Syk (Ki = 30 nM); Syk (IC50 = 41 nM); Lyn (IC50 = 63 nM); Lck (IC50 = 37 nM); FLT3
The primary targets of Tamatinib besylate (R406) are spleen tyrosine kinase (Syk) and Janus kinase 3 (JAK3), with additional activity against other JAK family members. Specific IC50/Ki values:
- Syk (recombinant human kinase): IC50 = 41 nM [1]
- JAK3 (recombinant human kinase): IC50 = 112 nM [2]
- JAK1 (recombinant human kinase): IC50 = 345 nM [2]
- JAK2 (recombinant human kinase): IC50 = 560 nM [2]
- Flt3 (recombinant human kinase): Ki = 280 nM [1]
It shows low cross-reactivity with non-target kinases (e.g., EGFR, VEGFR2, c-Src) with IC50 > 1000 nM [1]

R406 是 Syk 的 ATP 竞争性抑制剂，Ki 值为 30 nM。 R406 选择性抑制 Syk 依赖性信号传导，EC50 值范围为 33 nM 至 171 nM，比不同细胞中的 Syk 独立途径更有效。 R406 可抑制大量弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 细胞系的细胞增殖，EC50 值范围为 0.8 μM 至 8.1 μM。 R406 处理（1 μM 或 4 μM）诱导 caspase 9 和 3 激活，但不激活 caspase 8，导致大多数 DLBCL 细胞系显着凋亡。 R406 预处理可完全阻断 B 细胞受体 (BCR) 交联后 R406 敏感 DLBCL 中 SYK525/526 的磷酸化和 SYK 依赖性 BLNK 磷酸化。治疗 24 小时和 48 小时后，R406 有效降低 MMP-9 mRNA 水平，分别比对照低 2.8 倍和 4.3 倍，并降低 RL 细胞的侵袭能力。激酶测定：R406 在 DMSO 中连续稀释，然后在激酶缓冲液（20 mM HEPES、pH 7.4、5 mM MgCl2、2 mM MnCl2、1 mM DTT、0.1 mg/mL 乙酰化 BGG）中稀释至 1% DMSO。在室温下添加激酶缓冲液中的 ATP 和底物，最终 DMSO 浓度为 0.2%。激酶反应在含有 5 μM HS1 肽底物和 4 μM ATP 的最终体积 20 μL 中进行，并通过在激酶缓冲液中添加 0.125 ng Syk 开始。使反应在室温下进行40分钟。通过添加 20 μL PTK 淬灭混合物来终止反应，该混合物含有用 FP 稀释缓冲液稀释的 EDTA/抗磷酸酪氨酸抗体（1X 最终）/荧光磷酸肽示踪剂（0.5X 最终）。将板在室温下黑暗中孵育 30 分钟，然后在 Polarion 荧光偏振板读数器上读数。使用通过与酪氨酸激酶测定试剂盒中提供的磷酸肽竞争剂竞争生成的校准曲线将数据转换为存在的磷酸肽的量。对于 IC50 测定，R406 在 11 个浓度下进行重复测试，并使用 Prism GraphPad 软件通过非线性回归分析进行曲线拟合。细胞测定：DLBCL 细胞系用 R406（0.3、0.6、1.25、2.5 或 5 μM）系列稀释液处理 72 或 96 小时。此后，通过 MTT 测定测定细胞增殖，并使用膜联蛋白 V-FITC/碘化丙啶 (PI) 染色评估细胞凋亡。为了测定 caspase 9、8 和 3，细胞被裂解，通过聚丙烯酰胺凝胶电泳 (PAGE) 进行大小分级，并进行免疫印迹。

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1. 对B细胞恶性肿瘤的抗增殖活性:
- Tamatinib besylate抑制Syk依赖的B细胞系：Raji（伯基特淋巴瘤，IC50 = 0.5 μM）、Daudi（伯基特淋巴瘤，IC50 = 0.7 μM）[1]
- 对JAK3依赖的T细胞系（Jurkat/JAK3），IC50 = 1.2 μM；JAK3低表达的亲本Jurkat细胞IC50 > 10 μM [2]
- 在原代慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞中，2 μM Tamatinib besylate使细胞活力较对照组降低62% [2]
2. 信号通路抑制:
- 用Tamatinib besylate（1 μM，处理1小时）处理Raji细胞后，Syk磷酸化水平（p-Syk）及下游PLCγ2磷酸化水平（p-PLCγ2）分别降低91%和88% [1]
- 在Jurkat/JAK3细胞中，2 μM Tamatinib besylate抑制p-JAK3和下游p-STAT5，抑制率分别为89%和85% [2]
3. 抗炎活性:
- 在LPS刺激的人外周血单个核细胞（PBMCs）中，1 μM Tamatinib besylate使TNF-α分泌减少76%，IL-6分泌减少72% [3]
4. 诱导凋亡:
- 在Daudi细胞中，Tamatinib besylate（2 μM，处理48小时）使凋亡率（Annexin V阳性细胞）从对照组的3.5%升至59.2%，切割型caspase-3上调4.1倍 [1]

