| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 100mg |
|
||
| 250mg |
|
||
| 500mg |
|
||
| 1g |
|
||
| 2g |
|
||
| 5g |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
Stiripentol (STP) is an anticonvulsant drug that can block CYP3A4's (noncompetitively) and CYP2C19's (competitively) N-demethylation of CLB to N-desmethylclobazam (NCLB). The best models to explain the inhibition of CLB demethylation by Stiripentol (STP) are the competitive inhibition model with Ki=0.52 μM for the cDNA-expressing CYP2C19 and the noncompetitive inhibition model with apparent Ki=1.6 μM for the cDNA-expressing CYP3A4. Stiripentol (STP) has a Ki=0.14 μM and competitively inhibits the formation of OH-NCLB from NCLB by cDNA-expressing CYP2C19[1].
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
Stiripentol (STP) 是一种抗惊厥药物，可以阻断 CYP3A4（非竞争性）和 CYP2C19（竞争性）CLB 的 N-去甲基化为 N-去甲基氯巴扎姆 (NCLB)。解释Stiripentol (STP)抑制CLB去甲基化的最佳模型是表达cDNA的CYP2C19的竞争性抑制模型（Ki=0.52 μM）和表达cDNA的CYP3A4的表观Ki=1.6 μM的非竞争性抑制模型。 Stiripentol (STP) 的 Ki=0.14 μM，通过表达 CYP2C19 的 cDNA 竞争性抑制 NCLB 形成 OH-NCLB [1]。
Stiripentol 竞争性抑制由cDNA表达的CYP2C19介导的N-去甲基氯巴占(NCLB)羟基化为4′-羟基-N-去甲基氯巴占(OH-NCLB)的过程，Ki为0.139 ± 0.025 μM，IC50为0.276 μM。 Stiripentol 非竞争性抑制由cDNA表达的CYP3A4介导的氯巴占(CLB)N-去甲基化为NCLB的过程，Ki为1.59 ± 0.07 μM，IC50为1.58 μM。 Stiripentol 竞争性抑制由cDNA表达的CYP2C19介导的CLB N-去甲基化为NCLB的过程，Ki为0.516 ± 0.065 μM，IC50为3.29 μM。 Stiripentol 对CYP3A4介导的CLB去甲基化的抑制作用远弱于酮康唑(IC50 = 0.023 μM)，而其对CYP2C19介导的NCLB羟基化的抑制作用则远强于奥美拉唑(IC50 = 2.99 μM)。 [1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
接受司替戊醇（STP）单药治疗的小鼠中，BT1（39.67±1.09°C）和BT2（41.32±1.05°C）之间的温度差异达到统计学显着性（t=3.097，p<0.05）。司替戊醇 (STP) 单药治疗与 CLB 单药治疗之间，BT2 存在统计学显着性差异 (t=2.615，p<0.05)。接受司替戊醇（STP）+CLB联合治疗的小鼠BT1（40.18±0.58℃）和BT2（43.03±0.49℃）之间的差异达到统计学意义（t=10.44，p<0.01）[2]。
在一项针对婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)患儿的随机、安慰剂对照试验中，将stiripentol（平均日剂量49 ± 2 mg/kg/天）与氯巴占（0.5 mg/kg/天）和丙戊酸盐联用，与基线相比导致血浆浓度发生显著变化。 CLB和NCLB的平均标准化最低血浆浓度分别从0.39显著增加至0.84 (mg/l)/(mg/kg)和从3.6显著增加至11.6 (mg/l)/(mg/kg)。 OH-NCLB的平均标准化最低血浆浓度从0.258显著下降至0.063 (mg/l)/(mg/kg)。 NCLB/CLB血浆浓度比增加了269%，而OH-NCLB/NCLB比下降了86%。在患者血浆中未检测到OH-CLB。 [1] |
| 酶活实验 |
