| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The results of the cell-based co-transfection assay demonstrated that SR9238 is a synthetic LXR inverse agonist, with an IC50 for LXRα of 214 nM and LXRβ of 43 nM. Additionally, SR9238 successfully suppresses the luciferase reporter gene's transcription, which is triggered by the fatty acid synthase (Fasn) promoter. The results showed that SR9238 increased the interaction between LXRα and LXRβ and the CoRNR box peptides obtained from NCoR (NCoR ID1 and NCoR ID2), but decreased the interaction with the coactivator NR box peptide produced from TRAP220. For both LXRα and LXRβ, SR9238-induced recruitment of CoRNR box peptides was dose-dependent. Fasn and Srebp1c mRNA expression was significantly reduced in HepG2 cells treated with SR9238 [1].
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| 体外研究 (In Vitro) |
基于细胞的共转染测定结果表明，SR9238是一种合成的LXR反向激动剂，对LXRα的IC50为214 nM，对LXRβ的IC50为43 nM。此外，SR9238 成功抑制了由脂肪酸合酶 (Fasn) 启动子触发的荧光素酶报告基因的转录。结果显示，SR9238增加了LXRα和LXRβ与从NCoR获得的CoRNR盒肽（NCoR ID1和NCoR ID2）之间的相互作用，但减少了与从TRAP220产生的共激活剂NR盒肽的相互作用。对于 LXRα 和 LXRβ，SR9238 诱导的 CoRNR 盒肽的募集是剂量依赖性的。 SR9238 处理的 HepG2 细胞中 Fasn 和 Srebp1c mRNA 表达显着降低 [1]。
在使用LXR响应性荧光素酶报告基因的细胞共转染实验中，SR9238 显示出强效的反向激动剂活性，抑制了HEK293细胞中LXRα和LXRβ的基础转录活性 [1]。 SR9238 (10 µM) 有效抑制了HEK293细胞中由FAS启动子驱动的荧光素酶报告基因的转录 [1]。 在生化时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 辅因子相互作用实验中，SR9238 (10 µM) 诱导LXRα和LXRβ与来源于辅抑制子NCoR的CoRNR盒肽 (NCoR ID1 和 ID2) 的相互作用增强，同时减少与辅激活子NR盒肽 (TRAP220/DRIP-2) 的相互作用，证实了其反向激动剂机制 [1]。 NCoR ID1肽的募集呈剂量依赖性，对LXRα和LXRβ的EC₅₀值分别为33 nM和13 nM [1]。 在存在胰岛素（诱导脂肪生成）条件下培养的HepG2细胞中，用SR9238 (10 µM) 处理1天，显著抑制了FASN和SREBP1c的mRNA表达 [1]。 用SR9238 (10 µM) 处理HepG2细胞48小时，阻断了SREBP2的组成型核定位，表明其干扰了SREBP2的蛋白水解加工过程 [1]。 在核受体特异性检测中，SR9238 对所测试的其他核受体均无活性，证实了其对LXR的特异性 [1]。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
注射SR9238两小时后，肝脏含有约6μM的药物，而血浆中根本不含SR9238。 SR9238 也可以口服或腹膜内给药以检测其在肠道中的存在。接受SR9238治疗的小鼠肝脏的脂质含量显着降低。研究结果表明，与用媒介物治疗的小鼠相比，SR9238 治疗的小鼠中 Tnfa 和 Il1b 的表达要低得多（分别约为 80% 和 >95%）。与 SR9238 对非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的积极作用一致，用 SR9238 治疗的 DIO 小鼠的 F4/80 染色强度明显低于用媒介物治疗的 DIO 小鼠。与用媒介物治疗的大鼠相比，SR9238疗法在实验期间对体重或身体脂肪成分没有影响。 SR9238 治疗可抑制饮食引起的肝脏脂肪变性、肝脏炎症和肝细胞损伤[1]。
