| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
|---|---|---|---|
| 5mg |
|
||
| 10mg |
|
||
| 25mg |
|
||
| 50mg |
|
||
| Other Sizes |
|
| 靶点 |
TAS4464 targets the NEDD8-activating enzyme (NAE), the E1 enzyme responsible for activating NEDD8 for conjugation to substrate proteins in the neddylation pathway. The compound demonstrates an IC50 of 0.955 nM for NAE inhibition and exhibits >400-fold selectivity over other E1 enzymes including ubiquitin-activating enzyme (UAE) and SUMO-activating enzyme (SAE). By selectively inhibiting NAE, TAS4464 blocks the neddylation of cullin proteins, thereby inactivating CRLs and leading to the accumulation of their substrates.
|
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
在 47 种人类癌细胞系中，TAS4464 疗法抑制了 cullin neddylation，进而导致 CRL 底物（如 CDT1、p27）以及磷酸化 IκBα 的积累。
体外实验表明，TAS4464 能有效抑制 NAE，IC50 值为 0.955 nM，对 UAE 和 SAE 的选择性高达 400 倍以上。TAS4464 可抑制 cullin 的 neddylation 修饰，进而诱导 47 种人类癌细胞系中 CRL 底物（如 CDT1、p27 和磷酸化 IκBα）的积累。该化合物在多种癌症模型中均表现出优异的抗肿瘤活性和持久的靶点抑制作用。这些体外效应可导致癌细胞周期阻滞和凋亡。 |
| 体内研究 (In Vivo) |
在体内，TAS4464 在多种癌症模型中均表现出抗肿瘤活性。已对雄性 Balb/c 小鼠进行了药代动力学研究，静脉注射 50 mg/kg 的 TAS4464 后，发现该化合物具有持久的靶点抑制作用，这使其具有优异的抗肿瘤疗效。TAS4464 已在针对多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者的 I/II 期临床试验（NCT02978235）中进行研究。
|
| 酶活实验 |
NAE酶活性测定采用纯化的重组NAE酶和NEDD8底物进行。该测定方法检测NEDD8-NAE硫酯中间体的形成或NEDD8向E2酶Ubc12的转移。将TAS4464与不同浓度的NAE、NEDD8和ATP孵育，并在设定的孵育时间后终止反应。通过免疫印迹或使用标记的NEDD8检测NEDD8-NAE或NEDD8-Ubc12的量。IC50值由浓度-反应曲线计算得出。
|
| 细胞实验 |
细胞实验采用多种人类癌细胞系进行。将细胞培养后，用不同浓度的TAS4464处理特定时间段。通过Western blot分析检测NEDDylation修饰的Cullin蛋白以及CRL底物（如CDT1、p27和磷酸化IκBα）的积累，评估NEDDylation的抑制情况。采用MTT、CellTiter-Glo或克隆形成实验等标准方法检测细胞活力和增殖情况。通过检测caspase激活、PARP裂解或Annexin V染色来评估细胞凋亡。
|
| 动物实验 |
采用人癌细胞系在小鼠异种移植模型中进行体内疗效研究。TAS4464以既定剂量和给药方案经静脉或口服途径给药。通过游标卡尺测量监测肿瘤生长，并计算肿瘤体积。在雄性Balb/c小鼠中进行药代动力学研究，静脉注射50 mg/kg TAS4464后，在不同时间点采集血浆样本，采用液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS）分析化合物浓度。
|
| 药代性质 (ADME/PK) |
TAS4464 的药代动力学特征已在临床前模型中得到表征。在雄性 Balb/c 小鼠中静脉注射 50 mg/kg 后，测量其血浆浓度随时间的变化。该化合物表现出与靶点持续抑制相一致的药代动力学特征，这有助于其维持抗肿瘤活性。TAS4464 已在一项 I/II 期临床试验 (NCT02978235) 中评估了其在多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效。TAS4464 是一种小分子，在 DMSO 中具有良好的溶解度（≥60 mg/mL）。
|
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
TAS4464 已在一项 I/II 期开放标签临床试验 (NCT02978235) 中评估了其在多发性骨髓瘤或淋巴瘤患者中的安全性、药代动力学和疗效。检索结果中未公开临床试验的完整毒理学数据。作为一种研究性药物，TAS4464 仅用于研究和临床开发。处理该化合物时应遵循标准安全预防措施。
|
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
TAS4464 是一种高效且选择性极高的 NEDD8 激活酶 (NAE) 抑制剂（IC50 = 0.955 nM，对 UAE 和 SAE 的选择性高 400 倍以上）。它抑制 cullin 的 NEDD8 化修饰，从而导致 CRL 底物积累并发挥抗肿瘤活性。TAS4464 已在针对多发性骨髓瘤和淋巴瘤的 I/II 期临床试验 (NCT02978235) 中进行研究。该化合物仅供研究使用，未经批准用于临床试验以外的治疗用途。
|
| 分子式 |
C21H23FN6O6S
|
|---|---|
| 分子量 |
506.507326364517
|
| 精确质量 |
506.138
|
| CAS号 |
1848959-10-3
|
| 相关CAS号 |
TAS4464 hydrochloride;1848959-11-4
|
| PubChem CID |
124121703
|
| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
|
| LogP |
0.2
|
| tPSA |
196
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
5
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
12
|
| 可旋转键数目(RBC) |
8
|
| 重原子数目 |
35
|
| 分子复杂度/Complexity |
911
|
| 定义原子立体中心数目 |
4
|
| SMILES |
S(N)(NC[C@@H]1[C@H]([C@H]([C@H](N2C=C(C#CC3C(=CC=CC=3OCC)F)C3=C(N)N=CN=C23)O1)O)O)(=O)=O
|
| InChi Key |
TZTRUHFXPVXWRD-QTQZEZTPSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C21H23FN6O6S/c1-2-33-14-5-3-4-13(22)12(14)7-6-11-9-28(20-16(11)19(23)25-10-26-20)21-18(30)17(29)15(34-21)8-27-35(24,31)32/h3-5,9-10,15,17-18,21,27,29-30H,2,8H2,1H3,(H2,23,25,26)(H2,24,31,32)/t15-,17-,18-,21-/m1/s1
|
| 化学名 |
7H-Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine,
7-[5-[(aminosulfonyl)amino]-5-deoxy-beta-D-ribofuranosyl]-5-[2-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)ethynyl]-
|
| 别名 |
TAS4464 TAS-4464 TAS 4464.
|
| HS Tariff Code |
2934.99.9001
|
| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
|
| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~40 mg/mL (~78.97 mM)
|
|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 20.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2 mg/mL (3.95 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 20.0mg/mL澄清的DMSO储备液加入到900μL 20％SBE-β-CD生理盐水中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.9743 mL | 9.8715 mL | 19.7429 mL | |
| 5 mM | 0.3949 mL | 1.9743 mL | 3.9486 mL | |
| 10 mM | 0.1974 mL | 0.9871 mL | 1.9743 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
InvivoChem的所有产品仅用于作科学研究，不面向患者销售
Copyright 2020 InvivoChem LLC | All Rights Reserved 粤ICP备20063088号-1
粤公网安备 44011102003439号
463611831
