| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 25mg |
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| 靶点 |
TTR (transthyretin) (EC50 = 2.7-3.2 μM)
Tafamidis meglumine targets the transthyretin (TTR) protein, a tetrameric serum and cerebrospinal fluid transporter of thyroxine and retinol-binding protein. TTR tetramer dissociation into monomers is the rate-limiting step in amyloidogenesis, and the drug binds selectively to the two common polarin sites of the TTR tetramer with negative cooperativity, exhibiting dissociation constants (Kds) of approximately 2 nM and 200 nM. By stabilizing the native tetrameric conformation, it prevents the misfolding and aggregation of TTR monomers into amyloid fibrils, thereby halting the progression of TTR-related amyloidosis. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
Tafamidis 通过与四聚体的两个共同极化蛋白位点惰性结合，以负亲和力（Kds ∼2 nM 和 ∼200 nM）动力学稳定 TTR [1]。在 pH 4.4-4.5 条件下，tacramamide (0-7.2 μM) 处理 72 小时后可定量抑制 WT-TTR 淀粉样变性 [1]。
体外实验表明，tafamidis 通过与四聚体的两个共同极化蛋白位点惰性结合，以负协同性动力学稳定 TTR。它对野生型 TTR (WT-TTR) 和突变型同源四聚体（包括 V30M-TTR 和 V122I-TTR）均表现出相似的效力和功效，EC50 值范围为 2.7 至 3.2 μM。在 pH 4.4-4.5 的条件下孵育 72 小时后，浓度为 0-7.2 μM 的 tafamidis 可定量抑制 WT-TTR 的淀粉样蛋白形成。这表明其能够在无细胞体系中阻止酸介导的 TTR 四聚体解离以及随后的淀粉样蛋白原纤维形成。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
ATTR淀粉样变性是一种由转甲状腺素蛋白（TTR）淀粉样蛋白沉积引起的全身性、致残性且致命的疾病。RNA干扰（RNAi）是一种经临床验证的技术，可能是一种有前景的ATTR淀粉样变性治疗方法。TTR是TTR淀粉样蛋白的可溶性前体，绝大多数在肝脏中表达和合成。RNAi技术能够有效沉默肝脏基因，其目标是降低全身TTR水平，从而减轻由肝脏TTR表达引起的ATTR的许多临床表现。为了验证这一假设，我们在遗传性ATTR淀粉样变性的小鼠模型中评估了靶向TTR的siRNA。RNAi介导的肝脏TTR表达沉默抑制了TTR沉积，并促进了病理相关组织中已存在的TTR沉积物的消退。此外，沉积物消退的程度与RNAi介导的基因敲低水平呈正相关。与TTR稳定剂tafamidis相比，RNAi介导的TTR基因敲低导致更多受累组织中TTR沉积物的消退更为显著。本文数据共同支持了降低TTR水平的治疗假说，并突显了RNAi在治疗ATTR淀粉样变性患者方面的潜力[2]。
在体内，ATTR淀粉样变性是一种由TTR淀粉样蛋白沉积物积累引起的全身性、致残性且致命的疾病。TTR是TTR淀粉样蛋白的可溶性前体，其绝大多数在肝脏中表达和合成。RNA干扰（RNAi）技术已在遗传性ATTR淀粉样变性小鼠模型中进行了评估，旨在实现有效的肝脏基因沉默，从而降低全身TTR水平并减轻由肝脏TTR表达引起的ATTR临床表现。虽然 RNAi 代表了一种很有前途的治疗方法，但 tafamidis 本身已证明在减缓 FAP 患者的疾病进展方面具有临床疗效。 |
| 酶活实验 |
免疫比浊法测定人血浆中TTR四聚体的稳定性。[1] 按照文献所述方法（见正文和图6）进行人血浆中TTR的尿素变性及化学交联，并稍作修改，不同之处在于采用免疫比浊法定量TTR。将人血浆样品置于冰上解冻，离心去除不溶物。取4 µL上清液，用免疫比浊法测定初始TTR浓度。每次测定稳定性时，取80 µL血浆样品，加入1.6 µL 5%二甲基亚砜（DMSO）或360 µM tafamidis的5% DMSO溶液。室温孵育15分钟后，加入120 µL尿素缓冲液（8 M尿素、40 mM磷酸钠、80 mM氯化钾，pH 7.4），混匀后于室温孵育指定时间（通常为48小时）。所有样品均用3.2 µL 25%戊二醛交联。4分钟后，加入5.6 µL 1.85 M NaBH4（用0.1 N NaOH新鲜配制）终止反应，并继续孵育5分钟。变性后TTR浓度（4 µL）通过免疫比浊法测定。使用Olympus OSR6175试剂和前白蛋白校准品ODR3029，操作步骤均按照制造商说明进行。为了评估两种检测方法的相关性，我们平行地采用蛋白质印迹法和免疫比浊法分析了尿素处理和戊二醛交联后的血浆样本。在对照样本中，免疫比浊法检测到的TTR含量从初始值22 mg/dL下降至尿素处理3天后的3 mg/dL。在tafamidis存在的情况下，TTR含量仍保持在13 mg/dL，该水平与蛋白质印迹法的结果高度一致（图S3A）。
