| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Ckiδ(IC50 = 1 μM); Ckiε(IC50 = 1 μM); Ckiα1 (IC50 = 16 μM)
SU-5607 targets casein kinase 1 (CK1) isoforms, including CK1δ, CK1ε, and CK1α1. It is a selective, ATP-competitive CK1 inhibitor. SU-5607 triggers mitotic checkpoint control. The compound's inhibition of CK1 disrupts various cellular processes, including cell cycle progression, DNA repair, and Wnt signaling. SU-5607 does not block the activity of α, β, and γ isoforms. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
IC261 对 Ckiδ、Ckiε 和 Ckiα1 的 IC50 值分别为 1 μM、1 μM 和 16 μM。它是一种选择性 ATP 竞争性 CK1 抑制剂。IC261 对 PKA、p34cdc2 和 p55fyn 的 IC50 > 100 μM，因此其作用极小 [1]。在 AC1-M88 细胞中，IC261 可导致中心体扩增、纺锤体异常和有丝分裂阻滞。12 小时后，IC261 (1 μM) 可增加 G2/M 期细胞比例；24 小时后，IC261 可促进 AC1-M88 细胞死亡。绒毛外滋养层杂交细胞在 IC261 (1 μM) 的作用下也会发生凋亡 [2]。多种胰腺肿瘤细胞系，例如 ASPC-1、BxPc3、Capan-1、Colo357、MiaPaCa-2、Panc1、Panc89、PancTu-1 和 PancTu-2 细胞，其增殖能力均受到 IC261 (1.25 μM) 的抑制。IC261 (1.25 μM) 可特异性增强胰腺肿瘤细胞的 CD95 介导的细胞凋亡 [3]。
体外实验表明，SU-5607 是一种选择性的 ATP 竞争性 CK1 抑制剂，对 CK1δ 和 CK1ε 的 IC50 为 1 μM，对 CK1α1 的 IC50 为 16 μM。它对 Cdk5 的亲和力要低得多，IC50 为 4.5 mM。该化合物可触发有丝分裂检查点调控。 SU-5607 对细胞周期进程和细胞凋亡的影响已在多种癌细胞系中进行了研究。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在SCID小鼠中，IC261（20.5 mg/kg）抑制PancTu-2细胞肿瘤的形成，下调多种抗凋亡蛋白，包括CK1δ/ε、KRAS和IL6，并增加p21、ATM、CHEK1和STAT1的表达[3]。IC261在异种移植模型中抑制肿瘤生长[3]。以上结果强烈提示，小分子抑制剂对CK1的抑制作用会影响胰腺肿瘤细胞系的生长。为了比较IC261与吉西他滨（一种常用的胰腺肿瘤治疗药物）在体内对胰腺肿瘤细胞生长的影响，我们将PancTu-1细胞固定在基质胶中，并皮下注射到6周龄SCID小鼠的后侧腹部，以获得异种移植瘤。肿瘤植入17天后，将小鼠随机分为四组（n=5）：对照组（MOCK处理组）、IC261组、吉西他滨组和IC261/吉西他滨联合治疗组。小鼠每日接受治疗，持续8天。在治疗期间对小鼠进行临床观察，并在研究结束时对所有重要器官进行病理学检查，结果显示小鼠的体重和临床病理特征均未受到显著影响。此外，这些体内实验结果表明，IC261 和吉西他滨均能显著抑制肿瘤生长。联合治疗并未进一步抑制肿瘤生长（图 5）。肿瘤细胞增殖减少与肿瘤细胞数量减少相一致，这通过 Ki-67 免疫组化染色得以证实。与对照组（21.0%）相比，各治疗组的 Ki-67 阳性染色率均有所降低（IC261 组：11.3%；吉西他滨组：14.7%；IC261/吉西他滨组：10.5%）（图 5B）。此外，与未治疗的对照组相比，IC261 治疗组和其他治疗组的细胞凋亡率均有所增加。图 5C 显示了一个代表性示例。
