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| 5mg |
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| 25mg |
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| 靶点 |
SIRT1 (silent information regulator 1) – SRT3025 HCL is a SIRT1 agonist; no direct IC50 or EC50 for SIRT1 activation is provided in this study. [1]
SRT3025 targets SIRT1 (Sirtuin 1), a class III histone deacetylase that depends on NAD+ for its activity. By activating SIRT1, it modulates the acetylation status of various proteins, affecting cellular processes such as metabolism, inflammation, and aging. It is an orally bioactive small molecule activator of the SIRT1 enzyme. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
SRT3025抑制RANKL诱导的破骨细胞分化、融合和吸收能力，但不影响破骨细胞的存活。SRT3025通过激活AMPK并使RelA/p65赖氨酸310去乙酰化（该位点对NF-κB信号通路的激活至关重要），从而抑制RANKL诱导的骨髓来源巨噬细胞（BMM）中的破骨细胞生成。SRT3025促进造血作用的速度比氧甲氢龙更快。它并非通过直接激活造血细胞中的Sirt1发挥作用。SRT3025可能通过下调Egr1来抑制p21的转录。研究发现，SRT3025 能激活野生型 Sirt1 蛋白，但无法激活 E230K 突变体（一种由于 230 位氨基酸突变而具有激活抗性的 Sirt1 蛋白）。
激酶活性测定： 细胞实验：将细胞（HPDE、Panc-1、SU86.86 和 Patu8988t 细胞）用溶剂或不同浓度的 SRT3025 处理 72 小时，然后进行 MTT 分析。 SRT3025 HCL 以剂量依赖的方式抑制人胰腺癌细胞系的细胞活力，MTT 实验结果证实了这一点。SU86.86 细胞经 72 小时处理后的 IC50 值为 0.98 ± 0.13 μM。Patu8988t 和 Panc-1 细胞对该药物的敏感性较低。 （图 1G）[1] SRT3025 HCL（5 μM，16 小时）可增加 Patu8988t 细胞中自噬标志物 LC3-II 和自噬底物 p62 的表达，免疫印迹分析表明其抑制了自噬通量。（图 3H）[1] 将 SRT3025 HCL（7.5 μM）与溶酶体趋化剂氯喹（10 μM）、氯化铵（2.5 mM）或巴弗洛霉素 A1（1 nM）联合处理 24 小时，可显著逆转 SRT3025 HCL 单独处理 SU86.86 细胞引起的细胞活力下降，MTT 检测结果证实了这一点。 （图 3D）[1] 体外实验表明，SRT3025 可激活 SIRT1，导致其底物去乙酰化。它抑制 RANKL 诱导的破骨细胞分化、融合和吸收能力，但不影响破骨细胞的存活。它激活 SIRT1 并抑制 RANKL 诱导的破骨细胞分化。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
SRT3025 治疗也能抑制 Panc-1 异种移植瘤的生长，尽管其对体外培养的 Panc-1 细胞活力的抑制效果并不显著。SRT3025 在小鼠体内耐受性良好，并具有治疗多种疾病的潜力。SRT3025 给药可扩增造血干细胞 (HSPC) 并提高血细胞计数，而长期给药不会永久性地增加或降低造血干细胞 (HSC) 的再生能力。SRT3025 可降低 Apoe−/− 小鼠的血浆胆固醇、炎症和动脉粥样硬化水平，并增加肝脏 Ldlr 表达和 Pcsk9 积累。
口服 SRT3025 HCL（每日 200 mg/kg，连续 10 天，通过灌胃给药）可显著抑制 Panc-1 皮下异种移植瘤小鼠模型的肿瘤生长。与载体对照组相比，肿瘤体积和重量均有所降低。 （图 2E）[1] 细胞分析用于测量 SRT3025 的活性。例如，可以通过蛋白质印迹法测量其对 SIRT1 介导的去乙酰化作用的影响。其对破骨细胞分化和功能的影响则使用破骨细胞前体细胞在体外进行评估。 |
| 酶活实验 |
在体内，研究人员正在研究SRT3025对代谢、炎症和骨生物学的影响。它抑制破骨细胞分化的能力表明其在骨骼疾病治疗中具有潜在的应用价值。
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| 细胞实验 |
MTT 法：将胰腺癌细胞（Patu8988t、SU86.86、Panc-1）接种于 96 孔板（3-5×10³ 个细胞/孔），用不同浓度的 SRT3025 HCL 处理 72 小时，然后加入 20 μl 浓度为 5 mg/ml 的 MTT 溶液孵育 2 小时。将生成的甲臜晶体溶解于 200 μl DMSO 中，并在 560 nm 波长处测定吸光度。使用 CalcuSyn 软件计算 IC50 值。[1]
Western blot 分析：将细胞裂解于含有 20 mM Tris-HCl pH 8.0、100 mM NaCl、1 mM EDTA、0.5% Nonidet P-40、5 mM NaF、50 mM 2-甘油磷酸钠和蛋白酶抑制剂的缓冲液中。细胞裂解液在 4°C 下以 12,000 rpm 离心 10 分钟，经 SDS-PAGE 电泳分离后，转移至 Immobilon P 膜，并用抗 LC3-II 和 p62 抗体进行免疫印迹分析。[1] 体外酶活性测定用于检测 SIRT1 的活化。将化合物与酶和底物孵育，测定脱乙酰度以确定其 EC50 或 EC1.5 值。在 RANKL 存在下，用 SRT3025 处理破骨细胞前体细胞。测定多核破骨细胞的形成及其吸收活性。 |
| 动物实验 |
溶于含1%羟丙基-β-环糊精和12%丙二醇的PBS缓冲液中；剂量为50-200 mg/kg；口服给药。雌性无胸腺裸鼠
体内异种移植研究动物实验方案：将4×10⁶个Panc-1细胞悬浮于100 μl PBS:Matrigel (1:1)混合液中，皮下注射至5-6周龄的雌性无胸腺裸鼠体内。14天后（肿瘤体积约60 mm³），将小鼠随机分组，并连续10天每日灌胃给予赋形剂（含1%羟丙基-β-环糊精和12%丙二醇的PBS缓冲液）或SRT3025 HCL，剂量为200 mg/kg。使用游标卡尺每周测量一次肿瘤体积，持续10天，并按公式V = 4/3π × (l×w×d)计算。[1] 在骨病（例如骨质疏松症）动物模型中研究了SRT3025的体内活性。评估了其对骨密度和破骨细胞数量的影响。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SRT3025具有口服生物活性。其药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄，将在临床前动物模型中进行表征，以支持其开发。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