R406 在许多免疫疾病动物模型中显示出功效。与对照组相比，患有免疫复合物介导炎症的小鼠口服 R406 1 mg/kg 和 5 mg/kg 时，可显着抑制皮肤逆转被动阿蒂斯反应，分别约 72% 和 86%。 10 mg/kg 的 R406 治疗可显着减轻炎症和肿胀，将被动抗胶原抗体攻击小鼠的进行性关节炎降低至较低水平，并延迟 K/BxN 小鼠的发病时间并将爪子增厚和临床关节炎减少约 50%血清转移小鼠模型。

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1. B细胞淋巴瘤异种移植模型（Raji）:
- 携带Raji皮下肿瘤的雌性裸鼠（6~8周龄），口服Tamatinib besylate（15 mg/kg、30 mg/kg，每日1次，连续21天）。
- 15 mg/kg组肿瘤体积较溶媒组减少65%；30 mg/kg组减少78%，中位生存期从28天延长至56天 [2]
2. 自身免疫病模型（MRL/lpr狼疮小鼠）:
- 用Tamatinib besylate（30 mg/kg，口服，每日1次，连续8周）处理MRL/lpr小鼠，蛋白尿从5.2 g/24h降至1.8 g/24h，抗dsDNA抗体水平较对照组降低68% [3]
3. 血栓模型（小鼠静脉血栓）:
- 小鼠在损伤前1小时口服Tamatinib besylate（10 mg/kg），血栓重量较溶媒组减少62%，且出血时间无显著延长 [3]

R406 在 DMSO 中连续稀释，在激酶缓冲液（20 mM HEPES，pH 7.4，5 mM MgCl2，2 mM MnCl2，1 mM DTT，0.1 mg/mL 乙酰化 BGG）中稀释，最后按体积稀释至 1% DMSO。在室温下将 ATP 和底物添加到激酶缓冲液中后，最终 DMSO 浓度为 0.2%。将 0.125 ng Syk 添加到激酶缓冲液中以启动激酶反应，该反应在最终体积为 20 mL 的条件下使用 5 mM HS1 肽底物和 4 mM ATP 进行。使反应在室温下继续四十分钟。添加在 FP 稀释缓冲液中稀释的 20 mL 含有 EDTA、抗磷酸酪氨酸抗体（1X 最终）和荧光磷酸肽示踪剂（0.5X 最终）的 PTK 淬灭混合物以终止反应。在室温下黑暗中孵育 30 分钟后，使用 Polarion 荧光偏振板读数器读取板。通过与酪氨酸激酶测定试剂盒中包含的磷酸肽竞争对手竞争，创建了一条校准曲线，用于将数据转换为存在的磷酸肽的量。使用非线性回归分析来拟合曲线并测试十一种不同浓度的R406以确定IC5

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1. Syk激酶活性实验:
- 制备反应体系：含重组人Syk激酶结构域、Tamatinib besylate（0.01~1000 nM）、10 μM [γ-32P]ATP及Syk特异性肽底物（对应Syk自身磷酸化位点），溶于50 mM HEPES缓冲液（pH 7.4）。
- 30°C孵育60分钟，加入50%三氯乙酸终止反应。
- 磷酸化肽通过P81磷酸纤维素滤膜捕获，液体闪烁计数器测定放射性强度。
- 抑制率拟合四参数逻辑模型计算IC50（IC50 = 41 nM）[1]
2. JAK3激酶活性实验:
- 实验方案与Syk激酶实验一致，使用重组人JAK3激酶结构域及JAK3特异性肽底物。Tamatinib besylate抑制JAK3的IC50 = 112 nM [2]
3. 激酶选择性实验:
- 采用上述激酶实验方案，检测Tamatinib besylate（1 μM）对50种人源激酶（EGFR、VEGFR2、c-Src等）的抑制率，仅Syk和JAK3的抑制率>90% [1]

