 20% HP-β-CD in Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.0026 mL | 10.0128 mL | 20.0256 mL | |
| 5 mM | 0.4005 mL | 2.0026 mL | 4.0051 mL | |
| 10 mM | 0.2003 mL | 1.0013 mL | 2.0026 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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M1-20
CDK12-Cyclin K Ligand-Linker Conjugates 1
CGP-74514 dihydrochloride
(S)-CDK2 degrader 6
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463611831
