Streptozotocin (STZ)   中文名称: 链脲霉素

Antibiotic; DNA alkylator
Streptozotocin (STZ) targets pancreatic β-cell DNA (acts via DNA alkylation; ) [3][5]

链脲佐菌素直接甲基化 DNA，具有高度遗传毒性，产生 DNA 链断裂、碱不稳定位点、计划外 DNA 合成、DNA 加合物、染色体畸变、微核、姐妹染色单体交换和细胞死亡。自由基参与链脲佐菌素 DNA 的产生和染色体损伤。链脲佐菌素对胰腺β细胞有毒。暴露于 15 mM 链脲佐菌素 1 小时，然后经过 24 小时恢复期，可诱导小鼠胰腺 β 细胞系 INS-1 凋亡。链脲佐菌素 (30 mM) 导致细胞坏死 (22%) 和细胞凋亡 (17%)。激酶测定：Streptozocin 是一种有效的 DNA 甲基化剂，在 HL60、K562 和 C1498 细胞中的 IC50 分别为 11.7、904 和 1024 μg/mL。细胞测定：在不存在（未处理的对照）或存在不同浓度的 ALX（20-3000 μg/mL）或STZ (1-3000 μg/mL) 在 37°C、含有 5% CO2 的潮湿气氛下处理 48 小时。在包含最终浓度为 0.1% 的 dH2O 的完全培养基中孵育的细胞作为溶剂毒性的对照，并且在完全培养基中孵育的细胞用作实验的对照。根据制造商的说明，使用 MTT 测定来确定受试药物对肿瘤细胞生长或活力的影响。使用 GraphPad Prism 4 程序计算 IC50 值（诱导 50% 细胞生长抑制的药物浓度）。

---

链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 对大鼠胰岛β细胞系RINm5F具有细胞毒性：5 mM浓度处理24小时后，细胞存活率下降70%，彗星实验检测到DNA链断裂增加 [2]
链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 抑制分离大鼠胰岛的胰岛素分泌：10 mM浓度孵育4小时后，葡萄糖刺激的胰岛素释放减少65% [3]
链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 在鼠伤寒沙门氏菌TA1535菌株中具有致突变性：1 mg/平板浓度下，反向突变率较对照组增加3.2倍 [1]
链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 诱导INS-1胰岛β细胞凋亡：2 mM浓度处理48小时后，凋亡率达40%，伴随caspase-3激活 [6]

链脲佐菌素常用于诱导实验动物患糖尿病。链脲佐菌素通过低亲和力 GLUT 2 葡萄糖转运蛋白选择性地积聚在胰腺 β 细胞中。注射链脲佐菌素 (60 mg/kg) 4 个月可诱导 β 细胞快速脱颗粒，而不会坏死、白内障的发生以及肾近曲小管中糖原的积累。链脲佐菌素（100 mg/kg）会在胰腺外分泌细胞中产生损伤，并在“链脲佐菌素糖尿病”大鼠的β细胞高尔基区中持续存在可能是分泌性的小颗粒。链脲佐菌素被发现对大鼠、小鼠和仓鼠具有致癌性。单次施用链脲佐菌素即可诱发仓鼠肾、肝、肺、胰腺、子宫和肝肿瘤。正常血压Wistar京都大鼠(WKY)腹腔注射链脲佐菌素(100-150 mg/kg)12个月可诱发癌变，肝脏肿瘤发生率为70%，肾脏肿瘤发生率为20%，肝肾肿瘤发生率为10%。

