Zipalertinib (TAS-6417) 中文名称: 齐帕勒替尼

别名: Zipalertinib; TAS-6417; CLN-081; TAS6417; CLN081; TAS 6417;

目录号: V5049 纯度: ≥98%

COA 产品数据产品说明书 SDS

Zipalertinib (TAS6417; CLN-081;TAS-6417) 是一种新型、有效、口服生物可利用、选择性共价/不可逆 EGFR 抑制剂，具有抗癌活性。

Zipalertinib (TAS-6417) CAS号: 1661854-97-2
产品类别: EGFR

产品仅用于科学研究，不针对患者销售

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Nature 2024 Dec 18.

Nature 2021, 597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022: 8, eabm9427.

Nat Neurosci 2024, 27:1468-1474.

Nat Metab 2024, 6: 1108-1127.

Cell Stem Cell 2024, 31:106-126.e13.

Nature 597, 119–125 (2021)

Cell Stem Cell 2020,26(6):845-861.e12.

Science Trans Med 2023,15(701):eadd7872.

STTT 2023,8(1):91.

Cell Reports 2023,42(4):112313

Science Trans Med 2023, 15: eadd7872.

Cancer Cell 2021,39(4):529-547.e7.

Cancer Discov 2022,12(4):1106-1127.

Immunity 2023,56(3):620-634.e11.

Immunity 2024,57:2651-2668.e12.

J Am Chem Soc 2022,144:21831-21836.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

Science Adv 2022:8,eabm9427.

Nature 2021,597(7874):119-125.

Cell 2020,183:1202-1218.e25.

PNAS Nexus 2022,1(3):pgac063.

ACS Nano 2023,17(10):9110-9125.

Biomaterial 2023 Sep16:302:122333.

纯度/质量控制文件

批次：

纯度: ≥98%

COA

MSDS

产品说明书

产品描述
生物活性&实验参考方法
化学信息
溶解度数据
计算器
临床试验信息
生物数据图片

产品描述

Zipalertinib（TAS6417；CLN-081；TAS-6417）是一种新型、有效、口服生物可利用、选择性共价/不可逆 EGFR 抑制剂，具有抗癌活性。它通过共价结合 EGFR 铰链区 ATP 结合位点 797 处的半胱氨酸残基发挥作用。 TAS6417是一种治疗NSCLC患者的有效候选药物，IC50值范围为1.1-8.0 nM。 TAS6417 抑制具有各种外显子 20 插入突变的 EGFR 比抑制 WT 更有效。 TAS6417 抑制表达 EGFR 外显子 20 插入的 NSCLC 细胞系中的 EGFR 磷酸化和下游分子，导致 caspase 激活。这些特征导致基因工程模型和患者来源的异种移植模型中的体内肿瘤显着消退。此外，TAS6417 在肺原位植入小鼠模型中提供了生存益处和良好的耐受性。

