| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| 500mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
Ckiδ(IC50 = 1 μM); Ckiε(IC50 = 1 μM); Ckiα1 (IC50 = 16 μM)
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| 体外研究 (In Vitro) |
IC261 对 Ckiδ、Ckiε 和 Ckiα1 的 IC50 值分别为 1 μM、1 μM 和 16 μM。它是一种选择性 ATP 竞争性 CK1 抑制剂。 IC261 的 IC50 > 100 μM，对 PKA、p34cdc2 和 p55fyn 的作用极小 [1]。在 AC1-M88 细胞中，IC261 导致中心体扩增、纺锤体异常和有丝分裂停滞。 12 小时后，IC261 (1 μM) 增加 G2/M 细胞，24 小时后，促进 AC1-M88 细胞死亡。绒毛外滋养层杂交细胞也会响应 IC261 (1 μM) 发生凋亡 [2]。许多胰腺肿瘤细胞系，如 ASPC-1、BxPc3、Capan-1、Colo357、MiaPaCa-2、Panc1、Panc89、PancTu-1 和 PancTu-2 细胞，其增殖能力均被 IC261 (1.25 μM) 抑制。 ）。 IC261 (1.25 μM) 可特异性增强胰腺肿瘤细胞的 CD95 介导的细胞凋亡 [3]。
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| 体内研究 (In Vivo) |
在 SCID 小鼠中，IC261 (20.5 mg/kg) 抑制 PancTu-2 细胞肿瘤的形成，下调多种抗凋亡蛋白，包括 CK1δ/∊、KRAS 和 IL6，并增加 p21、ATM、CHEK1 和 STAT1 的表达 [3]。
IC261抑制异种移植模型肿瘤生长[3] 以上结果强烈提示，小分子抑制剂对CK1的抑制影响胰腺肿瘤细胞系的生长。为了比较IC261对体内胰腺肿瘤细胞生长的影响与常用的治疗胰腺肿瘤的吉西他滨的影响，我们将pancu -1细胞固定在基质中，并皮下注射到6周龄的SCID小鼠后腹获得异种移植物。肿瘤植入17天后，将小鼠随机分为4个治疗组（n = 5）：对照组（MOCK治疗）、IC261组、吉西他滨组和IC261/吉西他滨治疗组。小鼠每天治疗8天。在治疗期间对小鼠的临床观察和在研究结束时对所有重要器官的大体病理观察均未显示对其体重或临床病理倾向有任何显着影响。此外，这些体内实验的结果表明，IC261和吉西他滨导致肿瘤生长显著减少。联合治疗并没有进一步降低肿瘤生长（图5）。正如Ki-67的免疫组织学染色所证明的那样，肿瘤率的降低与肿瘤细胞增殖的降低相匹配。各处理组Ki-67阳性染色减少(IC261组减少11.3%；吉西他滨组，14.7%；IC261/吉西他滨组，10.5%)，而对照组（21.0%）（图5B）。此外，与未治疗的对照组相比，IC261治疗组和其他治疗组的细胞凋亡率均有所增加。一个代表性的例子如图5C所示。 |
| 酶活实验 |
磷酸转移酶化验[1]
如前所述，在37°C下测定酪蛋白激酶活性。标准反应（40 μl）含有25 mm2-(N-morpholino)乙磺酸，pH 6.5, 50 mm NaCl, 15 mm MgCl2, 2 mg/ml酪蛋白，2 mm EGTA, 100 μm[γ-32P]ATP （100 - 400 cpm/pmol）。初始速度测量一式两份，以ATP作为不同的底物。动力学常数及其标准误差的计算方法见文献26。对于抑制剂效价（IC50）的测定，[γ -32P]ATP保持恒定（10 μm），而IC261浓度变化（0.1、0.3、1、3和10 μm）。为了评估动力学机制，抑制剂保持恒定(IC261, 20 μm；IC3608, 100 μm)，而[γ -32P]ATP的变化情况如上所述。为了筛选小分子文库，除酪蛋白浓度为10 mg/ml， [γ -32P]ATP浓度为2 μm或1 mm外，CK1亚型（Ckiα1， δ和ε）的测定方法与上述相同。 |
| 细胞实验 |
外滋养层杂交细胞[2]
人上皮外滋养细胞与自然细胞外基质分离后，不可逆地离开细胞周期并死亡。因此，我们采用AC1-M88细胞系进行体外实验，AC1-M88是一种不朽的侵袭性外滋养细胞。该细胞系是由绒毛癌细胞细胞系Jeg-3的突变体AC1-1与胞外滋养细胞融合产生的(Funayama et al., 1997；Frank et al., 2000)。细胞在添加10%胎牛血清（FCS）的DMEM （CV-1）或DMEM/F-12 （AC1-M88）培养基中生长；Biochrom)在37°C下加湿5% CO2的气氛中。在指定的时间点，用5 Gy的γ射线照射细胞并收获细胞进行免疫印迹分析，用1 μM IC261或0.4 μM nocodazole处理12小时后固定进行免疫荧光分析，或用1 μM IC261处理12小时后固定进行流式细胞分析或在指定的时间点裂解进行免疫印迹分析。IC261是按照Mashhoon et al.（2000）的描述合成的。IC261和nocodazole分别溶于DMSO（25和10 mM）中，对照细胞用0.004% DMSO处理。对于免疫细胞化学，细胞在盖片上生长，用甲醇（- 20°C）处理5分钟，然后用丙酮（- 20°C）处理20 - 30秒，然后如上所述用于免疫细胞化学检测。 |