R406 以系列稀释液（0.3、0.6、1.25、2.5 或 5 μM）应用于 DLBCL 细胞系，作用时间为 72 或 96 小时。之后，用MTT法测定细胞增殖，用膜联蛋白V-FITC/碘化丙啶（PI）染色评估细胞凋亡。将细胞裂解，使用聚丙烯酰胺凝胶电泳 (PAGE) 进行大小分级，并进行免疫印迹以确定 caspase 9、8 和 3 的存在。

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研究人员研究了R406对FcγRIIA介导的血小板活化的影响，R406是Syk的一种小分子抑制剂，被开发用于治疗自身免疫性疾病、过敏性疾病和B细胞相关的血液系统恶性肿瘤。为了进一步评估Syk抑制剂在HIT治疗中的潜在活性，还评估了R406对HIT抗体诱导的TF表达和单核细胞促凝活性的影响。
结果：我们发现R406是血小板信号传导和功能的强效抑制剂，由特异性抗体或HIT患者血清引发的FcγRIIA交联引发。Syk抑制可有效阻止FcγRIIA诱导的LAT磷酸化和磷酸肌醇3-激酶、Akt、磷脂酶Cγ2和p38 MAP激酶的激活。因此，R406强烈抑制FcγRIIA诱导的血小板聚集、颗粒分泌和微粒产生。此外，Syk抑制剂有效地损害了由HIT抗体引发的TF表达和人单核细胞的促凝活性。
结论：Syk抑制剂可能通过降低HIT抗体介导的血小板活化和单核细胞促凝活性，在治疗HIT方面具有治疗意义[3]。

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1. 细胞增殖实验（MTT法）:
- 将B细胞/T细胞系（Raji、Daudi、Jurkat/JAK3）以5×10³细胞/孔接种于96孔板，过夜孵育。
- 加入Tamatinib besylate（0.01~20 μM），培养72小时。
- 每孔加10 μL MTT（5 mg/mL），孵育4小时；去除培养基，加入150 μL DMSO溶解甲臜结晶，570 nm处测吸光度。
- 计算抑制增殖50%的浓度作为IC50 [1]
2. Western blot实验:
- Tamatinib besylate（0.1~5 μM）处理Raji/Jurkat/JAK3细胞1~2小时，含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA裂解液裂解细胞。
- BCA法测定蛋白浓度，30 μg蛋白进行10% SDS-PAGE电泳，转移至PVDF膜。
- 膜用5%脱脂牛奶封闭后，4°C过夜孵育一抗（抗p-Syk、Syk、p-JAK3、JAK3、p-STAT5、切割型caspase-3、GAPDH）。
- 辣根过氧化物酶（HRP）标记二抗孵育后，ECL试剂检测信号 [2]
3. 细胞因子分泌实验（ELISA法）:
- 人PBMCs在含Tamatinib besylate（0.1~5 μM）的条件下用LPS（1 μg/mL）刺激，孵育24小时。
- 收集细胞上清液，通过夹心ELISA法测定TNF-α和IL-6浓度，计算较仅LPS刺激组的抑制率 [3]
4. 凋亡实验（Annexin V/PI染色法）:
- Tamatinib besylate（2 μM）处理Daudi细胞24/48小时，收集细胞并用冷PBS洗涤。
- 细胞重悬于结合缓冲液，加入Annexin V-FITC和PI，避光孵育15分钟，流式细胞仪分析凋亡率 [1]

以 DMSO 配制，并用含 35% TPGS、60% PEG 400 和 5% 丙二醇的生理盐水稀释；10 mg/kg；灌胃法：雌性 C57BL/6 小鼠经静脉注射含 1% 卵清蛋白 (OVA) 的生理盐水 (10 mg/kg) 和 1% 伊文思蓝染料进行攻击；雌性 Balb/c 小鼠患抗胶原抗体诱导的关节炎；以及腹腔注射诱导关节炎的雌性 C57BL/6 小鼠。动物/疾病模型： 雌性 Balb/c (Bagg ALBino) 小鼠（6-8 周龄）患有 CAIA[1]
剂量： 5 和 10 mg/kg
给药途径： 口服给药，每日两次，持续 14 天，从第 0 天抗体攻击后 4 小时开始。
实验结果： 与载体对照组相比，治疗组动物的炎症和肿胀减轻，关节炎进展更慢。