生物活性&实验参考方法

体外研究 (In Vitro)	在含有 EGFR 外显子 20 插入的 NSCLC 细胞系中，zipalertinib (TAS6417) 抑制 EGFR 磷酸化和下游分子，导致 caspase 激活 [1]。 zipalertinib (TAS6417) 针对最常见的 EGFR（外显子 19 缺失和 L858R），对具有 EGFR-T790M（1/2 代 TKI 突变）突变的细胞效果最佳 [2]。重组 EGFR 半胱氨酸残基 797 经过 zipalertinib (TAS6417) 共价修饰。 zipalertinib (TAS6417) 可抑制细胞生长，从而阻断 EGFR 信号的传输。在间歇性驱动的 NSCLC 细胞中，EGFR 外显子 20 插入也会导致细胞异常 [1]。在 EGFR 标记的 NSCLC 细胞系中，zipalertinib (TAS6417) (0–10 μM) 抑制 EGFR 信号传导和细胞生长，无论是否存在普遍突变 T790M [2]。
体内研究 (In Vivo)	在 EGFR 外显子 20 插入驱动的肿瘤模型中，zipalertinib (TAS6417) (10–200 mg/kg) 在体内产生连续的肿瘤消退。在 NCI-H23 或 NCI-H460 细胞中，TAS6417 抑制肿瘤中的亮色 EGFR，但不抑制皮肤组织中的 WT EGFR [1]。 Zipalertinib (TAS6417) 对 EGFR 非增殖性增殖没有影响。 20 mg/kg 的 zipalertinib (TAS6417) 可以显着降低 pEGFR 并完全抑制肿瘤生长。结果，pAKT 和 pERK 在 1 小时时下降，在 6 小时时观察到抑制的抑制，而 EGFR、ATK 和 ERK 磷酸化在 24 小时时恢复[1]。 TAS6417（zipalertinib）100 和 200 毫克/公斤/天
细胞实验	细胞凋亡分析 [2] 细胞类型： PC 1]。 -9、H1975、BID007、BID019、BEAS-2B 细胞。测试浓度：0-10μM。孵化持续时间：24-48 小时。实验结果：通过抑制突变型EGFR诱导细胞凋亡。
动物实验	Animal/Disease Models: Mice implanted with NCI-H1975 EGFR D770_N771insSVD xenografts [1]. Doses: 50 and 100 mg/kg. Route of Administration: po (po (oral gavage)) one time/day for 14 days. Experimental Results: Demonstrated significant tumor growth inhibition with treatment/control (T/C) ratios of 51% and 19%, respectively.
参考文献	[1]. TAS6417, A Novel EGFR Inhibitor Targeting Exon 20 Insertion Mutations. Mol Cancer Ther. 2018 Aug;17(8):1648-1658. [2]. TAS6417/CLN-081 Is a Pan-Mutation-Selective EGFR Tyrosine Kinase Inhibitor with a Broad Spectrum of Preclinical Activity against Clinically Relevant EGFR Mutations. Mol Cancer Res. 2019 Nov;17(11):2233-2243.
其他信息	Zipalertinib is an orally available selective inhibitor of a broad spectrum of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations, including EGFR exon 20 insertion mutations (EGFR Ex20ins; Ex20ins mutations), with potential antineoplastic activity. CLN-081 is also active against other EGFR mutations including exon 19 deletions (exon19del), L858R, and T790M, as well as the less common G719X, L861Q and S768I mutations. Upon administration, zipalertinib specifically and covalently binds to and inhibits a variety of EGFR mutations, with particularly high selectivity against EGFR Ex20ins, which prevents EGFR mutant-mediated signaling and leads to cell death in EGFR mutant-expressing tumor cells. Compared to some other EGFR inhibitors, CLN-081 may have therapeutic benefits in tumors with EGFR Ex20ins, as most EGFR mutant-selective inhibitors are not active against EGFR Ex20ins. This agent shows minimal activity against wild-type EGFR (wt EGFR), and does not cause dose-limiting toxicities that occur during the use of non-selective EGFR inhibitors, which also inhibit wt EGFR. EGFR, a receptor tyrosine kinase mutated in many tumor cell types, plays a key role in tumor cell proliferation and tumor vascularization.

*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性

化学信息 & 存储运输条件

分子式	C23H20N6O
分子量	396.4445
精确质量	396.17
元素分析	C, 69.68; H, 5.09; N, 21.20; O, 4.04
CAS号	1661854-97-2
PubChem CID	117918742
外观&性状	White to yellow solid powder
LogP	2.3
tPSA	98.7
氢键供体(HBD)数目	2
氢键受体(HBA)数目	5
可旋转键数目(RBC)	3
重原子数目	30
分子复杂度/Complexity	710
定义原子立体中心数目	1
SMILES	CC1=C[C@@H](CN2C1=C(C3=C(N=CN=C32)N)C4=CC5=CC=CC=C5N=C4)NC(=O)C=C
InChi Key	MKCYPWYURWOKST-INIZCTEOSA-N
InChi Code	InChI=1S/C23H20N6O/c1-3-18(30)28-16-8-13(2)21-19(15-9-14-6-4-5-7-17(14)25-10-15)20-22(24)26-12-27-23(20)29(21)11-16/h3-10,12,16H,1,11H2,2H3,(H,28,30)(H2,24,26,27)/t16-/m0/s1
化学名	(S)-N-(4-amino-6-methyl-5-(quinolin-3-yl)-8,9-dihydropyrimido[5,4-b]indolizin-8-yl)acrylamide
别名	Zipalertinib; TAS-6417; CLN-081; TAS6417; CLN081; TAS 6417;
HS Tariff Code	2934.99.9001
存储方式	Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： (1). 本产品在运输和储存过程中需避光。 (2). 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。
运输条件	Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)

