| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 25mg |
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| 靶点 |
VEGFR1 (IC50 = 3.2 nM); VEGFR2 (IC50 = 0.95 nM); VEGFR3 (IC50 = 1.1 nM); PDGFRα (IC50 = 4.3 nM); PDGFRβ (IC50 = 13 nM); PDGFRαV561D (IC50 = 1 nM)
TAK-593 suppresses HUVEC growth with an IC50 of 0.30 nM. It exhibits strong inhibitory action against the PDGFR (PDGFRα, β: IC50=4.3, 13 nM) and VEGFR (VEGFR1-3: IC50=3.2, 0.95, 1.1 nM) families. TAK-593 exhibits IC50 values greater than 100 nM against all kinases, with the exception of Fms (IC50 = 10 nM) and Ret (IC50 = 18 nM) kinases [1]. Human umbilical vein endothelial cells and human coronary artery smooth muscle cells' cellular phosphorylation and proliferation are both potently inhibited by TAK-593 in response to VEGF and PDGF stimulation. Additionally, TAK-593 strongly suppresses the formation of tubes in co-cultured endothelial cells and fibroblasts caused by VEGF[2]. |
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| 体外研究 (In Vitro) |
TAK-593 抑制 HUVEC 生长，IC50 为 0.30 nM。它对 PDGFR (PDGFRα, β: IC50=4.3, 13 nM) 和 VEGFR (VEGFR1-3: IC50=3.2, 0.95, 1.1 nM) 家族表现出强烈的抑制作用。 TAK-593 对所有激酶的 IC50 值均大于 100 nM，但 Fms (IC50 = 10 nM) 和 Ret (IC50 = 18 nM) 激酶除外 [1]。 TAK-593 响应 VEGF 和 PDGF 刺激，有效抑制人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉平滑肌细胞的细胞磷酸化和增殖。此外，TAK-593 强烈抑制共培养的内皮细胞和成纤维细胞中由 VEGF 引起的管的形成[2]。
TAK-593 能有效抑制 VEGF 诱导的人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中 VEGFR2 的磷酸化，IC₅₀ 为 0.34 nM。 它还能抑制 PDGF-BB 诱导的冠状动脉平滑肌细胞 (CASMC) 中 PDGFRβ 的磷酸化，IC₅₀ 为 2.1 nM。 与此一致，TAK-593 抑制了 VEGF 刺激的 HUVEC 增殖 (IC₅₀ = 0.30 nM) 和 PDGF-BB 刺激的 CASMC 增殖 (IC₅₀ = 3.5 nM)。 相比之下，它对多种人类癌细胞系 (A549、CFPAC-1、DU-145、HT-29、MDA-MB-231) 和 MRC-5 人成纤维细胞的增殖抑制较弱，IC₅₀ 值在 8.6 至 30 µM 之间。 在模拟血管生成的管形成实验中，TAK-593 强烈抑制了 VEGF 诱导的内皮细胞管形成，IC₅₀ 为 0.32 nM。[2] |
| 体内研究 (In Vivo) |
TAK-593 抑制 HUVEC 生长，IC50 为 0.30 nM。它对 PDGFR (PDGFRα, β: IC50=4.3, 13 nM) 和 VEGFR (VEGFR1-3: IC50=3.2, 0.95, 1.1 nM) 家族表现出强烈的抑制作用。 TAK-593 对所有激酶的 IC50 值均大于 100 nM，但 Fms (IC50 = 10 nM) 和 Ret (IC50 = 18 nM) 激酶除外 [1]。 TAK-593 响应 VEGF 和 PDGF 刺激，有效抑制人脐静脉内皮细胞和人冠状动脉平滑肌细胞的细胞磷酸化和增殖。此外，TAK-593 强烈抑制共培养的内皮细胞和成纤维细胞中由 VEGF 引起的管的形成[2]。
口服 TAK-593（每日两次）在多种皮下异种移植瘤模型中表现出广谱抗肿瘤活性，包括肺癌 (A549)、结肠癌 (HT-29)、乳腺癌 (MDA-MB-231)、前列腺癌 (DU145)、胰腺癌 (CFPAC-1)、肾癌 (RCC-02-JCK)、甲状腺癌 (TT)、胶质母细胞瘤 (U87MG)、卵巢癌 (SK-OV-3) 和胃癌 (MKN45)。低至 0.25 mg/kg 的剂量在大多数模型中显示出统计学上显著的肿瘤生长抑制。 在已建立的 A549 肺癌模型（较大肿瘤）中，0.125 和 0.25 mg/kg（每日两次）的 TAK-593 强烈抑制肿瘤生长，而 1.5 和 3 mg/kg（每日两次）的剂量则诱导了肿瘤消退。停止治疗后肿瘤会再生长，但重新开始治疗可再次发挥疗效。 在 U87MG 胶质母细胞瘤原位模型中，TAK-593 (1 和 4 mg/kg，每日两次) 显著延长了中位生存时间。 对 A549 肿瘤的免疫组织化学分析表明，TAK-593 治疗显著降低了肿瘤微血管密度 (CD31染色) 和周细胞覆盖 (αSMA染色)，同时增加了肿瘤细胞凋亡 (TUNEL检测) 并减少了增殖 (Ki-67染色)。 在 HT-29 荷瘤小鼠中进行的动态对比增强磁共振成像 (DCE-MRI) 显示，TAK-593 治疗 4 天后显著降低了肿瘤血管通透性 (Ktrans 值)。[2] |
| 酶活实验 |