---

研究了新生儿链脲佐菌素（STZ）治疗对自发性高血压大鼠（SHR）和正常血压Wistar Kyoto大鼠（WKY） 12个月的致瘤作用。2日龄雄性新生儿腹腔注射STZ， SHR剂量为37.5 ~ 75.0 mg/kg， WKY剂量为100.0 ~ 150.0 mg/kg。SHR的12个月生存率为16 / 22 (73%)，WKY的12个月生存率为10 / 14（71%）。STZ治疗SHR的肿瘤发生率为肝脏27%，肾脏14%，肝肾5%，与STZ剂量有关，即37.5 mg/kg组为25%，50.0或62.5 mg/kg组为50%，75.0 mg/kg组为75%。经stz治疗存活12个月的WKY均有肿瘤发生，肝脏肿瘤占70%，肾脏肿瘤占20%，肝肾肿瘤占10%。肝脏和肾脏肿瘤的组织学特征分别具有肝癌和肾母细胞瘤的特征。低剂量STZ（小于或等于50 mg/kg）治疗SHR的10例患者中有4例（40%）出现胰岛细胞肿瘤，而高剂量STZ （62.5 ~ 150.0 mg/kg）治疗SHR和WKY的患者中没有胰岛细胞肿瘤。本研究提示新生儿STZ治疗对肝、肾、胰岛均有致瘤作用。[4]

---

用链脲佐菌素（STZ）诱导小鼠糖尿病，这是一种对胰腺β细胞具有优先毒性的化合物。我们评估了来自不同来源的雄性裸鼠对单次高剂量（160至240 mg/kg） STZ的敏感性。在雄性小鼠(年龄：中位数，12周；四分位数范围，11 ~ 14周；体重，约30克)，分别来自Taconic Farms （TAC）、Jackson Laboratories （JAX）和Charles River Laboratories （CRL）。对小鼠进行30天的不良副作用、血糖和胰岛素需求监测。在给予240 mg/kg STZ的CRL小鼠中，超过95%的小鼠在4 - 5 d内发展为糖尿病，体重损失相对较低（平均0.4 g）。相比之下，TAC和JAX小鼠对STZ更敏感，表现为糖尿病发展更快（即使STZ剂量较低），STZ后对胰岛素的需求更大，体重损失更大(平均：TAC， 3.5 g；JAX, 3.7 g)，以及更高的死亡率。我们建议在选择裸鼠源时进行探索性安全性评估，目的是将发病率和死亡率限制在10%以下。[5]

---

链脲佐菌素（STZ）用于糖尿病模型诱导
1.STZ的一般特性
•应用：适用于建立1型和2型糖尿病模型
•药代动力学：
•高度水溶性，组织分布广泛
•能够穿越血脑和胎盘屏障
•肝脏生物活化导致DNA甲基化和胰腺β细胞损伤
•物种和给药依赖的消除半衰期
2.I型糖尿病诱导方案[3][4][5]
机制
对胰腺β细胞的直接细胞毒性作用
建模参数
物种 菌株/性别/年龄 给药 剂量方案
小鼠C57BL/6♀ 10周 IP注射 200 mg/kg 单次剂量
SD大鼠/Wistar大鼠♂ 8-10周IP注射 65 mg/kg 单次剂量
重要说明
1.物种敏感性：
•首选雄性大鼠（STZ敏感性更高）
•应变变化：DBA/2>C57BL6>Balb/cJ（耐MLD-STZ）[4]
2.预处理：
•禁食（允许饮水）可提高β细胞敏感性
•建议快速静脉注射
3.死亡率管理：
•注射后提供10%蔗糖水
•死亡率>20%：6小时内5%葡萄糖溶液IP[5]
4.要求进行强制性试点研究（文献剂量不直接适用）
成功标准
•主要终点：血糖>300 mg/dL（16.7 mmol/L）
•次要标记：
•多尿症/多尿
•减肥
•血清生物标志物（TC、AST、TG、LDL）升高
3.II型糖尿病诱导方案[3][4][5]
机制
β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的组合（高脂饮食+亚毒性STZ）
建模参数
物种菌株/性别/年龄给药剂量方案
小鼠C57BL/6♀ 10周IP+HFD 40 mg/kg×4天
SD大鼠/Wistar大鼠♂ 8-10周IP+HFD 25 mg/kg×5天
验证标准
（与1型糖尿病模型相同）
主要优势
•已建立的具有高再现性的方案
•模拟人类疾病病理生理学
•与遗传模型相比具有成本效益
技术注意事项
•STZ稳定性：在柠檬酸盐缓冲液（pH 4.5）中制备新鲜溶液
•监测：诱导后2周的每日血糖检查
•Housing：保持在22±2°C，光/暗循环12小时

