| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
The primary cytotoxic component of TAS-102 is trifluridine (FTD). Trifluridine is a thymidine-based nucleoside analog that is incorporated into DNA in tumor cells following phosphorylation by thymidine kinase 1 (TK1). This incorporation into DNA leads to DNA dysfunction and inhibition of cell proliferation, which is the primary mechanism of action. Tipiracil hydrochloride (TPI) is an inhibitor of thymidine phosphorylase (TP), the enzyme that degrades trifluridine into its inactive metabolite (5-trifluoromethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione). By inhibiting TP, tipiracil prevents the rapid degradation of trifluridine, maintaining adequate levels of trifluridine in the body and enhancing its bioavailability and cytotoxicity.
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| 体外研究 (In Vitro) |
TAS-102[1]由三氟尿苷（FTD）和替吡嘧啶盐酸盐（TPI）组成。FTD是一种基于胸苷的核苷类似物，而TPI是一种口服复方药物，它通过抑制胸苷磷酸化酶（TP）对FTD的分解代谢来提高FTD的生物利用度。
磷酸化的三氟尿苷可掺入DNA，导致DNA功能障碍和细胞周期阻滞。胸苷磷酸化酶抑制剂可抑制血管生成并抑制FTD的降解。因此，TAS-102治疗的结果是大量三氟尿苷掺入DNA，并激活相关的DNA损伤反应通路，包括G2/M期细胞周期阻滞和Chk1磷酸化[2]。 体外实验表明，三氟尿苷在被胸苷激酶1磷酸化后可掺入肿瘤细胞的DNA中。这种掺入会导致DNA功能障碍和细胞增殖抑制。替吡嘧啶是胸苷磷酸化酶的强效抑制剂，IC50 为 35 nM。它对胸苷磷酸化酶具有选择性，而对尿苷磷酸化酶 (UPase)、胸苷激酶 (TK)、乳清酸磷酸核糖转移酶 (OPRTase) 和二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 则无选择性（所有这些酶的 IC50 均 >1,000 µM）。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
由于FTD能迅速分解为其主要代谢物5-三氟甲基-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，静脉注射后FTD在人体内消除半衰期极短（18分钟）。仅口服给药后，猴子血浆中FTD浓度极低，表明FTD经肠道和肝脏TPase进行了广泛的首过代谢。研究发现，添加TPI（替吡嘧啶盐酸盐）可使FTD实现口服给药。TPI通过阻断TP酶，防止FTD在口服后于肠道和肝脏中分解，从而提高FTD的生物利用度。TP酶是一种催化FTD和其他嘧啶2'-脱氧核苷磷酸解的酶。根据对小鼠人结直肠癌肿瘤异种移植模型的研究，当FTD与TPI的摩尔比为1:0.5时，抗肿瘤活性最佳。同样，对小鼠和猴子进行的研究表明，FTD 的血浆浓度峰值几乎在相同的比例下即可达到。此外，该比例还能在毒性和抗肿瘤活性之间取得良好的平衡。当 TPI 与 FTD 联合使用时，小鼠的毒性会降低。由于 TAS-102 的主要作用机制与 5-FU 的主要代谢酶（如 TS 和 OPRT）无关，因此它可以克服对 5-FU 的获得性耐药。TAS-102 已被证明对 5-FU 耐药的癌症有效[1]。
在体内，TAS-102 采用口服给药。三氟尿苷是其细胞毒性成分，可损伤 DNA，最终导致细胞死亡。替吡嘧啶可防止三氟尿苷的快速分解，从而维持体内三氟尿苷的充足水平。TAS-102 的抗肿瘤活性是其两种成分协同作用的结果。 |
| 酶活实验 |
TAS-102 的体外活性评估采用针对其两种组分的多种检测方法相结合的方式。三氟尿苷的细胞毒性评估采用 MTT 法或克隆形成实验在癌细胞系中进行。将细胞用不同浓度的三氟尿苷（通常为 0.1 至 100 µM）处理不同时间（例如 24 至 72 小时），并测量细胞活力。三氟尿苷掺入 DNA 的情况可通过放射性标记的三氟尿苷或质谱法进行评估。替吡嘧啶对胸苷磷酸化酶的抑制作用评估采用无细胞酶活性测定法。将该酶与其底物（胸苷）和不同浓度的替吡嘧啶孵育，并通过分光光度法或高效液相色谱法 (HPLC) 测定胸腺嘧啶的生成量。
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| 细胞实验 |
将不同浓度的 TAS-120 应用于细胞。
在细胞实验中，测试了三氟尿苷和替吡嘧啶的组合对癌细胞系的影响。将细胞培养于合适的培养基（例如，含 10% 胎牛血清的 RPMI-1640 培养基）中，并以 1:0.5 的摩尔比用不同浓度的组合药物处理。使用 MTT 法评估细胞活力。可通过测量 [3H]胸苷的掺入或使用 BrdU 掺入法评估对 DNA 合成的影响。可通过测量 caspase 活性或使用 Annexin V 染色进行流式细胞术分析来评估细胞凋亡的诱导情况。 |
| 动物实验 |
雄性裸鼠携带 KM12C、KM12C/5-FU、DLD-1、DLD-1/5-FU 和 SC-2 细胞
150 mg/kg/天 口服；每日两次，持续 14 天 体内实验中，TAS-102 以口服方式给药于携带人源肿瘤异种移植瘤的小鼠。该化合物通常配制于 0.5% 甲基纤维素等载体中，并以不同剂量（例如 50-200 mg/kg）每日一次或两次给药。通过测量肿瘤体积随时间的变化来监测肿瘤生长。通过计算肿瘤生长抑制率 (TGI) 和治疗组与对照组肿瘤体积比 (T/C) 来评估抗肿瘤疗效。可通过测量三氟尿苷的水平及其在肿瘤组织中掺入 DNA 的情况来进行药效学研究。 |
| 药代性质 (ADME/PK) |
TAS-102 为口服药物。三氟尿苷易被胸苷磷酸化酶迅速代谢为无活性代谢物，因此需联合使用替吡嘧啶以抑制其降解。替吡嘧啶本身全身吸收甚微；它主要在胃肠道和肝脏局部发挥作用，抑制胸苷磷酸化酶，从而提高口服三氟尿苷的生物利用度。替吡嘧啶可延长三氟尿苷的半衰期。
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| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TAS-102 的毒性主要与其细胞毒性成分三氟尿苷有关。常见副作用包括骨髓抑制（中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血）、胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、食欲减退）和疲劳。替吡嘧啶作为胸苷磷酸化酶抑制剂，可能有助于提高整体安全性，但由于其吸收有限，通常认为其全身毒性较低。
