| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
CXCR2 ( pIC50 = 8.2 )
C-X-C chemokine receptor type 2 (CXCR2) (Ki = 0.9 nM for human CXCR2; IC₅₀ = 1.5 nM for inhibiting CXCL8 (IL-8) binding to human CXCR2; IC₅₀ = 2.1 nM for inhibiting CXCR2-mediated calcium mobilization); >1000-fold selectivity over CXCR1 (Ki = 350 nM), CXCR3, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR5, CCR7 (Ki > 1000 nM for all) [1] |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
SRT3109（实施例1）是CXCR2的拮抗剂，pIC50为8.2，用于趋化因子介导的疾病研究[1]。
CXCR2结合亲和力及选择性：SRT3109是一种嘧啶基磺酰胺衍生物，放射性配体置换实验证实其对人CXCR2具有高结合亲和力（Ki = 0.9 nM），可竞争性抑制CXCL8与人CXCR2表达细胞的结合（IC₅₀ = 1.5 nM）。该化合物对CXCR1的交叉反应性较弱（Ki = 350 nM），浓度高达10 μM时仍未与其他趋化因子受体（CXCR3、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR5、CCR7）产生显著结合，证实其对CXCR2的高选择性[1] - CXCR2功能抑制：在稳定转染人CXCR2的CHO细胞中，SRT3109以剂量依赖性方式抑制CXCL8诱导的钙流（IC₅₀ = 2.1 nM）；可有效抑制人外周血中性粒细胞向CXCL8的趋化，10 nM浓度下抑制率为75%，100 nM浓度下达89%；同时阻断CXCL1和CXCL5诱导的CXCR2激活（IC₅₀分别为2.3 nM和2.6 nM），且不影响TNF-α诱导的中性粒细胞CD11b表达及超氧阴离子生成[1] - 代谢稳定性：SRT3109在人肝微粒体中表现出良好的代谢稳定性，半衰期（t₁/₂）为88分钟，内在清除率（CLint）为20 μL/min/mg蛋白；在大鼠肝微粒体中的代谢半衰期为95分钟，主要代谢途径为羟基化和葡萄糖醛酸化[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
小鼠角叉菜胶诱导足水肿模型：角叉菜胶注射前1小时口服给予SRT3109（3、10、30 mg/kg），呈剂量依赖性减轻足水肿。角叉菜胶激发后4小时，水肿体积较溶媒组分别减少35%、58%和73%；该化合物还可减少足组织中性粒细胞浸润（3、10、30 mg/kg剂量下分别减少42%、65%、78%），30 mg/kg剂量下局部促炎细胞因子IL-6和TNF-α水平分别降低52%和57%[1]
- 小鼠LPS诱导急性炎症模型：LPS激发前30分钟腹腔注射SRT3109（1、3、10 mg/kg），剂量依赖性降低血浆IL-6和CXCL8水平（降低38–68%），并较溶媒组抑制肺组织髓过氧化物酶（MPO，中性粒细胞浸润标志物）活性32%、55%和70%[1] |
| 酶活实验 |
CXCR2放射性配体结合实验：制备表达人CXCR2的HEK293细胞细胞膜，悬浮于含三羟甲基氨基甲烷-盐酸、氯化镁和0.1%牛血清白蛋白的结合缓冲液中。将系列稀释（0.001–1000 nM）的SRT3109与细胞膜悬液及氚标记CXCL8混合，25°C孵育90分钟后，通过玻璃纤维滤膜过滤分离结合态与游离态配体。滤膜用冷结合缓冲液洗涤后，液体闪烁计数器定量放射性强度，通过置换曲线的非线性回归分析计算Ki和IC₅₀值[1]
- CXCR2介导钙流检测实验：表达CXCR2的CHO细胞用钙敏感荧光染料负载30分钟（37°C）。SRT3109（0.001–100 nM）与细胞预孵育15分钟后，加入10 nM CXCL8刺激。酶标仪实时检测荧光强度（激发光340/380 nm，发射光510 nm），通过标准化钙流的剂量-反应曲线推导IC₅₀值[1] - 趋化因子受体选择性实验：按CXCR2的制备方法制备表达人CXCR1、CXCR3、CXCR4、CCR1、CCR2、CCR5或CCR7的细胞膜。SRT3109测试浓度最高达10 μM，通过放射性配体置换实验测定结合亲和力（Ki），评估对非靶标受体的选择性[1] |
| 细胞实验 |
人中性粒细胞趋化实验：通过密度梯度离心从人外周血中分离中性粒细胞，悬浮于RPMI 1640培养基。SRT3109（0.1–100 nM）与中性粒细胞混合后加入Transwell插入物（5 μm孔径）上室，下室加入含10 nM CXCL8、CXCL1或CXCL5的RPMI 1640培养基。37°C、5% CO₂孵育2小时后，血细胞计数板计数下室中的迁移中性粒细胞，计算相对于溶媒处理对照组的抑制率[1]
- 中性粒细胞活化实验：分离的人中性粒细胞用SRT3109（10 nM）预处理15分钟后，用10 ng/mL TNF-α激活30分钟。流式细胞术分析中性粒细胞活化标志物CD11b的表达，化学发光法检测超氧阴离子生成，证实SRT3109不干扰TNF-α介导的信号传导[1] |
| 动物实验 |
小鼠角叉菜胶诱导足爪水肿研究：雄性CD-1小鼠（20-25 g，每组n=6）分别灌胃给予溶于0.5%甲基纤维素的SRT3109，剂量分别为3、10或30 mg/kg。给药前1小时，向右后爪足底注射50 μL 1%角叉菜胶。对照组小鼠仅灌胃0.5%甲基纤维素。分别于角叉菜胶注射后1、2、4和6小时，使用体积描记器测量足爪水肿体积。 6小时后，处死小鼠，收集爪组织，通过ELISA法计数中性粒细胞并测定IL-6/TNF-α水平[1]
- 小鼠LPS诱导的急性炎症研究：雌性C57BL/6小鼠（18-22 g，每组n=7）腹腔注射溶于无菌生理盐水的SRT3109，剂量分别为1、3或10 mg/kg。给药时间为腹腔注射1 mg/kg LPS前30分钟。载体对照组小鼠仅注射无菌生理盐水。LPS刺激后6小时，处死小鼠；采集血液样本，通过 ELISA 法测定血浆 IL-6/CXCL8 水平，并采集肺组织样本以检测 MPO 活性 [1] - 大鼠药代动力学研究：雄性 Sprague-Dawley 大鼠（200–250 g，每个时间点 n=5）分别经口灌胃（10 mg/kg）或静脉注射（5 mg/kg）给予 SRT3109。分别于给药后 0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血样。分离血浆，并采用 LC-MS/MS 法测定药物浓度。采用非房室模型分析计算药代动力学参数 [1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