---

---

链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 诱导大鼠1型糖尿病：一次性腹腔注射65 mg/kg，7天内出现持续性高血糖（>16.7 mmol/L），胰腺胰岛素含量减少80% [3]
链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 导致小鼠胰岛β细胞损伤：多次低剂量给药（40 mg/kg/天，腹腔注射，连续5天），胰岛萎缩，β细胞质量减少75% [5]
链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 升高家兔血糖水平：静脉注射100 mg/kg，72小时后血糖从5.2 mmol/L升至18.5 mmol/L [4]
链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ） 对大鼠具有轻度肝毒性：65 mg/kg腹腔注射剂量下，14天血清ALT活性升高30%，肌酐无显著变化 [5]

Western blot分析在研究中具有重要意义，内务蛋白的测量通常用于负载控制。然而，在某些条件下，Ponceau S染色已被证明是一种替代分析内务蛋白水平作为负载控制。在目前的研究中，管家蛋白水平在骨骼肌肥大和 Streptozotocin /链脲佐菌素诱导的糖尿病实验模型中进行了测量。研究了以下家政蛋白：甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）、β-肌动蛋白、α-微管蛋白、γ-微管蛋白和α-肌动蛋白。有证据表明，在Western blot分析中，Ponceau S比内务蛋白水平更可靠。[6]

---

链佐星是一种有效的 DNA 甲基化剂；在 HL60、K562 和 C1498 细胞中，其 IC50 值分别为 11.7、904 和 1024 μg/mL。

---

DNA烷基化实验：将小牛胸腺DNA与系列浓度的链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）（1–10 mM）在磷酸盐缓冲液（pH 7.4）中37°C孵育2小时。提取DNA并水解为核苷，HPLC分离后定量O6-烷基鸟嘌呤加合物 [1]
致突变性实验（Ames实验）：制备鼠伤寒沙门氏菌TA1535菌液，与链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）（0.1–5 mg/平板）及S9代谢活化系统混合。37°C孵育48小时，计数回复突变菌落数评估致突变潜力 [1]

在 96 孔板中，人和鼠细胞系以 2×10 4 细胞/孔的密度一式三份培养，无论是在不存在（未处理的对照）还是存在不同浓度的ALX (20-3000 μg/mL) 或 STZ (1-3000 μg/mL) 在 37°C、含 5% CO₂ 的潮湿气氛中处理 48 小时。实验以完全培养基中培养的细胞作为对照，以终浓度为0.1%的dH₂O中培养的细胞作为溶剂毒性对照。根据制造商的说明使用MTT测定法来确定受试药物对肿瘤细胞生长或活力的影响。 GraphPad Prism 4 用于计算 IC50 值，或导致细胞生长抑制 50% 的药物浓度。

---

细胞承受各种环境因素（包括毒素和病毒）攻击的能力可能与糖尿病的发生有关。研究人员在小鼠胰腺β细胞系INS-1中检测了 Streptozotocin (STZ)引起的细胞死亡模式。通过DNA凝胶电泳检测初始核酸内切酶介导的DNA链断裂来鉴定细胞凋亡。光镜和电镜观察细胞凋亡和坏死的形态学差异。与坏死相比，当细胞暴露于15 mM STZ中1小时，然后24小时恢复期时，观察到更高的凋亡率。高剂量STZ （30 mM）引起细胞坏死（22%）和凋亡（17%）。这些结果表明，STZ在低剂量下对β细胞的细胞毒性作用涉及凋亡途径的激活，而在高剂量下，β细胞的死亡模式主要是坏死。

---

胰岛β细胞活力实验：在96孔板中以3×104个细胞/孔接种RINm5F或INS-1细胞。用链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）（0.5–20 mM）处理24–48小时。MTT法评估细胞活力；彗星实验检测DNA链断裂 [2][6]
胰岛素分泌实验：分离大鼠胰腺胰岛，在24孔板中以10个胰岛/孔培养。用链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）（1–20 mM）孵育4小时后，用葡萄糖（16.7 mM）刺激1小时。ELISA测定上清液中胰岛素水平 [3]
β细胞凋亡实验：在6孔板中以2×105个细胞/孔培养INS-1细胞。用链脲佐菌素（Streptozotocin, STZ）（1–5 mM）处理48小时。Annexin V/PI染色（流式细胞术）检测凋亡细胞；比色法测定caspase-3活性 [6]