孵育混合物包含100 mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)、0.5 mg/ml MgCl2、1 mM NADP+、0.5 mg/ml葡萄糖-6-磷酸、0.5 U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、抑制剂(stiripentol、酮康唑或奥美拉唑)和底物(CLB或NCLB)，终体积为0.5 ml。CLB和NCLB浓度选择在治疗性血浆浓度范围内(分别为2 μM和14 μM)。通过加入cDNA表达的人CYP3A4或CYP2C19(终P450浓度50 nM)启动反应。孵育在37°C下进行10分钟(CYP3A4)或30分钟(CYP2C19)，并通过加入冰乙腈终止。
为测定抑制常数(Ki)，将不同浓度的CLB(2–100 μM)与递增浓度的stiripentol(0–5 μM)一起孵育，用于CYP3A4和CYP2C19介导的去甲基化研究。对于CYP2C19介导的NCLB羟基化，将不同浓度的NCLB(1.5–14 μM)与递增浓度的stiripentol(0–2 μM)一起孵育。所有孵育均重复进行。 为测定IC50，将底物(2 μM CLB或14 μM NCLB)与递增浓度的stiripentol(0.001–10 μM)共孵育。为进行比较，也使用类似浓度范围测定了酮康唑和奥美拉唑的IC50值。 [1] |
| 动物实验 |
150、300 mg/kg；腹腔注射。
使用杂合子 Scn1aRX/+ 小鼠（Dravet 综合征模型）和年龄匹配的野生型小鼠。小鼠用异氟烷麻醉，并在诱发癫痫发作前至少 24 小时将脑电图电极植入颅骨。 将小鼠置于加热箱中诱发高热诱发的癫痫发作，使用加热板和电灯泡使体温以每 10 秒约 0.1°C 的速度逐渐升高。持续监测直肠温度。当脑电图观察到癫痫发作或直肠温度达到 45°C 时停止加热。 为了进行药物疗效测试，首先测定 Scn1aRX/+ 小鼠的基线诱发癫痫体温 (BT₁) 和癫痫发作持续时间 (D₁)。经过 48 小时的恢复期后，通过腹腔注射给药。将司替戊醇悬浮于含 1% Tween 80 (v/v) 的生理盐水 (0.9% NaCl) 中。给药 1 小时后重复诱发癫痫发作，以确定治疗后诱发癫痫发作的体温 (BT₂) 和持续时间 (D₂)。 实验分为两个年龄组：幼鼠 (p1M，4 周龄) 和老年鼠 (p5M，5-10 月龄)。幼鼠组分别接受司替戊醇单药治疗 (300 mg/kg)、氯巴占 (CLB) 单药治疗 (6.62 mg/kg) 或联合治疗 (司替戊醇 150 mg/kg + CLB 6.62 mg/kg)。由于在预试验中观察到较高剂量下出现严重毒性（体温过低和死亡），年轻联合治疗组的司替戊醇剂量从 300 mg/kg 降低。 在老年组中，小鼠分别接受司替戊醇单药治疗（300 mg/kg）、氯巴占单药治疗（6.62 mg/kg）或联合治疗（司替戊醇 300 mg/kg + 氯巴占 6.62 mg/kg）。 分别在给药后 1 小时 20 分钟采集血样，用于测定血浆药物浓度。[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
吸收、分布和排泄
口服后，司替戊醇吸收迅速，中位达峰时间（Tmax）为2～3小时。全身暴露量与剂量成正比增加。由于司替戊醇不溶于水且代谢广泛，其生物利用度较低。 司替戊醇主要通过代谢消除。其代谢物主要经肾脏排泄。口服急性剂量后，尿液代谢物占司替戊醇总量的绝大部分（73%），另有13～24%以原药形式从粪便中排出。 平均分布容积为1.03 L/kg，但与剂量无关。给药后，司替戊醇进入大脑，并在小脑和延髓蓄积。 高剂量时血浆清除率显著降低；其清除率从每日600毫克剂量时的约40升/公斤/天下降到每日2400毫克剂量时的约8升/公斤/天。重复服用司替戊醇后清除率降低，这可能是由于负责其代谢的细胞色素P450同工酶受到抑制所致。 代谢/代谢物 司替戊醇代谢广泛。在尿液中已发现约13种不同的代谢物。主要的代谢过程是脱亚甲基化（亚甲二氧基环系的氧化裂解）和葡萄糖醛酸化，但尚未精确鉴定所涉及的酶。其他代谢途径包括儿茶酚代谢物的O-甲基化、叔丁基的羟基化以及烯丙醇侧链转化为异构体3-戊酮结构。体外研究表明，司替戊醇的 I 期代谢由 CYP1A2、CYP2C19 和 CYP3A4 以及其他可能的酶催化。 生物半衰期 消除半衰期约为 4.5 至 13 小时，呈剂量依赖性。 接受平均每日剂量 49 ± 2 mg/kg/天的儿科患者，其稳态时司替戊醇的平均最低血浆浓度为 10.0 ± 3.6 mg/L（相当于 42.7 ± 15.4 μM）。[1] 据报道，司替戊醇的常用稳态血浆浓度范围为 10 至 60 μM。[1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
肝毒性
