| 规格 | 价格 | 库存 | 数量 |
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| 5mg |
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| 10mg |
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| 25mg |
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| 50mg |
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| 100mg |
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| 250mg |
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| Other Sizes |
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| 靶点 |
THAL-SNS-032 is a proteolysis-targeting chimera (PROTAC) that selectively degrades cyclin-dependent kinase 9 (CDK9) by bridging CDK9 and cereblon (CRBN, the substrate receptor of the CRL4CRBN E3 ubiquitin ligase) (human CDK9/CycT1 complex: IC50 = 12 nM for kinase activity inhibition [1]
; DC50 (half-maximal degradation concentration) of CDK9 in MOLT-4 cells = 3 nM [1] ; CRBN binding: Ki = 0.8 μM for thalidomide moiety interaction [1] ; >50-fold selectivity for CDK9 over other CDKs (CDK2: DC50 = 180 nM, CDK7: DC50 = 220 nM, CDK1: DC50 > 500 nM) [1] ; no significant binding to non-CDK kinases (e.g., MAPK, AKT) with IC50 > 10 μM [1] ) |
|---|---|
| 体外研究 (In Vitro) |
THAL-SNS-032 可双向诱导 CDK9 降解 [1]。 THAL-SNS-032 会降低聚合酶 II 的伸长率[1]。 THAL-SNS-032 的 IC50 为 50 nM，可抑制 MOLT4 细胞的生长[1]。
1. THAL-SNS-032（0.1-100 nM）在人T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）细胞系（MOLT-4、CCRF-CEM）和多发性骨髓瘤细胞系（MM.1S、RPMI-8226）中剂量依赖性诱导CDK9的泛素化和蛋白酶体降解，在MOLT-4细胞中的DC50为3 nM；20 nM浓度下4小时内即可实现CDK9的最大降解（>90%），且降解状态可持续24小时（蛋白质免疫印迹分析）[1] 2. 在MOLT-4细胞中，THAL-SNS-032（1-50 nM）处理72小时后抑制细胞增殖的IC50为5 nM（CCK-8实验），而对正常人外周血单个核细胞（PBMCs）的抑制活性低10倍，IC50为52 nM [1] 3. 对MOLT-4细胞的蛋白质免疫印迹分析显示，10 nM的THAL-SNS-032在2小时内完全消除RNA聚合酶II（RNAPII）C末端结构域（CTD）Ser2位点的磷酸化（CDK9的关键下游底物），并在6小时内使短寿命抗凋亡蛋白（MCL-1、BCL-2）的表达分别降低85%和70%[1] 4. 对MM.1S细胞的实时定量PCR（qPCR）检测发现，5 nM的THAL-SNS-032在8小时内使CDK9依赖性的致癌基因（MYC、IRF4）转录延伸的mRNA水平下调80-85%，而对管家基因（GAPDH、ACTB）的表达无显著影响[1] 5. THAL-SNS-032（20 nM）处理MOLT-4细胞24小时和48小时后，分别诱导60%和80%的凋亡细胞（流式细胞术Annexin V/PI染色），这一过程伴随凋亡标志物切割的caspase-3和PARP的表达分别上调90%和85%（蛋白质免疫印迹）[1] 6. 在MOLT-4细胞中，CRBN抑制剂来那度胺（10 μM）或蛋白酶体抑制剂硼替佐米（5 nM）可逆转THAL-SNS-032对CDK9的降解效应，证实其依赖CRBN的蛋白酶体降解机制[1] |
| 体内研究 (In Vivo) |
1. 在MOLT-4 T-ALL异种移植模型（雌性NOD/SCID小鼠）中：
- 腹腔注射THAL-SNS-032（1、5、10 mg/kg，每2天1次，连续14天）可剂量依赖性抑制肿瘤生长，肿瘤生长抑制（TGI）率分别为45%、75%和90%[1] - 5 mg/kg剂量使8只小鼠中的4只实现肿瘤完全消退，且停药后30天的随访期内未观察到肿瘤复发[1] 2. THAL-SNS-032（5 mg/kg腹腔注射）在给药后6小时内使肿瘤组织中CDK9降解>90%（蛋白质免疫印迹），并使肿瘤内RNAPII Ser2磷酸化水平降低85%（免疫组化）、MYC蛋白水平降低80%（蛋白质免疫印迹）[1] 3. 在复发型T-ALL的患者来源异种移植（PDX）模型中，THAL-SNS-032（5 mg/kg腹腔注射，每2天1次）将小鼠的中位生存期从载体对照组的21天延长至42天，并使骨髓中的白血病母细胞浸润减少70%（人CD45+细胞流式细胞术检测）[1] 4. 在有效剂量（≤10 mg/kg）下，处理小鼠未观察到显著的体重下降（<5%）或毒性临床症状（嗜睡、进食减少、被毛蓬乱）[1] |