SU-5607 已在动物癌症模型中进行了体内评估。临床前研究已证实该化合物能够抑制CK1并诱导癌细胞凋亡。SU-5607对肿瘤生长和存活的影响已在异种移植模型中得到评估。还需要进一步研究以确定其药代动力学和药效学特征。 |
| 酶活实验 |
磷酸转移酶活性测定[1]
酪蛋白激酶活性测定在37 °C下进行，方法如前所述。标准反应体系（40 μl）包含25 mM 2-(N-吗啉代)乙磺酸（pH 6.5）、50 mM NaCl、15 mM MgCl2、2 mg/ml酪蛋白、2 mM EGTA和100 μM [γ-32P]ATP（100–400 cpm/pmol）。初始反应速率测定重复两次，以ATP为底物。动力学常数及其标准误差的计算方法见参考文献26。抑制剂效力（IC50）测定中，[γ-32P]ATP浓度保持恒定（10 μM），而IC261浓度则有所变化（0.1、0.3、1、3和10 μM）。为了评估动力学机制，抑制剂浓度保持不变（IC261，20 μM；IC3608，100 μM），而[γ-32P]ATP的浓度则如上所述进行变化。对于小分子库的筛选，CK1亚型（Ckiα1、δ和ε）的测定方法与上述相同，只是酪蛋白的浓度为10 mg/ml，[γ-32P]ATP的浓度保持在2 μM或1 mM。 SU-5607的体外酶活性测定包括测量其对酪蛋白激酶1 (CK1) 活性的抑制作用。该测定通常包括将纯化的CK1酶与不同浓度的SU-5607在ATP和肽底物存在下孵育。使用闪烁计数或荧光法测量底物的磷酸化水平。计算IC50值。使用激酶谱评估该化合物对不同 CK1 同工酶和其他激酶的选择性。 |
| 细胞实验 |
绒毛外滋养层杂交细胞[2]
人类绒毛外滋养层细胞一旦脱离其天然细胞外基质，便会不可逆地退出细胞周期并死亡。因此，我们采用了永生化侵袭性绒毛外滋养层细胞系AC1-M88进行体外实验。该细胞系是通过将绒毛外滋养层细胞与绒毛膜癌细胞系Jeg-3的突变体AC1-1融合而构建的（Funayama等，1997；Frank等，2000）。细胞在添加10%胎牛血清（FCS；Biochrom）的DMEM（CV-1）或DMEM/F-12（AC1-M88）培养基（均为Gibco公司产品）中，于37℃、5% CO₂的湿润环境中培养。在指定时间点，细胞经5 Gy γ射线照射后收集，用于Western blot分析；或用1 μM IC261或0.4 μM诺考达唑处理12小时后固定，用于免疫荧光分析；或用1 μM IC261处理后固定，用于流式细胞术分析；或在指定时间点裂解细胞，用于Western blot分析。IC261的合成方法参照Mashhoon等人(2000)所述。IC261和诺考达唑分别以25 mM和10 mM的浓度溶于DMSO配制成储备液，对照组细胞用0.004% DMSO处理。对于免疫细胞化学，将细胞培养在盖玻片上，用甲醇（-20°C）处理5分钟，再用丙酮（-20°C）处理20-30秒，然后按照上述方法进行免疫细胞化学检测。 体外细胞实验评估SU-5607对细胞周期进程、细胞凋亡和信号通路的影响。将细胞培养在合适的培养基中，并用SU-5607的系列稀释液处理。使用碘化丙啶染色和流式细胞术评估细胞周期分布。通过测量caspase活性或Annexin V染色评估细胞凋亡。使用报告基因检测或Western blot评估该化合物对Wnt信号通路和其他通路的影响。 |
| 动物实验 |
将500万个PancTu-1细胞重悬于100 µl含有50% Matrigel和50% DMEM/RPMI-1640 (1:1)的溶液中，注射到6周龄CB-17/IcrHsd-scid-bg小鼠的背外侧。17天后，将小鼠随机分为对照组（n = 5）、IC261治疗组（n = 5）、吉西他滨组（n = 5）和IC261/吉西他滨联合治疗组（n = 5）。每日注射二甲基亚砜（DMSO；对照组）、IC261（20.5 mg/kg）、吉西他滨（0.6 mg/kg）或二者联合（20.5 mg/kg IC261/0.6 mg/kg 吉西他滨）（治疗组），连续8天。末次给药后次日，用二氧化碳窒息法处死小鼠。在治疗前后测量肿瘤大小。最后，切除肿瘤，测量其大小和重量，并用福尔马林固定或速冻。肿瘤体积根据旋转椭球体公式（长×高×宽×0.5236）计算。[3]
在体内，SU-5607在癌症动物模型（例如异种移植小鼠模型）中进行评估。免疫缺陷小鼠皮下移植肿瘤后，通过多种给药途径接受SU-5607治疗。每周使用游标卡尺测量两次肿瘤体积，并计算相对于载体对照组的肿瘤生长抑制率（TGI）。进行药代动力学研究以确定化合物的半衰期、清除率和组织分布。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