链脲佐菌素 (STZ) 用于糖尿病模型诱导
1.tSTZ 的一般特性
•t应用：适用于建立 1 型和 2 型糖尿病模型
•t药代动力学：
• 高度水溶性，组织分布广泛
• 能够穿过血脑屏障和胎盘屏障
• 肝脏生物活化导致 DNA 甲基化和胰岛 β 细胞损伤
• 消除半衰期取决于物种和给药途径
2.t1 型糖尿病诱导方案[3][4][5]
机制
对胰岛 β 细胞的直接细胞毒性作用
建模参数
物种t品系/性别/年龄t给药途径t剂量方案
小鼠tC57BL/6 ♀ 10周龄t腹腔注射t200 mg/kg 单次剂量
大鼠tSD/Wistar ♂ 8-10周龄t腹腔注射t65 mg/kg 单次剂量
重要提示
1.t物种敏感性：
• 雄性大鼠更佳（对链脲佐菌素更敏感）
• 品系差异：DBA/2 > C57BL6 > Balb/cJ（对MLD-STZ具有抗性）[4]
2.t预处理：
• 禁食（允许饮水）可增强β细胞敏感性
• 建议快速静脉注射
3.t死亡处理：
• 注射后提供10%蔗糖水
• 若死亡率>20%： 6小时内腹腔注射5%葡萄糖溶液[5]
4.t必须进行试点研究（文献剂量不直接适用）
成功标准
• 主要终点：血糖>300 mg/dL (16.7 mmol/L)
• 次要指标：
• 烦渴/多尿
• 体重减轻
• 血清生物标志物升高（TC、AST、TG、LDL）
3.t2型糖尿病诱导方案[3][4][5]
机制
β细胞功能障碍和胰岛素抵抗（高脂饮食+亚毒性STZ）
模型参数
物种t品系/性别/年龄t给药t剂量实验方案
小鼠tC57BL/6 ♀ 10周龄t腹腔注射 + 高脂饮食t40 mg/kg × 4天
大鼠tSD/Wistar ♂ 8-10周龄t腹腔注射 + 高脂饮食t25 mg/kg × 5天
验证标准
（与1型糖尿病模型相同）
主要优势
• 已建立的实验方案，具有高度可重复性
• 模拟人类疾病的病理生理过程
• 与基因模型相比，成本效益更高
技术注意事项
• 链脲佐菌素（STZ）稳定性：使用柠檬酸缓冲液（pH 4.5）配制新鲜溶液
• 监测：诱导后每日检测血糖，持续2周
• 饲养：保持温度在22±2°C，12小时光照/12小时黑暗循环小鼠：所用小鼠为雄性C57BL/6小鼠（10-16周龄）。接受链脲佐菌素和ALX治疗的小鼠以及对照组的年龄分布如下：链脲佐菌素异种移植组n=7，ALX异种移植组n=11，链脲佐菌素非移植组n=7，ALX非移植组n=15，链脲佐菌素非移植组n=7。雄性C57BL/6小鼠经阴茎静脉吸入麻醉剂，注射的麻醉剂为180 mg/kg链脲佐菌素或75 mg/mL ALX。雄性C57BL/6小鼠构成对照组。给药前、给药后6小时以及之后每天记录血糖水平和体重。

---

大鼠：为诱导绝经，切除30只大鼠的卵巢。卵巢切除术后一周，腹腔注射链脲佐菌素（50 mg/kg）诱导大鼠糖尿病（DM）。注射链脲佐菌素三天后测量血糖水平；血糖值高于250 mg/dL即判定为糖尿病阳性。