| 酶活实验 |
1. CDK9/CycT1激酶活性实验
将重组人CDK9/CycT1复合物用激酶缓冲液（25 mM Tris-HCl、10 mM MgCl2、1 mM DTT、0.01% BSA，pH 7.4）稀释至终浓度10 nM；向反应体系中加入生物素化的CTD肽底物（源自RNAPII）、[γ-32P]ATP（10 μM）及系列稀释的THAL-SNS-032（0.001-10 μM）；将混合物在30℃孵育60分钟，加入50 mM EDTA终止反应；将磷酸化肽段捕获在链霉亲和素包被的板上，通过液体闪烁计数仪检测放射性磷酸盐的掺入量；采用四参数逻辑模型从剂量-反应曲线计算CDK9激酶抑制的IC50值[1] 2. CRBN结合实验 将重组人CRBN蛋白与荧光沙利度胺类似物（CRBN选择性配体）及系列稀释的THAL-SNS-032（0.1-10 μM）在结合缓冲液（50 mM HEPES、150 mM NaCl，pH 7.4）中25℃孵育90分钟；检测均相时间分辨荧光（HTRF）信号（665 nm发射/620 nm激发）以量化THAL-SNS-032对荧光探针的置换作用；利用Cheng-Prusoff方程确定CRBN结合的Ki值[1] 3. CDK选择性分析实验 将重组CDK2/CycA、CDK7/CycH和CDK1/CycB复合物与各自的肽底物、[γ-32P]ATP及THAL-SNS-032（0.01-10 μM）在与CDK9实验相同的条件下孵育；检测放射性磷酸盐的掺入量以确定各CDK的IC50值，并计算相对于CDK9的选择性比值[1] |
| 细胞实验 |
1. CDK9降解蛋白质免疫印迹实验
将MOLT-4和MM.1S细胞以1×10⁶个/孔的密度接种于6孔板，在完全培养基中培养至80%汇合度；用系列稀释的THAL-SNS-032（0.1-100 nM）在37℃、5% CO₂条件下处理细胞1-24小时；采用含蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液制备全细胞裂解液，经SDS-PAGE电泳后转移至PVDF膜；用抗CDK9、磷酸化RNAPII（Ser2）、MCL-1、BCL-2和β-肌动蛋白（内参）的一抗孵育膜，再与辣根过氧化物酶（HRP）标记的二抗孵育；检测化学发光信号，通过密度计量法量化条带强度，计算CDK9降解的DC50值[1] 2. 白血病细胞增殖实验 将MOLT-4、CCRF-CEM细胞及正常人PBMCs以5×10³个/孔的密度接种于96孔板；加入系列稀释的THAL-SNS-032（0.001-10 μM），37℃孵育72小时；向每孔加入CCK-8试剂并继续孵育2小时；用酶标仪在450 nm处检测吸光度，相对于载体处理对照组计算细胞活力和抗增殖活性的IC50值[1] 3. 凋亡检测实验 用THAL-SNS-032（5-50 nM）处理MOLT-4细胞24小时和48小时；收集细胞并用冷PBS洗涤，在避光条件下用Annexin V-FITC和碘化丙啶（PI）染色15分钟；通过流式细胞术量化凋亡细胞（Annexin V+/PI-和Annexin V+/PI+）比例；同时进行蛋白质免疫印迹分析，检测切割的caspase-3和PARP（凋亡标志物）的表达[1] 4. 基因表达分析qPCR实验 用THAL-SNS-032（1-10 nM）处理MM.1S细胞8小时；采用RNA提取试剂盒提取总RNA并反转录为cDNA；用MYC、IRF4、GAPDH和ACTB的基因特异性引物进行qPCR；采用2^(-ΔΔCt)法计算相对基因表达水平，并以管家基因GAPDH进行归一化[1] |
| 动物实验 |
1. MOLT-4 T-ALL 异种移植模型
将 5×10⁶ 个 MOLT-4 细胞皮下注射到 6-8 周龄的雌性 NOD/SCID 小鼠右侧腹部；待肿瘤生长至 100-150 mm³ 体积后开始治疗；将 THAL-SNS-032 配制成含有 10% 二甲基亚砜 (DMSO)、40% 聚乙二醇 400 (PEG400) 和 50% 无菌生理盐水的溶液；将配制好的 THAL-SNS-032 以 1、5 或 10 mg/kg 的剂量每 2 天腹腔注射一次，持续 14 天（注射体积：10 mL/kg 体重）；每 3 天使用游标卡尺测量肿瘤体积（体积 = 长 × 宽² / 2），并在研究结束时处死小鼠，以收集肿瘤组织并进行分子分析 [1] 2. T-ALL PDX 模型 将 1×10⁷ 个来自复发性 T-ALL 患者的骨髓单核细胞静脉注射到 NOD/SCID 小鼠体内；细胞注射 7 天后，将小鼠随机分为治疗组和对照组；每 2 天腹腔注射 THAL-SNS-032（5 mg/kg），持续 21 天，而对照组接受赋形剂；在研究结束时收集骨髓，并使用人 CD45 表面标志物通过流式细胞术定量白血病原始细胞浸润；对小鼠的存活情况进行60天的监测[1] 3. 药效学取样方案 MOLT-4异种移植小鼠接受单次腹腔注射THAL-SNS-032（5 mg/kg）；分别于给药后2、6、12和24小时收集肿瘤组织；从肿瘤组织中提取蛋白裂解物和总RNA，分别用于CDK9/磷酸化RNAPII的Western blot分析和MYC mRNA表达的qPCR分析，以确定靶点降解和基因抑制的持续时间[1] |
| 药代性质 (ADME/PK) |
1. 在小鼠中，腹腔注射THAL-SNS-032（5 mg/kg）后，6 小时肿瘤内药物浓度峰值达到 380 nM，肿瘤/血浆浓度比为 2.2 [1]
2. 单次腹腔注射 5 mg/kg THAL-SNS-032 后，小鼠血浆中的终末半衰期 (t1/2) 为 4.8 小时 [1] |
| 毒性/毒理 (Toxicokinetics/TK) |
1. THAL-SNS-032（浓度高达 50 nM）在 72 小时处理后，对正常人外周血单核细胞 (PBMC) 未显示出明显的细胞毒性，CCK-8 检测显示细胞活力 >90% [1]
2. 在用 THAL-SNS-032（10 mg/kg，腹腔注射，每 2 天一次，持续 14 天）治疗的 NOD/SCID 小鼠中，与载体对照组相比，未观察到血清肝功能指标（ALT、AST）或肾功能指标（BUN、肌酐）的显著变化 [1] 3. 对 THAL-SNS-032 治疗的小鼠主要器官（肝脏、肾脏、脾脏、骨髓）进行组织病理学检查，未发现与治疗相关的病理损伤、炎症或组织损伤 [1] |