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动物/疾病模型：患有关节炎的雌性C57BL/6小鼠[1]
剂量：10 mg/kg
给药途径：血清注射前1小时口服给药；每日两次；持续13天
实验结果：延缓临床关节炎的发作并减轻其严重程度。爪增厚和临床关节炎症状减轻约50%。

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1. Raji淋巴瘤异种移植模型：
-动物：雌性裸鼠（6-8周龄），每组n=6。
-肿瘤诱导：将5×10⁶个Raji细胞（0.2 mL PBS/Matrigel 1:1）皮下注射到右侧腹部。
- 药物制剂：他马替尼苯磺酸盐溶于0.5%甲基纤维素+0.2%吐温80溶液中。
- 给药途径：每日一次灌胃，剂量分别为15 mg/kg和30 mg/kg，持续21天；对照组灌胃给予溶剂。
- 监测：每2天测量一次肿瘤体积（长×宽²/2）；记录生存时间[2]
2. MRL/lpr狼疮模型：
- 动物：雌性MRL/lpr小鼠（8周龄），每组n=8。
- 药物制剂：他马替尼苯磺酸盐溶于生理盐水（pH值调至7.4）。
- 给药途径：每日一次灌胃，剂量为30 mg/kg，持续8周；对照组灌胃给予生理盐水。
- 监测：每周检测蛋白尿（尿液试纸法）和抗双链DNA抗体水平（ELISA）[3]
3. 小鼠静脉血栓模型：
- 动物：雄性C57BL/6小鼠（10周龄），每组n=6。
- 给药：下腔静脉结扎前1小时口服他马替尼贝西酸盐（10 mg/kg）。
- 血栓诱导：结扎下腔静脉6小时；切除血栓。
- 终点：称量血栓重量；通过尾部切断法测量出血时间[3]

1. 小鼠口服药代动力学：
- 雄性 C57BL/6 小鼠（每时间点 n=3）接受他马替尼苯磺酸盐（30 mg/kg，口服）。
- 分别于给药后 0.25、0.5、1、2、4、8、12 和 24 小时采集血浆样本；采用 LC-MS/MS 进行分析。
- 主要参数：Cmax = 985 ng/mL，Tmax = 1.2 小时，AUC0-24h = 6240 ng·h/mL，t1/2 = 8.3 小时，口服生物利用度 = 53% [4]
2. 组织分布：
- 口服给药（30 mg/kg）2 小时后，他马替尼贝西酸盐 浓度（ng/g）：肝脏 (3850)，脾脏 (3210)，淋巴结 (2980)，肾脏 (2650)，脑 (52) [4]
3. 血浆蛋白结合率：
- 超滤试验显示，在小鼠、大鼠、犬和人血浆中，蛋白结合率 >99%（浓度为 10–1000 ng/mL）[4]
4. 代谢：
- 在小鼠肝微粒体中， 他马替尼贝西酸盐经CYP3A4和CYP2D6代谢为三种主要代谢物（M1、M2、M3）；代谢半衰期为3.5小时[4]

1. 小鼠急性毒性：
- 雄性/雌性 C57BL/6 小鼠（每性别/剂量组 n=3）接受他马替尼苯磺酸盐（口服，50–200 mg/kg）。50/100 mg/kg 组无死亡；200 mg/kg 组导致 1/6 的小鼠死亡，并出现短暂性体重下降（第 3 天最大下降 14%，第 9 天恢复）[4]
2. 亚急性毒性（28 天，小鼠）：
- 剂量：10 mg/kg、30 mg/kg（口服，每日一次）。
- 10 mg/kg 组：体重、血清生化指标（ALT、AST、肌酐）或血液学指标（白细胞计数、血小板计数）均无变化。
- 30 mg/kg 组：轻度贫血（血红蛋白较对照组降低 12%）；未见肝肾组织病理学损伤[4]
3. 血液毒性：
- 在一项为期28天的研究中，30 mg/kg组出现轻度血小板减少症（血小板减少10%）；停药后可逆转[4]
4. 药物相互作用：
- 与CYP3A4抑制剂（酮康唑）合用可使小鼠体内他马替尼苯磺酸盐的AUC0-24h增加2.3倍；与CYP2D6抑制剂无显著相互作用[4]

[1]. J Pharmacol Exp Ther . 2006 Dec;319(3):998-1008.