SU-5607 (IC-261) 是一种选择性 ATP 竞争性 CK1 抑制剂。其分子式为 C₁₈H₁₇NO₄，分子量为 311.33 g/mol。SU-5607 对 CK1δ 和 CK1ε 的抑制 IC50 值为 1 μM，对 CK1α1 的抑制 IC50 值为 16 μM。其熔点为 214°C，在 DMSO 中的溶解度为 18 mg/mL。该化合物应储存于 -20°C。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
SU-5607的毒性已在临床前研究中得到评估。该化合物在治疗剂量下显示出良好的安全性。在动物研究中，SU-5607耐受性良好，在具有抗肿瘤活性的剂量下未报告明显的不良反应。该化合物在人体中的安全性尚未得到广泛研究，需要进一步的临床试验来确定其安全性和有效性。
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
酪蛋白激酶-1 (CK-1) 家族蛋白激酶在细胞调控和疾病发病机制中发挥着至关重要的作用。与大多数蛋白激酶不同，它们似乎以组成型活性酶的形式发挥作用。因此，选择性药理抑制剂对于阐明 CK-1 依赖性过程至关重要。为了满足这一需求，我们基于体外筛选，分离出具有 ATP 竞争性和非 ATP 竞争性作用机制的新型小分子 CK-1 抑制剂。本文报道了 3-[(2,4,6-三甲氧基苯基)亚甲基]-吲哚啉-2-酮 (IC261) 的晶体结构。IC261 是一种 ATP 竞争性抑制剂，对 CK-1 的不同亚型具有不同的活性。该化合物与裂殖酵母 CK-1 催化结构域形成的复合物的晶体结构经精修，在 2.8 Å 分辨率下，晶体学 R 因子为 22.4%。结构分析表明，IC261 可将 CK-1 稳定在核苷酸底物-配体结合和非配体结合构象之间的中间状态。我们推测，酪蛋白激酶-1 家族成员的这种构象可稳定侧链相互作用的离域网络，从而降低抑制剂的解离速率。[1]
丝氨酸/苏氨酸特异性酪蛋白激酶 I δ (CKIδ) 在所有组织中普遍表达，在应激条件下受 p53 依赖性诱导，并在多种细胞过程中发挥重要作用。人胎盘的免疫组织化学分析显示，CKIδ 在滋养层外细胞和绒毛膜癌中表达最强。对滋养层外杂交细胞系中 CKIδ 功能作用的研究表明，CKIδ 组成性定位于中心体和有丝分裂纺锤体。使用CKI特异性抑制剂IC261抑制CKIδ会导致中心体结构改变、多极纺锤体形成、有丝分裂抑制，并且与其他细胞系不同，还能诱导细胞凋亡。我们的结果表明，CKIδ在滋养层细胞的有丝分裂过程和存活中发挥重要作用。因此，IC261可能为绒毛膜癌的治疗提供一种新的工具。[2] 背景：胰腺导管腺癌（PDAC）由于多种信号通路的改变而表现出高度耐药性。CK1亚型在这些通路中发挥着重要的调控作用。目的：我们分析了胰腺肿瘤细胞中CK1δ和ε（CK1δ/in）的表达水平，以验证CK1抑制剂3-[2,4,6-(三甲氧基苯基)亚甲基]-吲哚啉-2-酮（IC261）对胰腺肿瘤细胞增殖及其对CD95抗体和吉西他滨敏感性的影响。方法：采用Western blotting和免疫组化法检测CK1δ/in的表达水平。采用流式细胞术分析细胞死亡情况。采用实时定量PCR和Western blotting检测基因表达。在胰腺癌皮下小鼠异种移植模型中，我们测试了IC261的潜在抗肿瘤作用。结果：我们发现CK1δ/in在胰腺肿瘤细胞系和高级别胰腺导管腺癌（PDAC）中高表达。 IC261通过抑制CK1δ/in，在体外和体内均能降低胰腺肿瘤细胞的生长。此外，IC261还能降低多种抗凋亡蛋白的表达水平，并增强细胞对CD95介导的凋亡的敏感性。然而，IC261在体外或体内均未增强吉西他滨介导的细胞死亡。结论：靶向CK1亚型的IC261可以影响体外胰腺肿瘤细胞的生长和凋亡敏感性，并在体内诱导肿瘤生长，从而为胰腺肿瘤的治疗提供了一种有前景的新策略。[3] SU-5607 (IC-261) 是一种选择性的ATP竞争性CK1抑制剂，可触发有丝分裂检查点控制。它对CK1δ和CK1ε的IC50值为1 μM，对CK1α1的IC50值为16 μM。 SU-5607 不抑制 α、β 和 γ 亚型的活性。它对 Cdk5 的亲和力要低得多，IC50 值为 4.5 mM。SU-5607 是研究 CK1 在各种细胞过程和疾病中作用的宝贵工具。 |