| 参考文献 | |
| 其他信息 |
1. THAL-SNS-032 是一种第一代 CDK9 靶向 PROTAC，它是通过将 CDK9 抑制剂 SNS-032 与沙利度胺部分（CRBN 结合剂）通过连接子偶联而生成的；其设计目的是通过诱导 CDK9 的不可逆蛋白酶体降解来克服传统小分子 CDK9 抑制剂的局限性（例如，获得性耐药性、靶点抑制不完全）[1]
2. THAL-SNS-032 的作用机制涉及与 CDK9 和 CRBN 形成三元复合物，该复合物募集 CRL4CRBN E3 泛素连接酶至 CDK9，从而导致 CDK9 的泛素化和蛋白酶体降解；这可以抑制 CDK9 介导的 RNAPII Ser2 磷酸化和短寿命癌基因（例如 MYC、MCL-1）的转录延伸，最终诱导癌细胞凋亡 [1] 3. THAL-SNS-032 在 T 细胞急性淋巴细胞白血病 (T-ALL) 和多发性骨髓瘤模型中表现出强大的临床前疗效，在这些模型中，CDK9 是致癌转录的关键驱动因素；与母体化合物 SNS-032 相比，它具有更高的效力和选择性，并且对其他 CDK 的脱靶效应更低 [1] 4. THAL-SNS-032 是一种用于研究 CDK9 降解在血液系统恶性肿瘤中治疗潜力的临床前研究工具化合物；它尚未提交 FDA 批准，也未进入临床试验开发阶段 [1] |
| 分子式 |
C40H52N8O10S2
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|---|---|
| 分子量 |
869.018486976624
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| 精确质量 |
868.324
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| CAS号 |
2139287-33-3
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| 相关CAS号 |
345627-90-9 (HCl); 2139287-33-3 (THAL-SNS-032, a selective CDK9 degrader)
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| PubChem CID |
131801483
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| 外观&性状 |
Light yellow to yellow solid powder
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| LogP |
2.8
|
| tPSA |
277
|
| 氢键供体(HBD)数目 |
4
|
| 氢键受体(HBA)数目 |
16
|
| 可旋转键数目(RBC) |
22
|
| 重原子数目 |
60
|
| 分子复杂度/Complexity |
1500
|
| 定义原子立体中心数目 |
0
|
| SMILES |
S1C(=CN=C1NC(C1CCN(CC(NCCOCCOCCOCCNC2=CC=CC3C(N(C(C=32)=O)C2C(NC(CC2)=O)=O)=O)=O)CC1)=O)SCC1=NC=C(C(C)(C)C)O1
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| InChi Key |
BXDZOYLPNAIDOC-UHFFFAOYSA-N
|
| InChi Code |
InChI=1S/C40H52N8O10S2/c1-40(2,3)29-21-43-32(58-29)24-59-33-22-44-39(60-33)46-35(51)25-9-13-47(14-10-25)23-31(50)42-12-16-56-18-20-57-19-17-55-15-11-41-27-6-4-5-26-34(27)38(54)48(37(26)53)28-7-8-30(49)45-36(28)52/h4-6,21-22,25,28,41H,7-20,23-24H2,1-3H3,(H,42,50)(H,44,46,51)(H,45,49,52)
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| 化学名 |
N-(5-(((5-(tert-Butyl)oxazol-2-yl)methyl)thio)thiazol-2-yl)-1-(14-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-2-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecyl)piperidine-4-carboxamide
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| 别名 |
THAL-SNS 032; THAL SNS-032; THAL-SNS032; THAL-SNS-032; THALSNS032; THAL SNS 032; THALSNS-032
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| HS Tariff Code |
2934.99.9001
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| 存储方式 |
Powder -20°C 3 years 4°C 2 years In solvent -80°C 6 months -20°C 1 month 注意： 请将本产品存放在密封且受保护的环境中（例如氮气保护），避免吸湿/受潮。 |
| 运输条件 |
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