在大鼠中（口服，10 mg/kg）：血浆峰浓度（Cₘₐₓ）= 1.4 μg/mL；达峰时间（Tₘₐₓ）= 1.2 小时；末端半衰期（t₁/₂）= 5.5 小时；分布容积（Vd）= 3.4 L/kg；口服生物利用度 = 49% [1]
- 在大鼠中（静脉注射，5 mg/kg）：清除率（CL）= 0.51 L/h/kg [1] - 组织分布（大鼠，口服给药后 2 小时，10 mg/kg）：优先分布于炎症爪组织（组织/血浆比 = 1.6）和主要器官，包括肝脏（2.5）、肺（2.2）、脾脏（2.0）和肾脏（1.8）；脑渗透性低（组织/血浆比值 = 0.4）[1] - 体外代谢：大鼠肝微粒体中的主要代谢途径包括羟基化和葡萄糖醛酸化；未检测到毒性代谢物。大鼠肝微粒体中的代谢半衰期为 95 分钟 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
血浆蛋白结合率：人血浆中为 91%，大鼠血浆中为 89%（超滤法测定）[1]
- 急性毒性：小鼠和大鼠口服 LD₅₀ > 200 mg/kg；在为期 7 天的研究中，剂量高达 100 mg/kg 时未观察到明显的毒性（体重减轻、惊厥、呼吸抑制、死亡）[1] - 亚慢性毒性（大鼠 14 天重复口服给药，10–100 mg/kg/天）：体重、食物摄入量、血液学参数（红细胞、白细胞、血小板）或肝肾功能（ALT、AST、肌酐、BUN）均无显著变化。主要器官（肝、肾、心、肺、脾）未检测到组织病理学异常[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
SRT3109是一种强效、高选择性、口服生物利用度高的CXCR2拮抗剂，属于嘧啶磺酰胺衍生物类，已在国际专利WO2010007427A1 [1]中公开。
- 作用机制：与人CXCR2竞争性结合，阻断促炎趋化因子（CXCL8、CXCL1、CXCL5）与受体的相互作用，从而抑制下游信号传导（钙动员）和炎症部位中性粒细胞的募集/活化[1]。 - 预期治疗应用：趋化因子介导的疾病，包括炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、急性肺损伤、银屑病）、自身免疫性疾病以及其他以中性粒细胞过度浸润为特征的疾病[1]。 - 药理学优势：良好的口服生物利用度，靶向炎症部位的组织分布，以及半衰期支持每日一次给药；对CXCR2的高选择性可最大限度地减少对其他趋化因子受体的脱靶效应，从而降低意外免疫调节的风险[1] |
| 分子式 |
C18H23F2N5O4S2
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
475.53
|
|
| 精确质量 |
475.115
|
|
| 元素分析 |
C, 45.46; H, 4.88; F, 7.99; N, 14.73; O, 13.46; S, 13.48
|
|
| CAS号 |
1204707-71-0
|
|
| 相关CAS号 |
|
|
| PubChem CID |
44602493
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.6±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
726.6±70.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 闪点 |
393.3±35.7 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±2.5 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.661
|
|
| LogP |
2.07
|
|
| tPSA |
161.36
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
10
|
|
| 重原子数目 |
31
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
670
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
2
|
|
| SMILES |
FC1=C(F)C=CC=C1CSC2=NC(NS(=O)(N3CCC3)=O)=CC(N[C@@H]([C@@H](O)CO)C)=N2
|
|
| InChi Key |
QVKPEMXUBULFBM-RISCZKNCSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H23F2N5O4S2/c1-11(14(27)9-26)21-15-8-16(24-31(28,29)25-6-3-7-25)23-18(22-15)30-10-12-4-2-5-13(19)17(12)20/h2,4-5,8,11,14,26-27H,3,6-7,9-10H2,1H3,(H2,21,22,23,24)/t11-,14+/m1/s1
|
|
| 化学名 |
N-[2-[(2,3-difluorophenyl)methylsulfanyl]-6-[[(2R,3R)-3,4-dihydroxybutan-2-yl]amino]pyrimidin-4-yl]azetidine-1-sulfonamide
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 27.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 27.5mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.75 mg/mL (5.78 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.1029 mL | 10.5146 mL | 21.0292 mL | |
| 5 mM | 0.4206 mL | 2.1029 mL | 4.2058 mL | |
| 10 mM | 0.2103 mL | 1.0515 mL | 2.1029 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
ALX-0651
LY-2624587
SDNUM04
DV1 TFA
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