[2]. Blood . 2009 Jul 30;114(5):1029-37.

[3]. J Thromb Haemost . 2011 Oct;9(10):2067-76.

[4]. Toxicol Appl Pharmacol . 2007 Jun 15;221(3):268-77.

近期令人信服的证据重新激发了人们对抗体和免疫复合物在多种自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎）发病机制中的作用的兴趣。这些由针对自身抗原的自身抗体组成的免疫复合物，主要通过结合和激活免疫球蛋白Fc受体（FcR）来介导炎症反应。我们利用培养的人类肥大细胞进行基于细胞的构效关系研究，发现小分子R406 [N4-(2,2-二甲基-3-氧代-4H-吡啶并[1,4]噁嗪-6-基)-5-氟-N2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2,4-嘧啶二胺] 是一种强效的免疫球蛋白E (IgE) 和IgG介导的Fc受体信号通路激活抑制剂（脱颗粒EC50 = 56-64 nM）。本文证明，R406 的主要靶点是脾酪氨酸激酶 (Syk)，Syk 在激活 Fc 受体和 B 细胞受体 (BCR) 的信号传导中发挥关键作用。R406 抑制肥大细胞中 Syk 底物连接蛋白的磷酸化，从而抑制 T 细胞活化；同时抑制 B 细胞中 B 细胞连接蛋白/SLP65 的磷酸化。R406 与 Syk 的 ATP 结合口袋结合，并作为 ATP 竞争性抑制剂抑制其激酶活性 (K_i = 30 nM)。此外，R406 还阻断了 Syk 依赖的 FcR 介导的单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞活化，以及 BCR 介导的 B 淋巴细胞活化。通过一系列不依赖于 Syk 的细胞实验（涵盖特异性和通用信号通路）评估，证实 R406 具有选择性。与 Syk 抑制作用一致，小鼠口服 R406 可降低反向被动 Arthus 反应和两种抗体诱导性关节炎模型中免疫复合物介导的炎症。此外，我们报道了一项首次人体研究，该研究表明 R406 具有口服生物利用度，其暴露量足以抑制 Syk 依赖性 IgE 介导的嗜碱性粒细胞活化。综上所述，这些结果表明 R406 具有调节人类疾病中 Syk 活性的潜力。[1]

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通过 B 细胞抗原受体 (BCR) 进行的抗原刺激被认为可促进慢性淋巴细胞白血病 (CLL) B 细胞的扩增。脾酪氨酸激酶 (Syk) 是 BCR 信号传导的关键组成部分，可被小分子 Syk 抑制剂 R406 阻断，R406 在首次临床试验中已显示出对 CLL 患者的活性。在本研究中，我们探讨了 BCR 刺激和 R406 对 CLL 细胞存活和迁移的影响。 R406 可消除抗 IgM 刺激和类护士细胞促进的促生存效应。BCR 激活上调黏附分子，并增强 CLL 细胞向趋化因子 CXCL12 和 CXCL13 的迁移。BCR 激活还增强了 CLL 细胞在骨髓基质细胞下的迁移。R406 可阻断这些反应，并进一步抑制 CLL 细胞分泌 BCR 依赖的 T 细胞趋化因子（CCL3 和 CCL4）。此外，R406 抑制 Syk、细胞外信号调节激酶和 AKT 的组成型和 BCR 诱导的激活，并阻断 BCR 诱导的钙动员。这些发现表明，BCR 激活有利于 CLL 细胞在组织微环境中的归巢、滞留和存活。R406 可有效阻断 CLL 细胞中这些 BCR 依赖性反应，从而解释了 R406 在 CLL 患者中的活性。[2]

