Timapiprant sodium (OC000459)

别名: OC000459 sodium; OC000459; Timapiprant sodium; 950688-14-9; Timapiprant sodium (OC000459); Timapiprant (sodium); 950688-14-9 (sodium); OC-000459; OC 000459; Timapiprant; Timapiprant sodium 替马匹普钠
目录号: V28667 纯度: ≥98%
Timipiprantodium (OC000459odium) 是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的 D 前列腺素受体 2 (DP2,以前称为 CRTH2) 拮抗剂,IC50 为 13 nM。
Timapiprant sodium (OC000459) CAS号: 950688-14-9
产品类别: Prostaglandin Receptor
产品仅用于科学研究,不针对患者销售
规格 价格 库存 数量
10mg
25mg
50mg
100mg
250mg
500mg
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  • Timapiprant (OC000459)
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产品描述
Timapiprant钠(OC000459钠)是一种有效的、选择性的、口服生物可利用的D前列腺素受体2(DP2,以前称为CRTH2)拮抗剂,IC50为13 nM。它可以减少接触草花粉的过敏受试者的鼻部和眼部症状,这是一项随机、安慰剂对照、双盲试验。 OC000459 抑制肥大细胞依赖性辅助 T 2 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的激活。作为DP2的拮抗剂,OC000459可以阻止PGD2与人DP2和大鼠重组DP2结合,Ki值为4nM和3nM。 OC000459 治疗抑制 LAR 和过敏原后痰嗜酸性粒细胞的增加。 OC000459 似乎可以抑制哮喘的过敏性炎症。 Timipiprant钠 (OC000459 钠) 有效取代人重组 DP2 (Ki=13 nM)、大鼠重组 DP2 (Ki=3 nM) 和人天然 DP2 (Ki=4 nM) 中的 [3H] PGD2。 Timipiprant钠(OC000459钠)抑制Th2淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的肥大细胞活化。
生物活性&实验参考方法
靶点
human recombinant DP2 ( Ki = 0.013 μM ); rat recombinant DP2 ( Ki = 0.003 μM ); human native DP2 ( Ki = 0.004 μM )
体外研究 (In Vitro)
体外活性:OC000459 抑制 [3H]PGD2 与转染人 DP2 的 CHO 细胞膜的结合,Ki 为 13 nM。 OC000459 还可以替换人 Th2 淋巴细胞膜上的 [3H]PGD2,Ki 为 4 nM。 OC000459 在表达 DP2 的完整 CHO 细胞中以浓度依赖性方式拮抗 PGD2 介导的钙动员,IC50 为 28 nM。 OC000459 抑制人 Th2 细胞响应 PGD2 (10 nM) 的趋化性,IC50 为 28 nM。 OC000459 (< 3 μM) 在分离的白细胞制剂和肝素化人全血中竞争性拮抗 PGD2 的作用。 OC000459 抑制嗜酸性粒细胞形状变化对 DK-PGD2 的反应,IC50 为 11 nM。 OC000459 (1 μM) 抑制 Th2 细胞和嗜酸性粒细胞响应肥大细胞上清液的激活。细胞测定: Timipiprant (OC000459)(0.0001 μM-10 μM;5 小时)抑制人 Th2 淋巴细胞的趋化性 (IC50=0.028 μM) 和人 Th2 淋巴细胞的细胞因子产生 (IC50=0.019 μM)。 Timipiprant (OC000459) (1 μM) 抑制 Th2 细胞和嗜酸性粒细胞响应 IgE/抗 IgE 激活的人肥大细胞上清液的激活。
体内研究 (In Vivo)
OC000459以2mg/kg口服剂量给予Sprague-Dawley大鼠,显示血浆半衰期为2.9小时,达到最大血浆浓度的时间为1.3小时,达到的最大血浆浓度为1.54μg/mL。在注射 DK-PGD2 前 0.5 小时口服 OC000459 导致大鼠血液嗜酸性粒细胞增多呈剂量依赖性减少,ED50 为 0.04 mg/kg。在注射 DK-PGD2 前 0.5 小时口服 OC000459 也会导致大鼠中嗜酸性粒细胞积累的剂量依赖性抑制 ED50 为 0.01 mg/kg。根据全面分析 (FA) 人群和按方案 (PP) 人群的分析,中度持续性哮喘患者服用 OC000459(200 毫克,每天两次,持续 28 天)显示生活质量得到改善。在这些患者中,OC000459 改善了夜间症状评分,减少了痰液嗜酸性粒细胞几何平均数和呼吸道感染。 OC000459(200 mg,每日两次)治疗可抑制未使用类固醇的哮喘患者后期的哮喘反应和过敏原后痰嗜酸性粒细胞的增加。
酶活实验
OC000459对[3H]PGD2与人DP2结合的影响。[1]
OC000459抑制了[3H]PGD2与转染有人DP2的CHO细胞膜的结合,Ki为0.013±0.002μM(n=13个独立实验),如图2A所示。OC000459还从人Th2淋巴细胞的膜上置换了[3H]PGD2(Ki=0.004±0.001μM;n=3个独立实验),表明该化合物对天然受体具有活性,如图2B所示。 OC000459对大鼠重组DP2有活性(0.003±0.001μM;n=5个独立实验),但没有。。。
细胞实验
Timipiprant (OC000459)(0.0001 μM-10 μM;5 小时)抑制人 Th2 淋巴细胞趋化性 (IC50=0.028 μM) 和细胞因子产生 (IC50=0.019 μM)。 timapiprant (OC000459) (1 μM) 可抑制 Th2 细胞和嗜酸性粒细胞响应 IgE/抗 IgE 激活的人肥大细胞上清液的激活。
动物实验
这是一项双中心、双盲、随机、安慰剂对照、交叉研究。符合条件的受试者被随机分配接受OC000459 200 mg每日两次口服或匹配的安慰剂治疗,疗程为16天,并根据需要吸入沙丁胺醇。两个治疗周期之间设有3周的洗脱期。表1列出了治疗期间的生命体征(心率和血压)和FEV1的测量结果;这些测量在第1、8、15和16天给药前进行,呼出气一氧化氮分数(FeNO)的测量在第1、8和15天给药前进行。在第1、8和15天进行给药前血液样本采集,用于生化和血液学指标的测量,并在第8和15天进行药代动力学测量。7名受试者在第8天给药后8小时内提供了血液样本,用于测量嗜酸性粒细胞形态变化。在第15天给药后3小时进行吸入性过敏原激发试验。在第16天,于给药后3小时进行甲胆碱激发试验,随后采集诱导痰液;因此,甲胆碱激发试验和诱导痰液采集均在过敏原激发后24小时进行。[2]
本研究招募了36名有草花粉过敏性鼻结膜炎病史的健康男性受试者。所有受试者均接受了草花粉皮肤点刺试验,并通过放射性过敏原吸附试验(RAST)检测了草花粉反应性IgE水平。在获得知情同意后,受试者被随机分配接受OC000459治疗后再接受安慰剂治疗,或先接受安慰剂治疗后再接受OC000459治疗。35名受试者完成了两个治疗周期。