溶解度数据

溶解度 (体外实验)	DMSO : ~22.73 mg/mL (~57.34 mM)
溶解度 (体内实验)	配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。配方 2 中的溶解度:* ≥ 2.08 mg/mL (5.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 View More* 配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

溶解度 (体外实验)

DMSO : ~22.73 mg/mL (~57.34 mM)

溶解度 (体内实验)

配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。

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配方 3 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.25 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% Corn Oil (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.8 mg/mL 澄清 DMSO 储备液加入到 900 μL 玉米油中并混合均匀。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案：
1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL；
3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们;
7、以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。

制备储备液		1 mg	5 mg	10 mg
	1 mM	2.5224 mL	12.6122 mL	25.2245 mL
	5 mM	0.5045 mL	2.5224 mL	5.0449 mL
	10 mM	0.2522 mL	1.2612 mL	2.5224 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;

4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。

计算器

质量

浓度

体积

分子量*

计算重置

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度，具体如下：

计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度

参见示例

使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示：
假如化合物的分子量为350.26 g/mol，在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少？

在分子量（MW）框中输入350.26
在“浓度”框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在“体积”框中输入5，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式，您可以计算体积和浓度。

浓度 (起始)

体积 (起始)

浓度 (终)

体积 (终)

计算重置

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如，可以输入C1、C2和V2来计算V1，具体如下：

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液？
使用方程式C1V1=C2V2，其中C1=10mM，C2=25μM，V2=25 ml，V1未知：

在C1框中输入10，然后选择正确的单位（mM）
在C2框中输入25，然后选择正确的单位（μM）
在V2框中输入25，然后选择正确的单位（mL）
单击“计算”按钮
答案62.5μL（0.1 ml）出现在V1框中

分子式

分子量

g/mol

计算重置

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成，具体如下：

注：化学分子式大小写敏感：C12H18N3O4 c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量（分子量）的说明：

要计算化合物的分子量 (摩尔质量)，请输入化学/分子式，然后单击“计算”按钮。

分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义：

分子质量（或分子量）是一种物质的一个分子的质量，用统一的原子质量单位（u）表示。（1u等于碳-12中一个原子质量的1/12）
摩尔质量（摩尔重量）是一摩尔物质的质量，以g/mol表示。

配液体积

质量

配液浓度

计算重置

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
单击“计算”按钮
答案显示在体积框中

动物体内实验配方计算器（澄清溶液）

第一步：请输入基本实验信息（考虑到实验过程中的损耗，建议多配一只动物的药量）

给药剂量 mg/kg

动物平均体重 g

每只动物给药体积 μL

动物数量

第二步：请输入动物体内配方组成（配方适用于不溶/难溶于水的化合物），不同的产品和批次配方组成不同，如对配方有疑问，可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外，请注意这只是一个配方计算器，而不是特定产品的确切配方。

% DMSO

% Tween 80

% ddH₂O

计算重置

计算结果:

工作液浓度： mg/mL；

DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。

体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH₂O，混匀澄清。

注意： (1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息

NCT Number	Recruitment	interventions	Conditions	Sponsor/Collaborators	Start Date	Phases
NCT05973773	RECRUITING	Drug:TAS6417	Advanced or Metastatic NSCLS With Exon 20 Insertion Mutation	Taiho Oncology, Inc.	2023-06-30	Phase 3
NCT05967689	RECRUITING	Drug: TAS6417	Advanced or Metastatic NSCLC Harboring Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR) Exon 20 Insertion(ex20ins) Mutations	Taiho Oncology, Inc.	2023-07-27	Phase 2
NCT04036682	RECRUITING	Drug: CLN-081	EGFR Exon 20 Mutation Non Small Cell Lung Cancer	Cullinan Therapeutics Inc.	2019-10-31	Phase 1 Phase 2