溶于 50 mM TrisHCl pH 7.5、5 mM MnCl2、5 mM MgCl2、0.01% Tween-20 和 2 mM DTT，含 10 μM ATP，0.1 μg/ mL 生物素化聚 GluTyr (4:1) 和 0.1 nM VEGFR2 进行酶反应。预孵育包括将化合物 (TAK-593) 和酶在室温下孵育五分钟，然后用 ATP 进行催化启动。通过添加 25 μL 100 mM EDTA、10 μg/mL 供体和受体链霉亲和素珠（溶于 62.5 mM HEPES pH 7.4、250 mM NaCl 和 0.1% BSA）来终止反应。在黑暗中孵育整夜后，酶标仪可读取酶标板的读数[1]。
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| 细胞实验 |
HUVEC 以 3000 个细胞/孔的密度接种到 96 孔板中，使用人内皮细胞 SFM 生长培养基（ Invitrogen）补充有 3% 胎牛血清 (FBS)。添加不同浓度的测试化合物（TAK-593）并添加60 ng/mL VEGF后，将细胞再培养五天。 WST-8 甲臜测定使用 Cell Counting Kit-8，用于测量细胞增殖[1]。
对于受体磷酸化实验，HUVEC 或 CASMC 先用 TAK-593 处理 2 小时，然后用 VEGF 或 PDGF-BB 刺激 5 分钟。随后通过蛋白质印迹法，使用抗磷酸化 VEGFR2、总 VEGFR2 或 PDGFRβ 的抗体分析细胞裂解液。磷酸化 PDGFRβ 则是先用抗 PDGFRβ 抗体进行免疫沉淀，再用抗磷酸酪氨酸抗体进行检测。 对于细胞增殖实验，HUVEC 与 TAK-593 和 VEGF 共处理 5 天，CASMC 经饥饿处理后与 TAK-593 和 PDGF-BB 共处理 6 天，癌细胞系/成纤维细胞则与 TAK-593 共处理 3 天。使用比色法细胞计数试剂盒测定细胞活力。 对于管形成实验，HUVEC 与正常人真皮成纤维细胞在 VEGF 和 TAK-593 存在下共培养 7 天。随后用抗 CD31 抗体对内皮细胞进行染色，并通过荧光成像观察。使用图像分析软件对管状结构面积进行定量。[2] |
| 动物实验 |
大鼠：在对大鼠进行静脉给药时，使用乙醚进行麻醉。分别于给药后5、10（仅限静脉给药）、15、30分钟以及1、2、3、4、6、8、12、24、32和48小时（仅限猴子）从猴子的股静脉和大鼠的尾静脉抽取血液。之后，通过离心从血液中提取血浆。血浆在分析前于20°C冷冻保存。使用荧光检测器和高效液相色谱法测定血浆中TAK-593的浓度。激发波长和发射波长分别为 346 nm 和 420 nm。
小鼠：将测试化合物以 10 mg/kg 的剂量通过给药盒给予未禁食的雌性 BALB/cAJcl 小鼠。口服给药后采集血样。为提取血浆组分，将血样离心。使用含内标的乙腈对血浆样品进行脱蛋白处理。离心后，将上清液稀释，然后使用乙腈（9:1，v/v）和 0.01 M 甲酸铵溶液的混合液再次离心。采用液相色谱-串联质谱法（LC/MS/MS）测定上清液中的化合物浓度[1]。 TAK-593配制成0.5% (w/v)甲基纤维素悬浮液，用于口服给药。 在皮下异种移植疗效研究中，将肿瘤细胞或组织碎片植入无胸腺裸鼠或SCID小鼠的侧腹部。当肿瘤达到预定大小（例如，约120-200 mm³）时，将小鼠随机分组，并每日两次（BID）口服给予TAK-593或载体，持续10-21天。定期监测肿瘤体积和体重。 在药效学（PD）和药代动力学（PK）分析中，对荷A549肿瘤的裸鼠单次口服给予TAK-593。在不同时间点采集血液和组织样本，采用高效液相色谱-串联质谱法 (HPLC-MS/MS) 或高效液相色谱-荧光法 (HPLC-Fluorization) 测定药物浓度。药效学 (PD) 分析中，在安乐死前 5 分钟静脉注射 VEGF，并采集肺组织进行蛋白质印迹法 (Western blot) 分析，检测磷酸化 VEGFR2。 免疫组织化学研究中，荷瘤小鼠接受 TAK-593 每日两次 (BID) 治疗，疗程固定。取出肿瘤组织，包埋、切片，并进行 CD31（血管）、Ki-67（增殖）、TUNEL（凋亡）和 αSMA（周细胞）染色。 原位胶质母细胞瘤模型中，将 U87MG 细胞颅内注射。小鼠在接种肿瘤后第4天开始接受TAK-593每日两次（BID）治疗，并监测其存活情况。 在动态对比增强磁共振成像（DCE-MRI）研究中，荷HT-29肿瘤小鼠接受TAK-593每日两次（BID）治疗，持续3天。在治疗前后进行磁共振成像（MRI）扫描，以使用钆基对比剂评估血管通透性的变化。[2] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
小鼠单次口服 0.125 mg/kg 剂量后，TAK-593 在 15 分钟时达到最大血浆浓度 (Cmax) 0.069 µg/mL，0 至 24 小时血浆浓度-时间曲线下面积 (AUC₀₋₂₄) 为 0.078 µg·h/mL。
1 mg/kg 剂量下，血浆 Cmax 为 0.451 µg/mL（1 小时），AUC₀₋₂₄ 为 0.883 µg·h/mL。在肺组织中，Cmax 为 0.242 µg/mL，AUC₀₋₂₄ 为 0.556 µg·h/mL。 TAK-593 表现出快速吸收和清除的特性；在大多数小鼠口服1 mg/kg剂量后8小时，其血浆或肺组织中均检测不到该药物。 尽管该药物从血浆中迅速清除，但单次口服1 mg/kg剂量即可在长达8小时内几乎完全抑制肺组织中VEGF诱导的VEGFR2磷酸化，并在16小时后恢复，表明该药物对靶点的抑制作用持续时间较长。[2] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
在多项异种移植研究中，口服有效剂量（每日两次，每次高达 4 mg/kg）的 TAK-593 并未导致小鼠体重显著下降或出现明显不良反应，表明其具有良好的耐受性。[2]
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| 参考文献 |
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| 其他信息 |
TAK-593 已用于研究实体瘤治疗的试验。
VEGFR/PDGFR 酪氨酸激酶抑制剂 TAK-593 是一种口服制剂，含有小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)，具有潜在的抗肿瘤活性。 TAK-593 选择性地结合并抑制 VEGFR 和 PDGFR，从而抑制血管生成和肿瘤细胞增殖。 TAK-593 是一种新型咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物，其与 VEGFR2 和 PDGFRβ 的结合具有“伪不可逆”或长停留时间机制，使其即使在短时间全身暴露的情况下也能产生持久的药效作用。 其抗肿瘤功效主要通过抗血管生成机制介导，包括抑制内皮细胞信号传导（VEGFR2）和周细胞募集（PDGFRβ），从而导致血管退化、血管通透性降低，最终导致肿瘤细胞死亡。 该研究表明，TAK-593 对 VEGF 和 PDGF 信号传导的双重抑制可能比单独抑制 VEGF 更能有效地破坏肿瘤。血管系统。[2] |