研究设计如图1所示。本研究为单中心、随机、双盲、安慰剂对照、双向交叉试验,在非草花粉季节进行。患者在首次给药前至少14天接受筛选,以确保其符合研究入组条件。研究分为两个治疗期,每个治疗期持续8天。A组先接受OC000459(200 mg,每日两次,以两粒100 mg胶囊的形式服用),随后接受匹配的安慰剂;B组先接受安慰剂,随后接受OC000459。每个治疗期之间设有至少7天的洗脱期,以确保在第二个治疗期开始时药物已完全清除。实际上,洗脱期为19-23天(平均值±标准差为20.9±0.7天)。[3]
溶于 10% DMSO/生理盐水;10 mg/kg;口服
Sprague-Dawley 大鼠
参考文献

[1]. Pharmacologic profile of OC000459, a potent, selective, and orally active D prostanoid receptor 2 antagonist that inhibits mast cell-dependent activation of T helper 2 lymphocytes and eosinophils. J Pharmacol Exp Ther. 2012.

[2]. Inhibition of the asthmatic allergen challenge response by the CRTH2 antagonist OC000459. Eur Respir J. 2013 Jan;41(1):46-52.

[3]. The CRTH2 antagonist OC000459 reduces nasal and ocular symptoms in allergic subjects exposed to grass pollen, a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Allergy. 2012 Dec;67(12):1572-9.