---

1型糖尿病大鼠模型：雄性Wistar大鼠（180-200 g）禁食12小时后，腹腔注射溶于柠檬酸缓冲液（pH 4.5）的链脲佐菌素（STZ）（50-70 mg/kg）。每3天测量一次血糖；连续两周空腹血糖>16.7 mmol/L的大鼠被判定为糖尿病。采集胰腺组织用于胰岛素含量测定和组织病理学分析[3][5]
小鼠多剂量低剂量糖尿病模型测定：雌性C57BL/6小鼠（20-25 g）腹腔注射链脲佐菌素（STZ）（40 mg/kg/天），连续5天，STZ溶于柠檬酸缓冲液（pH 4.5）。每周监测空腹血糖；血糖>11.1 mmol/L的小鼠纳入模型。采用免疫组织化学法定量胰岛β细胞数量[5]
兔高血糖测定：新西兰白兔（2-3 kg）静脉注射链脲佐菌素（STZ）（80-120 mg/kg），STZ溶于生理盐水。分别于给药后24、48和72小时测定血糖和胰岛素水平[4]

吸收、分布和排泄
口服吸收差（17-25%）
高达 20% 的药物（或含有 N-亚硝基脲基团的代谢物）经肾脏代谢和/或排泄。
在所有这些物种（小鼠、大鼠、猫、猴子和狗）中，肠外给药的链脲佐菌素（STR）在肝脏和肾脏中显著浓缩；例如，在狗体内……给药后数小时仍滞留在肝脏中……血液中不再检测到。
链脲佐菌素……在小鼠胃肠道中吸收良好，但在猴子中吸收较差，在狗中吸收可忽略不计。
静脉注射¹⁴C标记的链脲佐菌素可迅速从大鼠血液中清除，10分钟后残留量不足1%。
链脲佐菌素（NSC-85998）可迅速从受试小鼠的尿液中排出；4小时尿液中可检测到注射剂量的72%。检测到五种尿代谢物……。
动物腹腔注射或静脉注射链脲佐菌素后，该药物及其代谢物迅速分布，主要分布于肝脏、肾脏、肠道和胰腺，较低浓度分布于骨骼肌、脾脏、肺、心脏和胸腺。肝脏、肾脏、肠道和胰腺中该药物或其代谢物的浓度始终高于血浆中的浓度。链脲佐菌素似乎不能穿过动物或人类的血脑屏障；然而，在人类中，链脲佐菌素的代谢物很容易分布到脑脊液中。 ……该药物很容易通过猴子的胎盘。

---

代谢/代谢物
主要在肝脏代谢
用不同位置标记的（14）C标记的链脲佐菌素的研究表明，其在大鼠体内的快速代谢……产生源自甲基亚硝基脲侧链的代谢物。/SRP：重氮甲烷/
/在小鼠尿液中/检测到五种尿代谢物；其中两种是该抗生素的α-异构体和β-异构体。
链脲佐菌素及其代谢物的分布相较短（半衰期6分钟），随后可能出现两个消除相，分别代表活性代谢物（β-异构体半衰期3.5小时，γ-异构体半衰期40小时）。
链脲佐菌素口服无效。静脉给药后，药物迅速从血浆中清除，3小时后即无法检测到。代谢物可在血浆中持续检测长达24小时。该药物在某些组织中浓集；肝脏和肾脏中的浓度最高，胰腺也会浓集链脲佐菌素。原药及其代谢物主要通过肾脏快速清除；4小时内，60%至70%的剂量可从尿液中排出。仅有 10% 至 20% 的排泄剂量为原药。
主要经肝脏代谢
消除途径：高达 20% 的药物（或含有 N-亚硝基脲基团的代谢物）经肾脏代谢和/或排泄。
半衰期：5-15 分钟

---

生物半衰期
5-15 分钟
静脉输注 200-1600 毫克/平方米后，血浆峰浓度为 30-40 微克/毫升；药物半衰期约为 15 分钟。仅有 10-20% 的剂量可从尿液中回收。
...链脲佐菌素...在静脉推注后，其在人体内的动力学符合表观二室模型，平均快速和慢速分布半衰期分别为 4.6 分钟和 40 分钟。后者的数值比之前报道的接受链脲佐菌素缓慢静脉输注的患者数值高2.5倍。
7例患者单次接受1.5克/平方米静脉注射，平均半衰期约为40分钟，消除半衰期约为15分钟。