| 分子式 |
C23H23N7O3
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|---|---|
| 分子量 |
445.4738
|
| 精确质量 |
445.186
|
| 元素分析 |
C, 62.01; H, 5.20; N, 22.01; O, 10.77
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| CAS号 |
1005780-62-0
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| 相关CAS号 |
1005780-62-0
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| PubChem CID |
24767976
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| 外观&性状 |
White solid powder
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| LogP |
3.618
|
| tPSA |
115.44
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
2
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
6
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| 可旋转键数目(RBC) |
6
|
| 重原子数目 |
33
|
| 分子复杂度/Complexity |
735
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
O=C(C1([H])C([H])([H])C1([H])[H])N([H])C1=C([H])N2C(C([H])=C([H])C(=N2)OC2C([H])=C([H])C(C([H])([H])[H])=C(C=2[H])N([H])C(C2=C([H])C(C([H])([H])[H])=NN2C([H])([H])[H])=O)=N1
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| InChi Key |
DZFZXPPHBWCXPQ-UHFFFAOYSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C23H23N7O3/c1-13-4-7-16(11-17(13)24-23(32)18-10-14(2)27-29(18)3)33-21-9-8-20-25-19(12-30(20)28-21)26-22(31)15-5-6-15/h4,7-12,15H,5-6H2,1-3H3,(H,24,32)(H,26,31)
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| 化学名 |
N-[5-[2-(cyclopropanecarbonylamino)imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl]oxy-2-methylphenyl]-2,5-dimethylpyrazole-3-carboxamide
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| 别名 |
TAK-593; TAK593; TAK 593
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO: ≥ 48.5 mg/mL (~108.9 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.67 mg/mL (5.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 26.7 mg/mL的澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中并混合均匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.67 mg/mL (5.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 26.7 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More
配方 3 中的溶解度: ≥ 2.67 mg/mL (5.99 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 2.2448 mL | 11.2241 mL | 22.4482 mL | |
| 5 mM | 0.4490 mL | 2.2448 mL | 4.4896 mL | |
| 10 mM | 0.2245 mL | 1.1224 mL | 2.2448 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT00773929 | Completed | Drug: TAK-593 | Solid Tumors | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | January 2009 | Phase 1 |
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Vasigrobart
PDGFRα kinase-IN-2
PDGFRalpha V561D Recombinant Human Active Protein Kinase
PDGFRalpha T674I Recombinant Human Active Protein Kinase
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COA
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463611831