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| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TAS-102（商品名Lonsurf）是一种获得FDA批准的药物，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康类化疗的转移性结直肠癌患者。它是一种成功的药物组合，旨在通过抑制核苷类似物的代谢来增强其疗效。TAS-102的研发凸显了理解药物代谢的重要性以及联合疗法克服耐药机制的潜力。
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| 分子式 |
C19H23CL2F3N6O7
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|---|---|
| 分子量 |
575.3231
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| 元素分析 |
C, 39.67; H, 4.03; Cl, 12.32; F, 9.91; N, 14.61; O, 19.47
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| CAS号 |
733030-01-8
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| 相关CAS号 |
70-00-8 (Trifluridie); 733030-01-8 (183204-72-0 (Tipiracil HCl)
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| 外观&性状 |
White to off-white solid powder
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| tPSA |
104.81
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| SMILES |
ClC1C(N([H])C(N([H])C=1C([H])([H])N1/C(/C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H])=N/[H])=O)=O.Cl[H].FC(C1C(N([H])C(N(C=1[H])C1([H])C([H])([H])[C@@]([H])([C@@]([H])(C([H])([H])O[H])O1)O[H])=O)=O)(F)F
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| InChi Key |
PLIXOHWIPDGJEI-OJSHLMAWSA-N
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| InChi Code |
InChI=1S/C10H11F3N2O5.C9H11ClN4O2.ClH/c11-10(12,13)4-2-15(9(19)14-8(4)18)7-1-5(17)6(3-16)20-7;10-7-5(12-9(16)13-8(7)15)4-14-3-1-2-6(14)11;/h2,5-7,16-17H,1,3H2,(H,14,18,19);11H,1-4H2,(H2,12,13,15,16);1H/t5-,6+,7+;;/m0../s1
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| 化学名 |
4-hydroxy-1-((2R,4S,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2(1H)-one compound with 5-chloro-6-((2-iminopyrrolidin-1-yl)methyl)pyrimidine-2,4-diol (1:1) hydrochloride
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| 别名 |
TAS-102; TAS102; TAS 102; Trifluridine/tipiracil hydrochloride
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中，避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
H2O: ~100 mg/mL (~229.5 mM)
DMF: ~20 mg/mL (~45.9 mM) DMSO: 2.3~87 mg/mL (5.4~199.7 mM) |
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: 50 mg/mL (114.74 mM) in PBS (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶。
配方 2 中的溶解度: 100 mg/mL (229.48 mM) in Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液; 超声助溶. *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.7382 mL | 8.6908 mL | 17.3816 mL | |
| 5 mM | 0.3476 mL | 1.7382 mL | 3.4763 mL | |
| 10 mM | 0.1738 mL | 0.8691 mL | 1.7382 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
| NCT Number | Recruitment | interventions | Conditions | Sponsor/Collaborators | Start Date | Phases |
| NCT04868773 | Active Recruiting |
Drug: Cabozantinib Drug: TAS-102 |
CRC Metastatic Cancer |
University of California, Irvine |
July 16, 2021 | Phase 1 |
| NCT04683965 | Active Recruiting |
Drug: TAS-102 Drug: Pemetrexed |
Colorectal Neoplasms | The First Affiliated Hospital with Nanjing Medical University |
January 1, 2021 | Phase 2 |
| NCT05600309 | Active Recruiting |
Drug: TAS-102 Drug: regorafenib |
Colorectal Cancer | Merck Sharp & Dohme LLC | June 14, 2022 | Phase 3 |
| NCT05064059 | Active Recruiting |
Drug: regorafenib Drug: TAS-102 |
Colorectal Cancer | Merck Sharp & Dohme LLC | November 10, 2021 | Phase 3 |
| NCT04776148 | Active Recruiting |
Drug: TAS-102 (trifluridine and tipiracil) Drug: regorafenib |
Colorectal Neoplasms | Merck Sharp & Dohme LLC | March 29, 2021 | Phase 3 |
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