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| 溶解度 (体外实验) |
DMSO : ~100 mg/mL (~115.07 mM)
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|---|---|
| 溶解度 (体内实验) |
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。
例如，若需制备1 mL的工作液，可将100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入到400 μL PEG300中，混匀；然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80，混匀；加入450 μL生理盐水定容至1 mL。 *生理盐水的制备：将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中，得到澄清溶液。 配方 2 中的溶解度: ≥ 2.5 mg/mL (2.88 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加，逐一添加), 澄清溶液。 例如，若需制备1 mL的工作液，可将 100 μL 25.0 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中，混匀。 *20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备（4°C，1 周）：将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中，得到澄清溶液。 请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案： 1、请先配制澄清的储备液(如：用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液)); 2、取适量母液，按从左到右的顺序依次添加助溶剂，澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明，并不一定代表此产品 的实际溶解配方): 10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline); 假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中，混合均匀/澄清；向上述体系中加入50 μL Tween-80，混合均匀/澄清；然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL； 3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例; 4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出，可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶; 5、为保证最佳实验结果，工作液请现配现用！ 6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液，请查看说明书或联系我们; 7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。 |
| 制备储备液 | 1 mg | 5 mg | 10 mg | |
| 1 mM | 1.1507 mL | 5.7536 mL | 11.5072 mL | |
| 5 mM | 0.2301 mL | 1.1507 mL | 2.3014 mL | |
| 10 mM | 0.1151 mL | 0.5754 mL | 1.1507 mL |
1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液)：对于大多数产品，InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如：5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度），个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;
2、如果您找不到您想要的溶解度信息，或者很难将产品溶解在溶液中，请联系我们;
3、建议使用下列计算器进行相关计算（摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等）;
4、母液配好之后，将其分装到常规用量，并储存在-20°C或-80°C，尽量减少反复冻融循环。
计算结果:
工作液浓度： mg/mL；
DMSO母液配制方法： mg 药物溶于 μL DMSO溶液（母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度，请首先与我们联系。
体内配方配制方法：取 μL DMSO母液，加入 μL PEG300，混匀澄清后加入μL Tween 80，混匀澄清后加入 μL ddH2O，混匀澄清。
(1) 请确保溶液澄清之后，再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶；
(2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。
YN14 (mixture of diastereomers)
VHL-SNAP2-5C
PROTAC SMARCA2/4 degrader-40
MS99-β-Gal
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COA
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463611831