| 动物实验 |
将500万个PancTu-1细胞重悬于100 µl含有50% Matrigel和50% DMEM/RPMI-1640 (1:1)的溶液中，注射到6周龄CB-17/IcrHsd-scid-bg小鼠的背外侧。17天后，将小鼠随机分为对照组（n = 5）、IC261治疗组（n = 5）、吉西他滨组（n = 5）和IC261/吉西他滨联合治疗组（n = 5）。每日注射二甲基亚砜（DMSO；对照组）、IC261（20.5 mg/kg）、吉西他滨（0.6 mg/kg）或二者联合（20.5 mg/kg IC261/0.6 mg/kg 吉西他滨）（治疗组），连续8天。末次给药后次日，用二氧化碳窒息法处死小鼠。在治疗前后测量肿瘤大小。最后，切除肿瘤，测量其大小和重量，并用福尔马林固定或速冻。肿瘤体积根据旋转椭球体公式（长×高×宽×0.5236）计算。[3]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
酪蛋白激酶-1家族蛋白激酶在细胞调控和疾病发病机制中发挥着至关重要的作用。与大多数蛋白激酶不同，它们似乎以组成型活性酶的形式发挥作用。因此，选择性药理抑制剂在解析酪蛋白激酶-1依赖性过程方面具有重要意义。为了满足这一需求，我们基于体外筛选分离出了作用机制分别为ATP竞争性和非ATP竞争性的新型酪蛋白激酶-1小分子抑制剂。本文报道了3-[(2,4,6-三甲氧基苯基)亚甲基]-吲哚啉-2-酮 (IC261) 的晶体结构。IC261是一种ATP竞争性抑制剂，对酪蛋白激酶-1的不同亚型具有不同的活性。该结构与裂殖酵母酪蛋白激酶-1催化结构域的复合物的晶体结构经精修，在2.8 Å分辨率下，晶体学R因子为22.4%。结构分析表明，IC261 可将酪蛋白激酶-1 稳定在核苷酸底物配体结合构象和非配体结合构象之间的中间状态。我们推测，酪蛋白激酶-1 家族成员采用这种构象可稳定侧链相互作用的离域网络，从而降低抑制剂的解离速率。[1]
丝氨酸/苏氨酸特异性酪蛋白激酶 I δ (CKIδ) 在所有组织中普遍表达，在应激情况下受 p53 依赖性诱导，并在多种细胞过程中发挥重要作用。我们对人胎盘的免疫组织化学分析显示，CKIδ 在绒毛外滋养层细胞和绒毛膜癌中表达最强。对绒毛外滋养层杂交细胞系中 CKIδ 功能作用的研究表明，CKIδ 组成性定位于中心体和有丝分裂纺锤体。使用CKI特异性抑制剂IC261抑制CKIδ可导致中心体结构改变、多极纺锤体形成、有丝分裂抑制，并且与其他细胞系不同，诱导细胞凋亡。我们的研究结果表明，CKIδ在滋养层来源细胞的有丝分裂进程和存活中发挥重要作用。因此，IC261可能为绒毛膜癌的治疗提供一种新的工具。[2] 背景：胰腺导管腺癌（PDAC）由于多种信号通路的改变而具有高度耐药性。CK1亚型在这些通路中发挥重要的调控作用。目的：我们分析了胰腺肿瘤细胞中 CK1δ 和 ε (CK1δ/in) 的表达水平，以验证 CK1 抑制剂 3-[2,4,6-(三甲氧基苯基)亚甲基]-吲哚啉-2-酮 (IC261) 对胰腺肿瘤细胞增殖以及对 CD95 抗体和吉西他滨敏感性的影响。方法：采用蛋白质印迹法和免疫组织化学法检测 CK1δ/in 的表达水平。采用流式细胞术分析细胞死亡情况。采用实时定量 PCR 和蛋白质印迹法检测基因表达。在胰腺癌皮下小鼠异种移植模型中，我们测试了 IC261 的潜在抗肿瘤作用。结果：我们发现 CK1δ/in 在胰腺肿瘤细胞系和高级别胰腺导管腺癌 (PDAC) 中高表达。 IC261通过抑制CK1δ/in，在体外和体内均能降低胰腺肿瘤细胞的生长。此外，IC261还能降低多种抗凋亡蛋白的表达水平，并增强细胞对CD95介导的凋亡的敏感性。然而，IC261在体外和体内均未增强吉西他滨介导的细胞死亡。结论：IC261靶向CK1亚型可影响体外胰腺肿瘤细胞的生长和凋亡敏感性，以及体内诱导肿瘤的生长，从而为胰腺肿瘤的治疗提供了一种有前景的新策略。[3] |
| 分子式 |
C18H17NO4
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|---|---|
| 分子量 |
311.3319
|
| 精确质量 |
311.115
|
| 元素分析 |
C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50; O, 20.56