| 分子式 |
C18H17NO4
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|---|---|
| 分子量 |
311.3319
|
| 精确质量 |
311.115
|
| 元素分析 |
C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50; O, 20.56
|
| CAS号 |
186611-52-9
|
| PubChem CID |
5288600
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
555.2±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
214 °C
|
| 闪点 |
289.6±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
|
| 折射率 |
1.619
|
| LogP |
2.8
|
| tPSA |
56.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
23
|
| 分子复杂度/Complexity |
450
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O(C([H])([H])[H])C1C([H])=C(C([H])=C(C=1/C(/[H])=C1/C(N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C/12)=O)OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H]
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| InChi Key |
JBJYTZXCZDNOJW-JLHYYAGUSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H17NO4/c1-21-11-8-16(22-2)14(17(9-11)23-3)10-13-12-6-4-5-7-15(12)19-18(13)20/h4-10H,1-3H3,(H,19,20)/b13-10+
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| 化学名 |
(3E)-3-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methylidene]-1H-indol-2-one
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| 别名 |
ic261; 186611-52-9; IC 261; 3-[(2,4,6-TRIMETHOXY-PHENYL)-METHYLENE]-INDOLIN-2-ONE; SU-5607; (3E)-3-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methylidene]-1H-indol-2-one; 3-[(2,4,6-Trimethoxyphenyl)methylidenyl]-indolin-2-one; MFCD00118156;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 33 mg/mL (~106.00 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2120 mL | 16.0601 mL | 32.1203 mL | |
| 5 mM | 0.6424 mL | 3.2120 mL | 6.4241 mL | |
| 10 mM | 0.3212 mL | 1.6060 mL | 3.2120 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
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