生物数据图片

TAS6417, an EGFR-TKI targeting exon 20 insertion mutations. A, Chemical structure of TAS6417, which contains 6-methyl-8,9-dihydropyrimido[5,4-b]indolizine as its core unit. B, MSE spectrum confirmation for protease-digested peptide [LLGICLTSTVQLITQLMPFGCLL] with TAS6417. TAS6417-treated EGFR D770_N771insNPG was digested with protease and analyzed by LC-MSE peptide mapping. Identification of TAS6417 attached peptide was confirmed using the MSE fragmentation data. Fragment ions containing C797 (red) were shifted corresponding to the molecular weight of TAS6417, suggesting that TAS6417 covalently bound to EGFR D770_N771insNPG. C, Inhibitory activity of TAS6417, afatinib, and erlotinib on cell proliferation in a panel of Ba/F3 cells engineered to express human EGFRs. The cells were cultured with the compounds for 72 hours in mouse IL3-free conditions. Ba/F3 EGFR WT cells were stimulated with 50 ng/mL EGF during compound treatment. IC50 values were determined with the CellTiter-Glo assay. D, Exon 20 insertion mutation selectivity of TAS6417, afatinib, and erlotinib. Using the IC50 values shown in C, the WT/mut ratio was determined. Mol Cancer Ther . 2018 Aug;17(8):1648-1658.

Inhibition of EGFR signaling by TAS6417 in NSCLC cell lines with EGFR exon 20 insertion mutations. A and B, Effect of TAS6417 on EGFR signaling in LXF 2478L cells (A) and NCI-H1975 EGFR D770_N771insSVD cells (B). The cells were cultured with TAS6417 or afatinib and harvested 6 and 24 hours after treatment. Phosphorylation of EGFR-Tyr1068, AKT-Ser473, and ERK1/2-Thr202/Tyr204 and expression of BIM and cleaved PARP were determined using immunoblotting analysis. C and D, Caspase3/7 activation by TAS6417 in LXF 2478L cells (C) and NCI-H1975 EGFR D770_N771insSVD cells (D). The cells were treated with TAS6417 or afatinib for 24 hours. Caspase-3/7 activation relative to that of the DMSO control was determined using the Caspase-Glo 3/7 and CellTiter-Glo assays. *, P < 0.05; **, P < 0.01; ***, P < 0.001. Mol Cancer Ther . 2018 Aug;17(8):1648-1658.

In vivo antitumor efficacy of once-daily oral administration of TAS6417. A, Inhibition of tumor growth in mice bearing NCI-H1975 EGFR D770_N771insSVD xenografts over 14-day treatment with TAS6417 and afatinib. B, Inhibition of tumor growth in rats bearing NCI-H1975 EGFR D770_N771inSVD xenografts over 14-day treatment with TAS6417. C, Inhibition of tumor growth in mice bearing NIH/3T3 EGFR H773_V774insNPH allografts over 10-day treatment with TAS6417 and afatinib. D, Inhibition of tumor growth in mice bearing lung cancer PDX with EGFR H773_N774insNPH (LU0387) over 28-day treatment with TAS6417 and afatinib, followed by 14-day observation period. E, Inhibition of tumor growth in mice bearing lung cancer PDX with EGFR V769_D770insASV over 28-day treatment with TAS6417 and afatinib, followed by 14-day observation period. F, Plasma concentration profiles over time on Day 14 in nude mice and nude rats. Control group was administered the vehicle for TAS6417. Data are presented as mean tumor volume ± SEM or mean plasma concentration ± SD in each group. Mol Cancer Ther . 2018 Aug;17(8):1648-1658.