其他信息
OC000459 正在研究用于治疗重度嗜酸性粒细胞性哮喘。OC000459 也曾被研究用于治疗支气管哮喘。
D 前列腺素受体 2 (DP₂) [也称为 T 辅助细胞 2 (Th2) 上表达的趋化因子受体同源分子 (CRTH2)] 选择性地由 Th2 淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达,并介导这些细胞类型在前列腺素 D₂ (PGD₂) 刺激下的募集和活化。 (5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基吲哚-1-基)乙酸(OC000459)是一种吲哚乙酸衍生物,能有效置换人重组DP₂(K(i) = 0.013 μM)、大鼠重组DP₂(K(i) = 0.003 μM)和人天然DP₂(Th2细胞膜;K(i) = 0.004 μM)中的[³H]PGD₂,但不干扰其他前列腺素受体(前列腺素E₁₋₄受体、D前列腺素受体1、血栓素受体、前列环素受体和前列腺素F受体)的配体结合特性或功能活性。 OC000459抑制人Th2淋巴细胞的趋化性(IC₅₀ = 0.028 μM)和细胞因子生成(IC₅₀ = 0.019 μM)。OC000459竞争性拮抗PGD₂诱导的分离人白细胞(pK(B) = 7.9)和人全血(pK(B) = 7.5)中嗜酸性粒细胞的形态变化反应,但不抑制嗜酸性粒细胞趋化因子、5-氧代二十碳四烯酸或补体成分C5a的反应。OC000459还抑制IgE/抗IgE激活的人肥大细胞上清液对Th2细胞和嗜酸性粒细胞的活化作用。 OC000459 对包括环氧合酶 1 (COX1) 和 COX2 在内的 69 种受体和 19 种酶均无显著抑制活性。研究发现,OC000459 在大鼠体内具有口服生物利用度,并能有效抑制大鼠体内由 13,14-二氢-15-酮-PGD₂ (DK-PGD₂) 诱导的血液嗜酸性粒细胞增多症(ED₅₀ = 0.04 mg/kg 口服)以及豚鼠吸入 DK-PGD₂ 气雾剂后引起的呼吸道嗜酸性粒细胞增多症(ED₅₀ = 0.01 mg/kg 口服)。这些数据表明,OC000459 是一种高效、选择性强且口服有效的 DP₂ 拮抗剂,在人全血中仍保持活性,并能抑制肥大细胞依赖的人 Th2 淋巴细胞和嗜酸性粒细胞的活化。[1]
*注: 文献方法仅供参考, InvivoChem并未独立验证这些方法的准确性
化学信息 & 存储运输条件
分子式
C21H17FN2NAO2
分子量
371.360059499741
精确质量
370.11
元素分析
C, 68.10; H, 4.35; F, 5.13; N, 7.56; Na, 6.21; O, 8.64
CAS号
950688-14-9
相关CAS号
Timapiprant; 851723-84-7
PubChem CID
11462174
外观&性状
Light yellow to yellow solid powder
LogP
4.4
tPSA
55.1
氢键供体(HBD)数目
1
氢键受体(HBA)数目
4
可旋转键数目(RBC)
4
重原子数目
26
分子复杂度/Complexity
516
定义原子立体中心数目
0
InChi Key
XKRNYIKRDAGPQZ-UHFFFAOYSA-M
InChi Code
InChI=1S/C21H17FN2O2.Na/c1-13-17(11-16-8-6-14-4-2-3-5-19(14)23-16)18-10-15(22)7-9-20(18)24(13)12-21(25)26;/h2-10H,11-12H2,1H3,(H,25,26);/q;+1/p-1
化学名
2-[5-fluoro-2-methyl-3-(quinolin-2-ylmethyl)indol-1-yl]acetate
别名
OC000459 sodium; OC000459; Timapiprant sodium; 950688-14-9; Timapiprant sodium (OC000459); Timapiprant (sodium); 950688-14-9 (sodium); OC-000459; OC 000459; Timapiprant; Timapiprant sodium
HS Tariff Code
2934.99.9001
存储方式

Powder      -20°C    3 years

                     4°C     2 years

In solvent   -80°C    6 months

                  -20°C    1 month

注意: 请将本产品存放在密封且受保护的环境中(例如氮气保护),避免吸湿/受潮。
运输条件
Room temperature (This product is stable at ambient temperature for a few days during ordinary shipping and time spent in Customs)
溶解度数据
溶解度 (体外实验)
DMSO: ~100 mg/mL (~270.0 mM)
溶解度 (体内实验)
配方 1 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 40% PEG300 + 5% Tween80 + 45% Saline (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入400 μL PEG300中,混匀;然后向上述溶液中加入50 μL Tween-80,混匀;加入450 μL生理盐水定容至1 mL。
*生理盐水的制备:将 0.9 g 氯化钠溶解在 100 mL ddH₂O中,得到澄清溶液。