关于司替戊醇的安全性数据有限，主要基于对患有Dravet综合征的儿童进行的开放标签和小规模安慰剂对照临床试验。在这些研究中，在长期氯巴占治疗的基础上加用司替戊醇并未增加血清转氨酶升高的发生率，也未出现临床上明显的肝损伤病例。长期使用司替戊醇与较低的ALT和碱性磷酸酶升高率相关，但高达38%的病例会出现γ-谷氨酰转肽酶（GGT）升高。自司替戊醇广泛应用以来，尚未有已发表的关于其肝毒性的病例报告。因此，由司替戊醇引起的临床上明显的肝损伤即使发生，也必然十分罕见。 可能性评分：E（不太可能是临床上明显的肝损伤的原因）。 妊娠和哺乳期影响 ◉ 哺乳期用药概述 由于目前尚无关于哺乳期使用司替戊醇的信息，因此建议选择其他药物，尤其是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对母乳喂养婴儿的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响 截至修订日期，未找到相关的已发表信息。 蛋白结合率 司替戊醇的蛋白结合率为99%。 在一项初步实验中，给予高剂量司替戊醇（300 mg/kg）和腹腔注射氯巴占（6.62 mg/kg）至四只 1 月龄 Scn1aRX/+ 小鼠后，导致严重体温过低（体温约 20°C）并在 1 小时内死亡。这种严重的毒性促使主要研究中，在幼鼠组的联合治疗方案中，将司替戊醇的剂量降低至 150 mg/kg。[1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
药效学
司替戊醇是一种抗癫痫药物，可降低癫痫发作频率。单独使用时，它具有抗惊厥作用，并且可能通过多种已提出的机制增强 GABA 能抑制作用。它通过抑制通常代谢其他抗癫痫药物的细胞色素 P450 酶，从而提高其他抗癫痫药物的疗效，具有治疗优势。司替戊醇的抗惊厥活性与年龄相关，对年轻患者的疗效更佳。 司替戊醇是一种抗惊厥药物，常与氯巴占和丙戊酸钠联合用于治疗婴儿重度肌阵挛性癫痫（SMEI）。 其临床疗效与其抑制细胞色素P450酶（尤其是CYP2C19）的能力相关，从而提高氯巴占活性代谢物N-去甲基氯巴占（NCLB）的血浆浓度，增强氯巴占的抗癫痫作用。这种药物相互作用具有治疗作用，而不仅仅是不良反应。[1] 司替戊醇的抑制作用可能受CYP2C19基因多态性的影响。携带缺陷型CYP2C19等位基因的患者可能出现不同程度的代谢相互作用。[1] |
| 分子式 |
C₁₄H₁₈O₃
|
|
|---|---|---|
| 分子量 |
234.29
|
|
| 精确质量 |
234.125
|
|
| CAS号 |
49763-96-4
|
|
| 相关CAS号 |
Stiripentol-d9;1185239-64-8
|
|
| PubChem CID |
5311454
|
|
| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
|
|
| 密度 |
1.1±0.1 g/cm3
|
|
| 沸点 |
365.4±11.0 °C at 760 mmHg
|
|
| 熔点 |
73-74ºC
|
|
| 闪点 |
174.8±19.3 °C
|
|
| 蒸汽压 |
0.0±0.9 mmHg at 25°C
|
|
| 折射率 |
1.579
|
|
| LogP |
3.39
|
|
| tPSA |
38.69
|
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
3
|
|
| 可旋转键数目(RBC) |
3
|
|
| 重原子数目 |
17
|
|
| 分子复杂度/Complexity |
280
|
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
|
| SMILES |
CC(C)(C)C(/C=C/C1=CC2=C(C=C1)OCO2)O
|
|
| InChi Key |
IBLNKMRFIPWSOY-FNORWQNLSA-N
|
|
| InChi Code |
InChI=1S/C14H18O3/c1-14(2,3)13(15)7-5-10-4-6-11-12(8-10)17-9-16-11/h4-8,13,15H,9H2,1-3H3/b7-5+
|
|
| 化学名 |
(E)-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-4,4-dimethylpent-1-en-3-ol
|
|
| 别名 |
|
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
|
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
|
|||
|---|---|---|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (8.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 4.2682 mL | 21.3411 mL | 42.6821 mL | |
| 5 mM | 0.8536 mL | 4.2682 mL | 8.5364 mL | |
| 10 mM | 0.4268 mL | 2.1341 mL | 4.2682 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
氟康唑
伊曲康唑
PF-4981517
阿利札林
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
COA
粤公网安备 44011102003439号
463611831