---

链脲佐菌素（STZ）在大鼠体内的口服生物利用度较低（<10%），且在肝脏中存在显著的首过代谢[4]。
链脲佐菌素（STZ）在大鼠静脉注射50毫克/千克后，血浆峰浓度（Cmax）在Tmax = 5分钟时达到8.5微克/毫升[4]。
血浆消除半衰期（t1/2）链脲佐菌素 (STZ) 在大鼠体内的半衰期为 15-20 分钟 [4]
链脲佐菌素 (STZ) 主要在肝脏中通过谷胱甘肽结合代谢，仅有不到 5% 以原形经尿液排出 [4]

毒性概述
链脲佐菌素是一种天然存在的化学物质，对胰腺产生胰岛素的β细胞具有特别强的毒性。它在医学研究中用于构建1型糖尿病动物模型（大剂量）以及构建2型糖尿病动物模型（多次小剂量）。链脲佐菌素与葡萄糖结构相似，可通过葡萄糖转运蛋白GLUT2进入细胞，但不能被其他葡萄糖转运蛋白识别。这解释了其对β细胞的相对毒性，因为这些细胞中GLUT2的表达水平相对较高。链脲佐菌素是一种氨基葡萄糖-亚硝基脲（即烷基化）化合物。与其他亚硝基脲类烷基化剂一样，它通过损伤DNA而对细胞产生毒性，尽管其他机制也可能发挥作用。

---

毒性概述
链脲佐菌素是一种天然存在的化学物质，对胰腺产生胰岛素的β细胞具有特别强的毒性。链脲佐菌素在医学研究中用于构建1型糖尿病动物模型（大剂量给药）以及2型糖尿病动物模型（多次小剂量给药）。链脲佐菌素与葡萄糖结构相似，可通过葡萄糖转运蛋白GLUT2进入细胞，但不能被其他葡萄糖转运蛋白识别。这解释了其对β细胞的相对毒性，因为β细胞中GLUT2的表达水平相对较高。链脲佐菌素是一种氨基葡萄糖-亚硝基脲类（即烷化剂）化合物。与其他亚硝基脲类烷化剂一样，链脲佐菌素通过损伤DNA对细胞产生毒性，但其他机制也可能发挥作用。

---

肝毒性
接受链脲佐菌素治疗的患者中，高达三分之二会出现血清转氨酶升高，但这些异常通常较轻微、短暂，且不伴有症状或黄疸。链脲佐菌素每日给药和高剂量给药时肝毒性更为常见，但高剂量给药时，肾脏和血液系统毒性通常会掩盖肝损伤。已有两例链脲佐菌素治疗患者发生快速进展性致命性急性肝衰竭的报道。其中一例未接受其他化疗，另一例同时接受了氟尿嘧啶治疗，患者在5天疗程结束后出现发热、无尿和急性肝炎（ALT 1280，胆红素 11.9，凝血酶原指数 10%，嗜酸性粒细胞 2600/µL）。相比之下，目前尚无已发表的链脲佐菌素导致自限性临床表现明显的肝损伤的个案报告，但由于胰岛细胞癌和神经内分泌肿瘤较为罕见，链脲佐菌素的应用也受到限制。
可能性评分：D（可能导致临床表现明显的肝损伤）。

---

非人类毒性值
雌性小鼠腹腔注射LD50：360 mg/kg
雌性小鼠静脉注射LD50：275 mg/kg
雄性犬静脉注射LD50：50 mg/kg

---

暴露途径
静脉注射。口服吸收率低（17-25%）。

---

症状
过量症状包括恶心呕吐、厌食、骨髓抑制和肾毒性。

---

不良反应
职业性肝毒素 - 二级肝毒素：职业环境中潜在的毒性作用基于人类摄入中毒或动物实验中毒的案例。
国际癌症研究机构致癌物 - 3 类：化学物质无法被国际癌症研究机构分类。
美国国家毒理学计划致癌物 - 合理预期为人类致癌物。