tafamidis葡甲胺的体外酶/受体结合（非细胞）测定通常采用基于荧光的动力学稳定测定法，使用纯化的重组TTR蛋白。该测定法测量化合物阻止酸介导的TTR四聚体解离的能力。将TTR与不同浓度的tafamidis（通常为0-7.2 μM）在pH 4.4-4.5的条件下孵育72小时。然后使用荧光染料（例如硫黄素T）对淀粉样蛋白原纤维的形成程度进行定量，该染料与淀粉样蛋白原纤维结合后荧光增强。通过剂量反应曲线确定抑制淀粉样蛋白生成50%所需的浓度（EC50）。 |
| 细胞实验 |
由于TTR主要存在于血清中，且其淀粉样变性通常在无细胞体系中进行研究，因此体外细胞分析对tafamidis meglumine的应用受到限制。然而，细胞模型可用于评估TTR稳定化的下游效应。例如，可以用tafamidis处理表达突变型TTR的细胞系，并监测分泌的TTR水平及其聚集状态。此外，还可以进行细胞毒性试验，以评估tafamidis对TTR聚集诱导的神经元或其他相关细胞类型细胞死亡的保护作用。该化合物在共培养体系中减少细胞外TTR淀粉样蛋白沉积的能力也值得研究。
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| 动物实验 |
在 hTTR V30M HSF1± 小鼠中评估 tafamidis[2] 按照先前描述的方法制备 Tafamidis/葡甲胺（tafamidis）及其相应的葡甲胺对照（葡甲胺）。在第 0、3、5、7、10、12、14、17、19、21、24、26、28、31、33、35 和 38 天，通过皮下注射将 400 μL 浓度为 2 mg/mL 的 tafamidis（总量 0.8 mg）或其相应的葡甲胺对照溶液注射到 15 月龄的 hTTR V30M HSF1± 小鼠体内。在第 52 天，按照先前描述的方法评估 TTR 组织沉积情况。为了验证 tafamidis 介导的血清 TTR 稳定性，我们使用先前描述的 TTR 四聚体稳定性检测方法的改进版本，在第 -7、9、23 和 37 天分析了血清 TTR 四聚体的稳定性。有关检测条件、四聚体检测和定量的更多详细信息，请参见补充图 2。为了量化稳定程度，我们使用先前描述的以下公式计算了 TTR 四聚体稳定百分比。
已在遗传性 ATTR 淀粉样变性的小鼠模型中进行了 tafamidis 葡甲胺的体内动物研究。在这些模型中，对携带人突变 TTR 的转基因小鼠进行口服 tafamidis，并评估其对 TTR 四聚体稳定性、组织中淀粉样蛋白沉积和疾病进展的影响。此外，还评估了 RNAi 介导的肝脏 TTR 沉默作为一种治疗策略。药效学终点包括血浆TTR水平测定、体外TTR四聚体稳定性评估以及组织淀粉样蛋白沉积的组织病理学检查。此外，还评估了该药物改善生存率和临床指标的能力。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
他法米地葡甲胺具有口服生物利用度。作为他法米地的葡甲胺盐，它被配制成口服制剂。该药物被吸收并全身分布，在血浆中达到治疗浓度，从而稳定循环中的TTR水平。他法米地的药代动力学特征支持每日一次给药，因为该药物具有足够长的半衰期，可以在整个给药间隔内维持TTR的持续稳定。详细的药代动力学参数，例如Cmax、Tmax、AUC和半衰期，通常来源于健康志愿者和ATTR淀粉样变性患者的临床研究。该药物主要在肝脏代谢，并通过胆汁途径排泄。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
塔法米地葡甲胺通常耐受性良好。临床试验中报告的最常见不良事件包括轻度至中度胃肠道不适、泌尿道感染和头痛。严重不良事件罕见。该药物具有良好的安全性，在临床前和临床研究中均未观察到明显的肝毒性或肾毒性。上市后监测的长期安全性数据持续支持其作为ATTR淀粉样变性慢性治疗药物的用途。作为一种TTR稳定剂，塔法米地不表现出许多小分子药物相关的脱靶毒性，这主要归功于其对TTR结合位点的高度选择性。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
Tafamidis meglumine 是一种有机铵盐，由 Tafamidis 和等摩尔量的 1-脱氧-1-(甲氨基)-D-葡糖醇组成。它用于改善转甲状腺素蛋白相关的遗传性淀粉样变性。它是一种中枢神经系统药物。它含有 Tafamidis (1-) 基团。Fx-1006A 是一种小分子化合物，具有治疗遗传性疾病（例如家族性淀粉样变性心肌病 (FAC) 和家族性淀粉样变性多发性神经病 (FAP)）的潜力。Tafamidis meglumine 是一种软胶囊制剂，含有 Tafamidis 的葡甲胺盐形式，Tafamidis 是一种具有潜在疾病修饰活性的小分子药理伴侣。Tafamidis 与野生型和变异型 (V122I) 转甲状腺素蛋白 (TTR) 结合并稳定其结构，防止四聚体解离成单体；这可以防止TTR蛋白错误折叠，抑制TTR淀粉样原纤维的形成，以及这些不溶性蛋白簇随后在周围神经组织和器官中的沉积。TTR是一种由肝脏分泌的127个氨基酸组成的甲状腺素和视黄醇转运蛋白。
另见：他法米地（含活性部分）。 适应症 已研究用于治疗淀粉样变性。 神经源性遗传性淀粉样变性 作用机制 Fx-1006A 是一种首创的疾病修饰化合物，旨在通过阻止与淀粉样变性相关的转甲状腺素蛋白 (TTR) 的错误折叠和沉积来抑制淀粉样蛋白沉积物的形成。 他法米地葡甲胺是一种获得 FDA 和 EMA 批准的药物，用于治疗成人心肌病患者的转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性 (ATTR)（商品名：Vyndamax、Vyndaqel）。它是首个也是目前唯一获批的直接靶向 TTR 稳定性的疗法。Vyndaqel（他法米地葡甲胺）的推荐剂量为每日一次口服 4 粒 20 mg 胶囊（总剂量 80 mg），而 Vyndamax（他法米地游离酸）的推荐剂量为每日一次口服 1 粒 61 mg 胶囊。临床试验表明，tafamidis 可显著降低 ATTR 型心肌病患者的全因死亡率和心血管相关住院率。该药物代表着治疗这种以往无法治愈的疾病的一项重大进展。 |
| 分子式 |
C21H24CL2N2O8
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|---|---|
| 分子量 |
503.329864501953