在患有肝脂肪变性的饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠中，使用SR9238 (30 mg/kg/天，腹腔注射，持续30天) 治疗，可显著抑制肝脏脂肪生成基因的表达：Fasn降低约60%，Srebp1c降低约80%，Scd1降低近90% [1]。 同样的治疗显著减少了肝脏脂质积累，这在用Bodipy 493/503染色的肝脏切片中得到了直观显示和定量分析 [1]。 SR9238 治疗还显著降低了DIO小鼠肝脏中促炎细胞因子Tnfa (~80%) 和Il1b (>95%) 的表达 [1]。 免疫组织化学 (F4/80染色) 显示，与溶剂对照组相比，SR9238 治疗的DIO小鼠肝脏中库普弗细胞浸润明显减少 [1]。 SR9238 治疗的DIO小鼠血浆中肝细胞损伤标志物（碱性磷酸酶、丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶）水平显著降低 [1]。 出乎意料的是，用SR9238 治疗DIO小鼠降低了总血浆胆固醇、LDL和HDL水平 [1]。 这与肝脏Hmgcr（编码HMG CoA还原酶）mRNA表达被抑制80%以及Cyp7a1表达大幅下降相关，尽管Srebf2表达没有变化 [1]。 在饲喂普通饮食的小鼠中，短期使用SR9238 (30 mg/kg/天，腹腔注射，持续7天) 治疗，增加了肝脏促炎细胞因子Il1b的表达，同时降低了Fasn和Srebp1c的表达 [1]。 |
| 酶活实验 |
采用基于时间分辨荧光共振能量转移 (TR-FRET) 的生化核受体-辅因子肽相互作用实验。使用纯化的、融合了GST标签的人LXR配体结合域 (LBD)。测试化合物在DMSO中连续稀释，然后在实验缓冲液中稀释。将LXR-LBD加入实验板，然后加入荧光标记的辅因子肽和铽标记的抗GST抗体的混合物。孵育后，测量TR-FRET比值（520 nm / 492 nm发射）。该实验评估了化合物诱导或抑制LXR与来源于辅抑制子（如NCoR ID1、ID2）或辅激活子（如TRAP220）的肽之间相互作用的能力 [1]。
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| 细胞实验 |
对于LXR共转染实验，将HEK293细胞接种于96孔板中，并使用脂质基转染试剂进行转染。转染混合物包括全长LXRα或LXRβ的表达质粒、包含LXR反应元件（或特定启动子如FAS）的萤火虫荧光素酶报告基因质粒以及海肾荧光素酶对照质粒。转染后24小时，用溶剂或化合物处理细胞24小时。使用双荧光素酶检测系统测量荧光素酶活性，并将萤火虫荧光素酶活性归一化至海肾荧光素酶活性 [1]。
为了在HepG2细胞中诱导脂肪生成，将细胞接种并在含有高浓度胰岛素（10 µg/ml）的培养基中培养8天以达到汇合，每两天更换一次培养基 [1]。 对于SREBP2易位实验，将HepG2细胞接种于腔室载玻片中。第二天，用DMSO或SR9238 (10 µM) 在无抗生素培养基中处理细胞48小时。然后按照标准免疫细胞化学流程洗涤、固定并对SREBP2进行荧光染色，以评估其细胞定位（核内 vs. 胞质） [1]。 |
| 动物实验 |
在主要疗效研究中，先前喂食高脂饮食（60% 能量来自脂肪）14 周的 21 周龄雄性 C57BL/6 饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠接受了 SR9238 治疗。该化合物以 30 mg/kg 的剂量腹腔注射给药，每日一次，持续 30 天。每日监测体重和食物摄入量。在实验前后分析体成分。治疗结束后，采集血液进行血浆分析，并采集肝脏进行基因表达分析和组织学分析 [1]。
在药代动力学和组织分布研究中，小鼠腹腔注射 SR9238 (30 mg/kg)。在单剂量实验中，注射后 2 小时采集肝脏和血浆进行化合物浓度分析。在多剂量实验中，小鼠连续3天每天注射一次，并收集肝脏、肠道、骨骼肌、脑和血浆进行分析[1]。 在对正常小鼠进行的短期效应研究中，喂食标准饲料的小鼠在组织采集前7天接受SR9238（30 mg/kg/天，腹腔注射）治疗[1]。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SR9238是一种含有酯基的前药，预计会被血浆脂肪酶快速水解为其无活性的酸性类似物SR10389[1]。
小鼠单次腹腔注射SR9238（30 mg/kg）后，给药2小时后在肝脏中检测到浓度约为6 µM的SR9238，但在血浆中未检测到[1]。 连续3天腹腔注射SR9238（30 mg/kg/天）后，在肝脏和肠道中发现高浓度的SR9238，但在血浆、骨骼肌或脑组织中未检测到，表明由于快速的首过代谢，药物主要在肝脏中暴露[1]。 酸性代谢物SR10389在LXR共转染试验中未显示活性[1]。 |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在用 SR9238 治疗 30 天的 DIO 小鼠中，与载体对照组相比，未观察到体重或体脂百分比的变化 [1]。血浆葡萄糖、胰岛素和甘油三酯水平也未发生变化 [1]。用 SR9238 对喂食标准饲料的小鼠进行短期（7 天）治疗，可显著增加肝脏中促炎细胞因子 IL-1β 的表达，提示其可能具有初始促炎作用 [1]。然而，在高炎症 NASH 模型（DIO 小鼠）中，SR9238 治疗的长期净效应为抗炎作用 [1]。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SR9238 被描述为首个选择性合成 LXR 反向激动剂 [1]。
它基于叔磺酰胺类 LXR 拮抗剂骨架开发，并经过优化以有效募集转录共抑制蛋白 [1]。 该化合物特意设计了一个酯基，以赋予其肝脏选择性，旨在避免抑制外周组织中 LXR 活性而产生的潜在副作用，例如损害通过 ABCA1 进行的胆固醇逆向转运 [1]。 其在小鼠模型中抑制肝脂肪变性、炎症和损伤的疗效表明，它具有治疗非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 的潜在应用价值 [1]。 血浆胆固醇水平的意外降低被认为是由胆固醇合成受到抑制所致，这可能是通过抑制 SREBP2 核转位的间接机制实现的，而不是 LXR 直接调节 Hmgcr。 [1]. |