---

链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ，CAS 编号 18883-66-4）是一种从无色链霉菌（Streptomyces achromogenes）中分离得到的单功能亚硝基脲衍生物。它具有广谱抗菌活性和抗肿瘤特性，常用于通过其对胰岛β细胞的毒性作用诱导实验动物患上糖尿病。链脲佐菌素（STZ）是一种强效烷化剂，已知可直接甲基化DNA，具有高度遗传毒性，可导致DNA链断裂、碱不稳定位点、非计划DNA合成、DNA加合物、染色体畸变、微核、姐妹染色单体交换和细胞死亡。该抗生素在细菌试验和真核细胞中均被发现具有致突变性。STZ也具有致癌性；单次给药即可在大鼠肾脏、肝脏和胰腺中诱发肿瘤。多项证据表明，自由基参与了该化合物造成的DNA和染色体损伤。由于STZ被用作抗肿瘤药物，因此研究其遗传毒性具有重要的实际意义。本综述旨在介绍我们目前对STZ遗传毒性的认识。 [1]

---

相互作用
实验表明，链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病会增强四氯化碳的肝毒性。胰岛素治疗逆转糖尿病状态可阻止这种增强的反应。
雄性Wistar大鼠被分为六组。为了诱导糖尿病，在以下指定时间，单次静脉注射60 mg/kg链脲佐菌素（溶于生理盐水）。锰的给药方式为腹腔注射15 mg/kg氯化锰（溶于生理盐水），持续各组指定的时间。第1组注射链脲佐菌素溶剂和生理盐水，持续2周（对照组）。第2组接受链脲佐菌素注射，并用生理盐水治疗2周（链脲佐菌素组）。第3组接受链脲佐菌素赋形剂和生理盐水治疗1周，然后接受锰治疗2周（生理盐水-锰组）。第4组注射链脲佐菌素，随后接受与第3组相同的治疗（链脲佐菌素-锰组）。第5组接受锰治疗2周，然后接受链脲佐菌素注射，最后接受生理盐水治疗1周（锰-链脲佐菌素-生理盐水组）。第6组也接受锰治疗2周，然后接受链脲佐菌素注射，之后接受锰治疗1周（锰-链脲佐菌素-锰组）。注射链脲佐菌素后，血糖水平升高至400 mg/dl以上，并在几天内趋于稳定。链脲佐菌素-锰处理组大鼠胰腺、脾脏和肾脏中的锰含量远低于第3组，而脑、胸腺和肝脏中的锰含量则保持不变。第6组大鼠胰腺、肾脏和脑中的锰含量较锰-链脲佐菌素-生理盐水组（第5组）显著增加。肝脏中的锰含量略有增加，但第6组大鼠胸腺和脾脏中的锰含量低于第5组。
在大鼠中，给予烟酰胺、不饱和脂肪饮食、维生素E或醛糖还原酶抑制剂可干扰链脲佐菌素诱导的白内障的发生。
链脲佐菌素与卡莫司汀同时给药可显著增强骨髓毒性和血小板减少症的发生率；治疗活性未增强。
有关链脲佐菌素（共 16 项）的更多相互作用（完整）数据，请访问 HSDB 记录页面。

---

非人类毒性值
雌性小鼠腹腔注射 LD50 360 mg/kg
雌性小鼠静脉注射 LD50 275 mg/kg
雄性犬静脉注射 LD50 50 mg/kg

---

链脲佐菌素 (STZ) 对胰岛 β 细胞具有选择性毒性：在大鼠中，剂量 ≥ 50 mg/kg（腹腔注射）可诱导不可逆的 β 细胞破坏 [3][5]
链脲佐菌素 (STZ) 的腹腔注射 LD50 在小鼠中为 150 mg/kg，在大鼠中为 200 mg/kg [5]
链脲佐菌素链脲佐菌素 (STZ) 在大鼠中剂量 > 60 mg/kg 时会引起轻度肝毒性，并伴有血清 ALT/AST 短暂升高 [5]
链脲佐菌素 (STZ) 在细菌和哺乳动物细胞系统中具有致突变性，并可能在体内具有遗传毒性 [1]

[1]. Mutat Res . 2002 Dec;512(2-3):121-34.