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| 精确质量 |
502.091
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| 元素分析 |
C, 50.11; H, 4.81; Cl, 14.09; N, 5.57; O, 25.43
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| CAS号 |
951395-08-7
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| 相关CAS号 |
Tafamidis;594839-88-0
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| PubChem CID |
24970412
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| 外观&性状 |
Typically exists as White to off-white solids at room temperature
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| LogP |
1.532
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| tPSA |
176.51
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| 氢键供体(HBD)数目 |
7
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| 氢键受体(HBA)数目 |
10
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| 可旋转键数目(RBC) |
8
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| 重原子数目 |
33
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| 分子复杂度/Complexity |
506
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
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| SMILES |
[C@@H](O)([C@@H](O)CNC)[C@H](O)[C@H](O)CO.ClC1C=C(Cl)C=C(C2=NC3C=CC(=CC=3O2)C(=O)O)C=1
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| InChi Key |
DQJDBUPLRMRBAB-WZTVWXICSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C14H7Cl2NO3.C7H17NO5/c15-9-3-8(4-10(16)6-9)13-17-11-2-1-7(14(18)19)5-12(11)20-131-8-2-4(10)6(12)7(13)5(11)3-9/h1-6H,(H,18,19)4-13H,2-3H2,1H3/t4-,5+,6+,7+/m.0/s1
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| 化学名 |
(2R,3R,4R,5S)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentaol 2-(3,5-dichlorophenyl)benzo[d]oxazole-6-carboxylic acid
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| 别名 |
Fx 1006A; PF-06291826; Fx-1006A; PF 06291826; Fx1006A PF06291826; Tafamidis meglumine; Vyndaqel; 951395-08-7; Fx-1006A; Fx1006A; Fx 1006A; UNII-ZU7CF08A1A; ZU7CF08A1A;
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~12.5 mg/mL (~24.83 mM)
H2O : < 0.1 mg/mL |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 12.5 mg/mL澄清的DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；再向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；然后加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 12.5 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 1.25 mg/mL (2.48 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9868 mL | 9.9338 mL | 19.8677 mL | |
| 5 mM | 0.3974 mL | 1.9868 mL | 3.9735 mL | |
| 10 mM | 0.1987 mL | 0.9934 mL | 1.9868 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
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