体内研究期间未观察到明显的治疗相关毒性；治疗组和对照组的食物摄入量和体重保持相似。（补充图 S4）[1]
毒理学研究将评估 SRT3025 的安全性。作为一种 SIRT1 激活剂，其潜在的靶向和非靶向效应将被评估。 |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SRT3025 HCl是一种已在人体中进行过测试的STAC（参考文献37）。本研究发现，SRT3025 HCl在体外对Patu8988t和Panc-1细胞的抑制效果较差，但在体内仍能抑制Panc-1肿瘤的生长。溶酶体酸化抑制剂（氯喹、氯化铵、巴弗洛霉素A1）可逆转SRT3025 HCl对细胞活力的影响，并增加LC3-II和p62的水平，表明其阻断了自噬通量。研究认为，SIRT1依赖的溶酶体途径介导了SRT3025 HCl的抗癌作用。[1]
SRT3025 HCl是一种用于研究SIRT1在各种生理和病理过程中作用的研究工具。它被用于探索SIRT1激活在衰老、代谢和骨骼疾病治疗中的应用潜力。它是一种可口服的小分子SIRT1酶激活剂。 |
| 分子式 |
C31H31N5O2S2.HCL
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|---|---|---|
| 分子量 |
606.2
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| 精确质量 |
605.168
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| CAS号 |
2070015-26-6
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| 相关CAS号 |
1231952-55-8;2070015-26-6 (HCl);
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| PubChem CID |
118986647
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| tPSA |
137
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| 氢键供体(HBD)数目 |
2
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| 氢键受体(HBA)数目 |
8
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| 可旋转键数目(RBC) |
10
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| 重原子数目 |
41
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| 分子复杂度/Complexity |
811
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| InChi Key |
LGRBDTOIPNDWMN-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C31H31N5O2S2.ClH/c1-38-17-9-14-26-27(35-29(39-26)22-10-3-2-4-11-22)28(37)33-24-13-6-5-12-23(24)30-34-25-18-21(19-32-31(25)40-30)20-36-15-7-8-16-36;/h2-6,10-13,18-19H,7-9,14-17,20H2,1H3,(H,33,37);1H
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| 化学名 |
5-(3-methoxypropyl)-2-phenyl-N-[2-[6-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-[1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl]phenyl]-1,3-thiazole-4-carboxamide;hydrochloride
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| 别名 |
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
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| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
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| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.06 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.6496 mL | 8.2481 mL | 16.4962 mL | |
| 5 mM | 0.3299 mL | 1.6496 mL | 3.2992 mL | |
| 10 mM | 0.1650 mL | 0.8248 mL | 1.6496 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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Effects of SRT3025 on HSPC proliferation.Stem Cell Res.2015 Jul;15(1):130-40. |
Frequency and repopulating capacity of long-term HSCs after SRT3025 administration.Stem Cell Res.2015 Jul;15(1):130-40. |
Serial transplantation experiment.Stem Cell Res.2015 Jul;15(1):130-40. |
Effects of SRT3025 on hematopoiesis after conditional deletion of Sirt1 in blood cells or transgenic overexpression.Stem Cell Res.2015 Jul;15(1):130-40. |
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