配方 2 中的溶解度: ≥ 2.08 mg/mL (5.62 mM) (饱和度未知) in 10% DMSO + 90% (20% SBE-β-CD in Saline) (这些助溶剂从左到右依次添加,逐一添加), 澄清溶液。
例如,若需制备1 mL的工作液,可将 100 μL 20.8 mg/mL澄清DMSO储备液加入900 μL 20% SBE-β-CD生理盐水溶液中,混匀。
*20% SBE-β-CD 生理盐水溶液的制备(4°C,1 周):将 2 g SBE-β-CD 溶解于 10 mL 生理盐水中,得到澄清溶液。

请根据您的实验动物和给药方式选择适当的溶解配方/方案:
1、请先配制澄清的储备液(如:用DMSO配置50 或 100 mg/mL母液(储备液));
2、取适量母液,按从左到右的顺序依次添加助溶剂,澄清后再加入下一助溶剂。以 下列配方为例说明 (注意此配方只用于说明,并不一定代表此产品 的实际溶解配方):
10% DMSO → 40% PEG300 → 5% Tween-80 → 45% ddH2O (或 saline);
假设最终工作液的体积为 1 mL, 浓度为5 mg/mL: 取 100 μL 50 mg/mL 的澄清 DMSO 储备液加到 400 μL PEG300 中,混合均匀/澄清;向上述体系中加入50 μL Tween-80,混合均匀/澄清;然后继续加入450 μL ddH2O (或 saline)定容至 1 mL;

3、溶剂前显示的百分比是指该溶剂在最终溶液/工作液中的体积所占比例;
4、 如产品在配制过程中出现沉淀/析出,可通过加热(≤50℃)或超声的方式助溶;
5、为保证最佳实验结果,工作液请现配现用!
6、如不确定怎么将母液配置成体内动物实验的工作液,请查看说明书或联系我们;
7、 以上所有助溶剂都可在 Invivochem.cn网站购买。
制备储备液 1 mg 5 mg 10 mg
1 mM 2.6928 mL 13.4640 mL 26.9280 mL
5 mM 0.5386 mL 2.6928 mL 5.3856 mL
10 mM 0.2693 mL 1.3464 mL 2.6928 mL

1、根据实验需要选择合适的溶剂配制储备液 (母液):对于大多数产品,InvivoChem推荐用DMSO配置母液 (比如:5、10、20mM或者10、20、50 mg/mL浓度),个别水溶性高的产品可直接溶于水。产品在DMSO 、水或其他溶剂中的具体溶解度详见上”溶解度 (体外)”部分;

2、如果您找不到您想要的溶解度信息,或者很难将产品溶解在溶液中,请联系我们;

3、建议使用下列计算器进行相关计算(摩尔浓度计算器、稀释计算器、分子量计算器、重组计算器等);

4、母液配好之后,将其分装到常规用量,并储存在-20°C或-80°C,尽量减少反复冻融循环。

计算器

摩尔浓度计算器可计算特定溶液所需的质量、体积/浓度,具体如下:

  • 计算制备已知体积和浓度的溶液所需的化合物的质量
  • 计算将已知质量的化合物溶解到所需浓度所需的溶液体积
  • 计算特定体积中已知质量的化合物产生的溶液的浓度
使用摩尔浓度计算器计算摩尔浓度的示例如下所示:
假如化合物的分子量为350.26 g/mol,在5mL DMSO中制备10mM储备液所需的化合物的质量是多少?
  • 在分子量(MW)框中输入350.26
  • 在“浓度”框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在“体积”框中输入5,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案17.513 mg出现在“质量”框中。以类似的方式,您可以计算体积和浓度。

稀释计算器可计算如何稀释已知浓度的储备液。例如,可以输入C1、C2和V2来计算V1,具体如下:

制备25毫升25μM溶液需要多少体积的10 mM储备溶液?
使用方程式C1V1=C2V2,其中C1=10mM,C2=25μM,V2=25 ml,V1未知:
  • 在C1框中输入10,然后选择正确的单位(mM)
  • 在C2框中输入25,然后选择正确的单位(μM)
  • 在V2框中输入25,然后选择正确的单位(mL)
  • 单击“计算”按钮
  • 答案62.5μL(0.1 ml)出现在V1框中
g/mol

分子量计算器可计算化合物的分子量 (摩尔质量)和元素组成,具体如下:

注:化学分子式大小写敏感:C12H18N3O4  c12h18n3o4
计算化合物摩尔质量(分子量)的说明:
  • 要计算化合物的分子量 (摩尔质量),请输入化学/分子式,然后单击“计算”按钮。
分子质量、分子量、摩尔质量和摩尔量的定义:
  • 分子质量(或分子量)是一种物质的一个分子的质量,用统一的原子质量单位(u)表示。(1u等于碳-12中一个原子质量的1/12)
  • 摩尔质量(摩尔重量)是一摩尔物质的质量,以g/mol表示。
/

配液计算器可计算将特定质量的产品配成特定浓度所需的溶剂体积 (配液体积)

  • 输入试剂的质量、所需的配液浓度以及正确的单位
  • 单击“计算”按钮
  • 答案显示在体积框中
动物体内实验配方计算器(澄清溶液)
第一步:请输入基本实验信息(考虑到实验过程中的损耗,建议多配一只动物的药量)
第二步:请输入动物体内配方组成(配方适用于不溶/难溶于水的化合物),不同的产品和批次配方组成不同,如对配方有疑问,可先联系我们提供正确的体内实验配方。此外,请注意这只是一个配方计算器,而不是特定产品的确切配方。
+
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计算结果:

工作液浓度 mg/mL;

DMSO母液配制方法 mg 药物溶于 μL DMSO溶液(母液浓度 mg/mL)。如该浓度超过该批次药物DMSO溶解度,请首先与我们联系。

体内配方配制方法μL DMSO母液,加入 μL PEG300,混匀澄清后加入μL Tween 80,混匀澄清后加入 μL ddH2O,混匀澄清。

(1) 请确保溶液澄清之后,再加入下一种溶剂 (助溶剂) 。可利用涡旋、超声或水浴加热等方法助溶;
            (2) 一定要按顺序加入溶剂 (助溶剂) 。

临床试验信息
Effect of OC459 on the Response to Rhinovirus Challenge in Asthma
CTID: NCT02660489
Phase: Phase 2    Status: Completed
Date: 2021-02-26
Effect of OC000459 on Eosinophilic Airway Inflammation in Severe Asthma
CTID: NCT02560610
Phase: Phase 2    Status: Completed
Date: 2019-08-29
Effect of OC000459 on Moderate to Severe Atopic Dermatitis
CTID: NCT02002208
Phase: Phase 2    Status: Completed
Date: 2018-03-26
Evaluation of Metabolic Profile of OC000459
CTID: NCT02341521
Phase: Phase 1    Status: Completed
Date: 2015-05-25
Proof of Concept Study of OC000459 in Eosinophilic Esophagitis
CTID: NCT01056783
Phase: Phase 2    Status: Completed
Date: 2012-01-05
View More

A Study Of The Effects Of OC000459 In Subjects Known To Suffer From Grass Pollen Induced Allergic Rhinitis
CTID: NCT01448902
Phase: Phase 2    Status: Completed
Date: 2011-10-07


OC000459 Dose Finding Study in Patients With Mild to Moderate Persistent Asthma
CTID: NCT00890877
Phase: Phase 2    Status: Completed
Date: 2010-09-02
St
A study of the effects of OC000459 on responses to allergen challenge in the Vienna Chamber in subjects known to suffer from grass pollen induced allergic rhinitis: A randomised, double blind placebo controlled, two way crossover evaluation of a dose schedule of 200 mg given twice daily orally for eight days in male subjects
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: Prematurely Ended
Date: 2007-03-09
A PHASE II STUDY OF THE EFFICACY (AS ASSESSED BY BRONCHIAL ALLERGEN CHALLENGE) AND SAFETY OF OC000459 DOSED ORALLY (200mg BID WITH FOOD) IN SUBJECTS WITH ALLERGIC ASTHMA; IN A RANDOMISED, DOUBLE BLIND, TWO WAY BALANCED CROSSOVER COMPARING OC000459 WITH PLACEBO
CTID: null
Phase: Phase 2    Status: Completed
Date: 2006-03-30
A 52 week, randomised, double blind, multinational, multicentre, 4-arm parallel group trial to assess the efficacy and safety of 3 doses of CHF 6532 (10, 25 or 50 mg BID) compared to placebo on top of standard of care in subjects with uncontrolled severe eosinophilic asthma.
CTID: null
Phase: Phase 3    Status: Ongoing, Prematurely Ended, Completed
Date:

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