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| CAS号 |
186611-52-9
|
| PubChem CID |
5288600
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| 密度 |
1.2±0.1 g/cm3
|
| 沸点 |
555.2±50.0 °C at 760 mmHg
|
| 熔点 |
214 °C
|
| 闪点 |
289.6±30.1 °C
|
| 蒸汽压 |
0.0±1.5 mmHg at 25°C
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| 折射率 |
1.619
|
| LogP |
2.8
|
| tPSA |
56.8
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
1
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| 氢键受体(HBA)数目 |
4
|
| 可旋转键数目(RBC) |
4
|
| 重原子数目 |
23
|
| 分子复杂度/Complexity |
450
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| 定义原子立体中心数目 |
0
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| SMILES |
O(C([H])([H])[H])C1C([H])=C(C([H])=C(C=1/C(/[H])=C1/C(N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C/12)=O)OC([H])([H])[H])OC([H])([H])[H]
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| InChi Key |
JBJYTZXCZDNOJW-JLHYYAGUSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C18H17NO4/c1-21-11-8-16(22-2)14(17(9-11)23-3)10-13-12-6-4-5-7-15(12)19-18(13)20/h4-10H,1-3H3,(H,19,20)/b13-10+
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| 化学名 |
(3E)-3-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methylidene]-1H-indol-2-one
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| 别名 |
ic261; 186611-52-9; IC 261; 3-[(2,4,6-TRIMETHOXY-PHENYL)-METHYLENE]-INDOLIN-2-ONE; SU-5607; (3E)-3-[(2,4,6-trimethoxyphenyl)methylidene]-1H-indol-2-one; 3-[(2,4,6-Trimethoxyphenyl)methylidenyl]-indolin-2-one; MFCD00118156;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ≥ 33 mg/mL (~106.00 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (8.03 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 +5% Tween-80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80+，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 3.2120 mL | 16.0601 mL | 32.1203 mL | |
| 5 mM | 0.6424 mL | 3.2120 mL | 6.4241 mL | |
| 10 mM | 0.3212 mL | 1.6060 mL | 3.2120 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
大黄素
PUN51207
TBB (NSC 231634; Casein Kinase II Inhibitor I)
D4476
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