| 分子式 |
C31H33NO7S2
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|---|---|---|
| 分子量 |
595373
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| 精确质量 |
595.169
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| 元素分析 |
C, 62.50; H, 5.58; N, 2.35; O, 18.80; S, 10.76
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| CAS号 |
1416153-62-2
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| 相关CAS号 |
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| PubChem CID |
71478195
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| 密度 |
1.3±0.1 g/cm3
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| 沸点 |
787.7±70.0 °C at 760 mmHg
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| 闪点 |
430.2±35.7 °C
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| 蒸汽压 |
0.0±2.7 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.590
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| LogP |
5.79
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| tPSA |
128
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| 氢键供体(HBD)数目 |
0
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
11
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| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
1060
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
S(C1C(C)=CC(C)=CC=1C)(N(CC1=CC=C(C(=O)OCC)O1)CC1C=CC(C2C=CC=C(C=2)S(C)(=O)=O)=CC=1)(=O)=O
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| InChi Key |
HDZWHJYZJWLTAG-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H33NO7S2/c1-6-38-31(33)29-15-14-27(39-29)20-32(41(36,37)30-22(3)16-21(2)17-23(30)4)19-24-10-12-25(13-11-24)26-8-7-9-28(18-26)40(5,34)35/h7-18H,6,19-20H2,1-5H3
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| 化学名 |
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 2.5 mg/mL (4.20 mM) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浮液；超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (4.20 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 0.0017 mL | 0.0084 mL | 0.0168 mL | |
| 5 mM | 335.9239 nL | 0.0017 mL | 0.0034 mL | |
| 10 mM | 167.9619 nL | 839.8097 nL | 0.0017 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
E17110
UAB116
LXR agonist 4
NR1H3 modulator-1
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COA
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463611831