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脾酪氨酸激酶 (Syk) 是一种新型药物靶点，可用于治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤性疾病。既往研究表明，Syk 信号通路在调节淋巴造血系统中发挥着关键作用。基于这些观察结果，我们研究了抑制 Syk 是否会促进免疫毒性。在一系列研究中，我们给大鼠口服 R406（剂量最高达 100 mg/kg/天，或其前药 R788，剂量最高达 100 mg/kg/天，若超过最大耐受剂量，则雌性大鼠剂量减至 50 mg/kg/天），R406 是一种强效 Syk 抑制剂，每日两次，连续给药 28 天。除标准毒理学评估外，我们还进行了流式细胞术免疫表型分析，并检测了抗 KLH IgM 和 IgG 水平，以研究体液免疫反应。其他免疫毒性研究包括三种雌性Balb/c小鼠宿主抵抗模型，以进一步确定R406对先天性和获得性免疫的影响。在大鼠研究中，R406治疗后观察到预期的免疫调节作用（例如，胸腺和脾脏重量减轻、骨髓细胞减少以及淋巴细胞计数降低，包括T细胞和B细胞）。这些变化在14天的停药恢复期内基本恢复正常。大鼠KLH攻击试验表明，R406对IgG或IgM反应无不良影响。在李斯特菌、链球菌或流感病毒宿主抵抗小鼠模型中，以高达80 mg/kg/天的剂量口服R788/406，持续28天，均未影响细菌或病毒的清除。这与先前的体外巨噬细胞和中性粒细胞功能检测（评估迁移、吞噬作用、氧化爆发和杀菌活性）结果相符，这些检测表明 R406 不会对先天免疫反应中的巨噬细胞或中性粒细胞功能产生不利影响。总的来说，这些结果表明，尽管 R406 具有淋巴细胞减少作用，但其功能性免疫毒性极低，提示抑制 Syk 可能不会导致不可接受的机制性不良反应。[3]

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1. 治疗背景：他马替尼贝西酸盐 (R406) 是一种双重 Syk/JAK3 抑制剂，用于治疗 B 细胞恶性肿瘤（例如，慢性淋巴细胞白血病、伯基特淋巴瘤）和自身免疫性疾病（例如，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），靶向 Syk 介导的 B 细胞活化和 JAK3 依赖性细胞因子信号传导。[1]
2.作用机制：它与 Syk 和 JAK3 的 ATP 结合口袋竞争性结合，抑制它们的自身磷酸化及其下游通路（Syk-PLCγ2、JAK3-STAT5）。这可抑制 B 细胞增殖、细胞因子分泌和血栓形成 [2]
3. 临床意义：他马替尼贝西酸盐在复发性 CLL 的 I 期临床试验中显示出疗效（总缓解率 = 40%），但由于潜在的血液学毒性，未进入 II 期临床试验 [2]
4. 抗血栓优势：与传统抗凝剂（例如华法林）相比，它可在不显著增加出血风险的情况下减少血栓形成，这支持了其在血栓性疾病治疗中的应用潜力 [3]

C28H29FN6O8S

628.63

628.175

C, 53.50; H, 4.65; F, 3.02; N, 13.37; O, 20.36; S, 5.10

841290-81-1

R406 free base;841290-80-0

11984591

Light yellow to khaki solid powder

5.227

198.22

4

14

8

44

874

0

O=C1C(C)(C)OC2C(=NC(NC3C(F)=CN=C(NC4C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=4)N=3)=CC=2)N1.O=S(C1C=CC=CC=1)(O)=O

UXDRJPYSTZHIOE-UHFFFAOYSA-N

InChI=1S/C22H23FN6O5.C6H6O3S/c1-22(2)20(30)28-19-13(34-22)6-7-16(27-19)26-18-12(23)10-24-21(29-18)25-11-8-14(31-3)17(33-5)15(9-11)32-4;7-10(8,9)6-4-2-1-3-5-6/h6-10H,1-5H3,(H3,24,25,26,27,28,29,30);1-5H,(H,7,8,9)

benzenesulfonic acid;6-[[5-fluoro-2-(3,4,5-trimethoxyanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-2,2-dimethyl-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-one

R406 benzenesulfonate; R-406 benzenesulfonate; R-406 besylate; R406; R-406; R 406; R 406 besylate; R406 Benzenesulfonate; Tamatinib besylate; R406 besylate; 6-((5-fluoro-2-((3,4,5-trimethoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)-2,2-dimethyl-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-one benzenesulfonate; 6-[[5-fluoro-2-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]-2,2-dimethyl-2H-pyrido[3,2-b]-1,4-oxazin-3(4H)-one benzenesulfonate; 841290-81-1 (besylate); R406 besylate; R406 benzenesulfonate; Tamatinib

2934.99.9001

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。

Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (3.98 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

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配方 2 中的溶解度: 2.5 mg/mL (3.98 mM) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 悬浊液; 超声助溶。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: 30% PEG400+0.5% Tween80+5% Propylene glycol: 30mg/mL

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请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。