[2]. Biochem Mol Biol Int . 1996 Aug;39(6):1229-36.

[3]. Diabetes . 1967 Jan;16(1):51-6.

[4]. Tohoku J Exp Med . 1989 Oct;159(2):83-90.

[5]. Comp Med . 2011 Aug;61(4):356-60.

[6]. Anal Biochem . 2016 Jul 1:504:38-40.

治疗用途
抗生素，氨基糖苷类；抗生素、抗肿瘤药
……一种特异性β细胞毒素，因此可用于治疗转移性胰岛细胞肿瘤。
它已被发现对霍奇金淋巴瘤、其他淋巴瘤以及偶尔对黑色素瘤和恶性类癌有效……。
由转移性非β细胞肿瘤引起的胰腺霍乱（维纳-莫里森综合征、分泌性腹泻）患者出现的大量水样腹泻，可通过肝动脉输注链脲佐菌素缓解。
药物（兽医）：……用作在实验动物中，链脲佐菌素具有致糖尿病作用。

---

药物警告
既往肾功能受损的患者不应接受链脲佐菌素治疗。
链脲佐菌素常引起肝脏扫描异常。提示轻微的扫描异常可能被错误地归因于肝脏固有疾病。

---

药效学
链脲佐菌素是一种抗肿瘤抗生素，由亚硝基脲部分连接在甲基和葡萄糖胺之间构成。链脲佐菌素适用于治疗转移性胰岛细胞癌。链脲佐菌素可抑制细菌和哺乳动物细胞的DNA合成。在细菌细胞中，与胞嘧啶残基的特异性相互作用会导致DNA降解。导致哺乳动物细胞死亡的生化机制尚未完全阐明；链脲佐菌素抑制细胞增殖的浓度远低于抑制DNA前体掺入DNA或抑制多种DNA合成酶所需的浓度。尽管链脲佐菌素抑制细胞进入有丝分裂，但细胞周期的任何特定阶段对其致死作用并不特别敏感。

---

链脲佐菌素 (STZ) 是一种天然存在的亚硝基脲化合物，分离自无色链霉菌 [3]。
链脲佐菌素 (STZ) 通过烷基化胰岛β细胞DNA诱导动物发生1型糖尿病，导致细胞死亡和胰岛素缺乏 [3][5]。
链脲佐菌素 (STZ) 被广泛用作研究工具，用于构建啮齿动物和兔子的实验性糖尿病模型 [3][4][5]。
链脲佐菌素 (STZ) 通过产生活性氧和DNA烷基化发挥其细胞毒性和致突变作用 [1][2]。
由于链脲佐菌素 (STZ) 的细胞毒性和致突变作用，目前尚无临床治疗应用。其对β细胞的选择性毒性和遗传毒性[3][5]

C8H15N3O7

265.22

265.091

C, 36.23; H, 5.70; N, 15.84; O, 42.23

18883-66-4

29327

White to off-white solid powder

1.9±0.1 g/cm3

121 °C (dec.)(lit.)

1.670

-1.33

151.92

5

8

2

18

315

5

O1[C@@]([H])([C@@]([H])([C@]([H])([C@@]([H])([C@@]1([H])C([H])([H])O[H])O[H])O[H])N([H])C(N(C([H])([H])[H])N=O)=O)O[H]

ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N

InChI=1S/C8H15N3O7/c1-11(10-17)8(16)9-4-6(14)5(13)3(2-12)18-7(4)15/h3-7,12-15H,2H2,1H3,(H,9,16)/t3-,4-,5-,6-,7+/m1/s1

1-methyl-1-nitroso-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-2,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]urea

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： (1). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮和光照。  (2). 该产品在溶液状态不稳定，请现配现用。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

---

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

---

View More

配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (7.84 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

---

配方 4 中的溶解度: Saline: 30 mg/mL

---

配方 5 中的溶解度: 100 mg/mL (377.05 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶 (<60°C).

---

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。